Современные аспекты химиотерапии туберкулёза

Современные подходы к химиотерапии
МЛУ/ШЛУ туберкулеза
Проф, д.м.н И.А. Васильева
Главный фтизиатр Минздрава России
«Скорость распространения лекарственно
устойчивого туберкулеза в мире превзошла самые
мрачные прогнозы…»
M.Raviglione
WHO, 2007
ШЛУ
МЛУ
МЛУ – ЛУ к HR + другие препараты
ШЛУ – ЛУ к HR + Fq + Am или Cm
По своей природе лекарственная
резистентность микобактерий туберкулеза
обусловлена хромосомными мутациями.
Причины возникновения МЛУ ТБ:
• поздняя диагностика первичной лекарственной
резистентности возбудителя,
• неадекватное или незавершенное предыдущее лечение,
• использование некачественных противотуберкулезных
препаратов.
МЛУ/ШЛУ ТБ –
основная проблема борьбы с туберкулезом
 МЛУ ТБ был выявлен примерно у 480 000 человек в 2013 году, среди
3,5% новых и 20,5% ранее леченных случаев ТБ
 Страны с наибольшим бременем МЛУ ТБ: Индия, Китай и Российская
Федерация
Global TB report, WHO, 2014
Доля впервые выявленных больных туберкулезом
легких с МЛУ МБТ в РФ, 2006-2014
Источник: Форма № 7-ТБ
Количество больных МЛУ ТБ в Российской
Федерации в 2007-2014 гг.
(гражданское население)
40000
35000
2000 г. – 13998 человек
30000
25000
24445
26448
29031
31359
33744 34832 34778
36230
20000
15000
10000
5000
0
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Расчетное количество случаев МЛУ ТБ и доля выявленных случаев МЛУ
ТБ к расчетному количеству (оценка ВОЗ, 2013)
Охват ТЛЧ в РФ - 94,0%*
РФ - 33%
случаев МЛУ ТБ
было выявлено
В мире - 45% случаев МЛУ ТБ
было выявлено
Global TB report, WHO, 2014
*Отраслевые и экономические показатели противотуберкулезной работы в 2012-2013г.г. //
Аналитический обзор основных показателей и статистические материалы. - Москва, 2014. - 72 с.
МЛУ/ШЛУ ТБ в РФ, 2014
 Впервые заболели МЛУ ТБ – 6765 человек*
 Контингенты МЛУ ТБ на 31 декабря – 36 230 человек*
ШЛУ ТБ
9,0% от
МЛУ ТБ**
Расчетное число больных с ШЛУ ТБ в РФ –
3 261 человек
*Форма № 33
**Global TB report, WHO, 2014
Схема развития эпидемического процесса
распространения МЛУ ТБ в условиях эффективного
лечения препаратами первого ряда
а) до лечения, б) результат лечения препаратами первого ряда
больных лекарственно чувствительным туберкулезом, в) распространение МЛУ ТБ в популяции
Модели трансмиссии туберкулеза при отсутствии адекватных
мероприятий (a) и при проведении ранней диагностики и
адекватного лечения (b)
G.B. Migliori, G. Sotgiu, C. Lange and R. Centis.
Extensively drug-resistant tuberculosis: back to
the future Eur Respir J 2010; 36: 475–477
Эффективность лечения больных ТБ
Благоприятный отдаленный результат лечения (5 субъектов РФ):
• Чувствительный ТБ – 91,3%
• Полирезистентный ТБ – 76%
• МЛУ ТБ – 53,5%
Эффективность курса химиотерапии (Томская область):
• ШЛУ - 48,3%,
• МЛУ (не ШЛУ) - 66,7%
Vasilyeva I, Samoilova A, Ergeshov A. et al. Ultimate Results of TB Standard Regimens
chemotherapy depending on Drug Resistance patterns. - Int J Tuberc Lung Dis. – 2012. – 16(12). - S
194.
Keshavjee S, Gelmanova IY, Farmer PE et al. Treatment of extensively drug-resistant tuberculosis
in Tomsk, Russia: a retrospective cohort study. – Lancet: 2008 Oct 18; 372(9647): 1403-9
Мировые индикаторы эффективности лечения
больных туберкулезом
 Эффективность лечения больных туберкулезом – не менее 85%*
 Эффективность лечения больных МЛУ ТБ – 75%**
* Дорожная карта по профилактике и борьбе с лекарственно-устойчивым туберкулезом, Европейское
региональное бюро ВОЗ, 2011
** Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015, WHO, 2013
Эффективность лечения впервые выявленных больных
туберкулезом с М (+) в мире и России (2012)
100%
86%
По предварительным данным
за 2013 год – 50,2%
51%
80%
60%
40%
20%
0%
В мире
В России
Эффективность лечения больных МЛУ ТБ, зарегистрированных в
2011 году в РФ
(82 субъекта РФ, n=15896)
5.6%
5,1%
Эффективный курс
химиотерпаии
37.1%
В мире 48%
14.7%
Неэффективный курс
химиотерапии
Умерло
Прервали курс
химиотерапии
Выбыло
19.1%
18.3%
Продолжают лечение
Отраслевые и экономические показатели противотуберкулезной работы в 2012-2013г.г. //
Аналитический обзор основных показателей и статистические материалы. - Москва, 2014. - 72 с.
в рамках комплекса мер
государственной программы
Российской Федерации
«Развитие здравоохранения»,
утвержденного распоряжением
правительства Российской
Федерации от 28.02.2013 №
267-р
Приказ разработан
Специалистами :
 ФГБНУ ЦНИИТ
 ФГБУ «УНИИФ»
Минздрава России
 ФГБУ «НИИТ»
Минздрава России
 НИИ
фтизиопульмоноло
гии ММА им.
И.М.Сеченова
 МГЦ СПИД
На основании рекомендаций
РОФ:
 Федеральные клинические
рекомендации по
диагностике и лечению
туберкулеза
 Федеральные клинические
рекомендации по
диагностике и лечению
туберкулеза с
множественной и широкой
лекарственной
устойчивостью возбудителя
 Федеральные клинические
рекомендации по
диагностике и лечению
туберкулеза в сочетании с
ВИЧ-инфекцией
МЛУ ТБ должен быть подтвержден лабораторными
методами диагностики:
1.Фенотипические
методы
Культивирование МБТ
1). На плотных средах методом
в присутствии
абсолютных концентраций
противотуберкулезн 2) На плотных средах методом
ых препаратов
абсолютных концентраций с
применением
нитратредуктазного теста
3) На жидких средах - ВАСТЕС
MGIT 960 методом пропорций
2. Генотипические
методы
Выявление
1) Определение лекарственной
специфических
чувствительности МБТ к
мутаций, связанных
препаратам основного ряда
с резистентностью к
(биочиповая, стриповая,
определенным
картриджная технологии, ПЦР
препаратам
в режиме реального времени).
2) Определение лекарственной
чувствительности МБТ к
препаратам второго ряда
(биочиповая, стриповая
технологии).
Адекватная химиотерапия – основа
лечения туберкулеза
• Это этиотропная (специфическая) терапия с применением
оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов,
которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции
(бактерицидный эффект) или на подавление ее размножения
(бактериостатический эффект).
Химиотерапия
 Режим (комбинация
препаратов,
длительность) –
результат ТЛЧ или риск
МЛУ при его отсутствии
 Доза – вес больного
Интенсивная фаза
лечения
4-6 препаратов
Фаза продолжения
лечения
2-5 препаратов
Подавление
микробной
популяции
Предупреждение
рецидива
Основные принципы химиотерапии ТБ
 Химиотерапия по результатам быстрых методов
определения ЛЧ МБТ
 Стандартные подходы
 Комбинированная химиотерапия 4-6 ПТП
 Двухфазная химиотерапия
 Исключение эмпирического режима ХТ препаратами 1 и 2
ряда одновременно
 Учет данных ЛУ МБТ у контактного лица
 Учет сведений о предшествующей терапии
 Своевременная коррекция при выявлении ЛУ МБТ
Основа выбора режима –
результат ТЛЧ
Режимы химиотерапии
Чувствительный ТБ
I / III режим
Полирезистентный ТБ
II режим
МЛУ ТБ с ЛЧ к Ofx
IV режим
МЛУ ТБ с ЛЧ к Ofx
V режим
Нет риска МЛУ
ТБ
Риск МЛУ ТБ
Режимы без данных ТЛЧ должны быть не
правилом, а исключением
Химиотерапия по результатам быстрых методов
ЛУ МБТ
Назначение режима
по результатам ТЛЧ
МГМ
определения
 Позволяют изначально назначить больному
адекватную химиотерапию
 Предотвращают амплификацию ЛУ МБТ в
период ожидания результата ТЛЧ
rpoB 531 – 79,6%
katG 315 – 95,2%
gyr A 94– 66,4%
Чувствительность и специфичность различных молекулярно-генетических методов
определения ЛУ МБТ
Противотубер
кулезные
препараты
R
H
Ofx
E
Am/Cm
Генымишени
rpo B
kat G
inh A
gyr A
emb B
rrs
Se
94 - 100%
84,2 - 95,3%
70,3 -90,7%
56,2 – 59%
21,2 – 99,4%
Sp
90,9 - 100%
94,4 – 100%
96 -100%
56-100%
72 - 100%
Особенности формирования режима
химиотерапии при использовании молекулярногенетических методов
Назначение и коррекцию режима химиотерапии проводят в два
этапа:
1. На основании данных индивидуального ТЛЧ, полученного с
использованием молекулярно-генетических методов.
2. На основании результата ТЛЧ на жидких или плотных питательных
средах к препаратам основного и резервного ряда.
Молекулярно-генетические методы определения лекарственной
устойчивости возбудителя
•
•
•
•
Gene Xpert MTB/RIF (R) : 90 мин
Мультиплексная ПЦР (Синтол) (HR Fq): 5,5 ч
ТБ –Биочип (HR Fq) : 24 ч
ДНК – стриповый Hain Lifescience ( HRE Fq Am/Сm): 5ч
Применение быстрых методов диагностики МЛУ ТБ дает 3,5
предотвращенные смерти, а классического культурального – 2,0
[Oxlade et al , 2012]
ЛУ к рифампицину - маркер МЛУ
4 региона РФ, 1879 больных,
2008 г.
Устойчивость к R + др. без
устойчивости к H составляет
2,6%
Химиотерапия по результатам GeneXpert
GeneXpert
Коррекция 4 режима
Cm Lfx Z Cs PAS Ptо
Чувстсв. к R
Уст. к R
 чувствительность к Km
- замена Cm на Km;
1 режим
4 режим
 устойчивость к Ofx
- замена Lfx на Mfx;
 чувствительность к Е
Коррекция ХТ
BACTEC MGIT 960
4 режим
с коррекцией
BACTEC MGIT 960
- Е вводят в схему
 ШЛУ
- 5 режим
Выбор режима химиотерапии на основании результата
определения лекарственной чувствительности
возбудителя МГМ
Результат ТЛЧ
по МГМ
ЛЧ к R
ЛУ к R
ЛЧ к Н/ нет данных
Стандартный
IV режим
I режим
1 этап
Результат ТЛЧ на
жидких/плотных
средах
2 этап
Результат ТЛЧ на
жидких/плотных
средах
ЛЧ –
I режим
Полирезистентнос
ть
II режим
МЛУ –
IV режим
МЛУ –
V режим
ЛЧ к R
ЛУ к Н
II режим
Результат ТЛЧ на
жидких/плотных средах
МЛУ –
IV режим
МЛУ –
V режим
Полирезистентность
II режим
МЛУ –
IV режим
МЛУ –
V режим
Лекарственные препараты
для лечения туберкулеза
1 ряд
2 ряд
3 ряд
• изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид,
этамбутол, стрептомицин
• канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин,
спарфлоксацин, моксифлоксацин, протионамид, этионамид,
циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота,
бедаквилин
• линезолид, амоксициллина клавуланат,
имипенем/циластатин, меропенем
Действие противотуберкулезных препаратов при
чувствительном туберкулезе
http://www.niaid.nih.gov
Действие противотуберкулезных препаратов
при МЛУ ТБ
http://www.niaid.nih.gov
Действие новых препаратов
http://www.niaid.nih.gov
Перекрестная резистентность
Препараты
Перекрестная резистентность
Рифабутин
Рифампицин
и
рифабутин
перекрестную резистентность.
имеют
высокую
Тиоамиды
Имеют 100% перекрестную резистентность.
При устойчивости к изониазиду с мутацией в гене inhA
возможна устойчивость к тиоамидам.
Аминогликозиды
и полипептид
Амикакцин и канамицин имеют высокую перекрестную
резистентность.
Аминогликозиды и капреомицин имеют низкую
перекрестную резистентность.
Фторхинолоны
Имеют различную перекрестную резистентность внутри
группы. В исследованиях in vitro доказано, что
некоторые штаммы МБТ могут быть чувствительны к
фторхинолонам последних генераций при устойчивости
к офлоксацину.
Факторы, влияющие на эффективность
химиотерапии больных МЛУ/ШЛУ ТБ (n=378)
Факторы
Числ
о
боль
ных
БК(+)
посевом
через 12
месяцев
ХТ
БК(-)
посевом
через 12
месяцев
ХТ
ОШ
ДИ 95%
р
Устойчивость
к Fq
212
70
(33,0%)
142
11,2
4,7727,57
<0,05
Устойчивость
к Am\Cm
234
53
(22,7%)
181
2,34
1,24-4,48
<0,05
ФГБНУ ЦНИИТ, 2014
Режимы химиотерапии
Режим
Фазы курса химиотерапии
Интенсивная
Чувствительный
I / III
2-3 H R/Rb Z E[S]
Фаза продолжения
4 H R / 4H R E
5HRE
12 H R/Rb/ 12 H R/Rb E [Z]
6 H R/Rb E [Z]
Полирезистентный
II
6 R Z Lfx [Sfx Mfx] [E]
3 Кm /Аm [Cm] R/Rb Z Lfx [Sfx [Pto/Eto]
Mfx] [E] [Pto/Eto]
9 R Z Lfx [Sfx Mfx] [E]
[Pto/Eto]
МЛУ ТБ с ЛЧ к Ofx
IV
8 CmLfx Z Cs/Trd Pto/Eto
PAS [Km/Аm] [E][Mfx Sfx][Bq]
V
8 Cm Mfx [Lfx] Z Cs/Trd PAS
Bq Lzd [E] [Pto/Eto] [Amx Imp
Mp]
МЛУ ТБ с ЛУ к Ofx
12-18 Lfx Z Cs/Trd Pto/Eto
PAS [E] [Mfx Sfx ]
12-18 Mfx [Lfx] Z Cs/Trd PAS
[Lzd] [E ] [Pto/Eto] [Amx Imp
Mp]
Систематический обзор и мета-анализ
(21 472 случаев, 57 РКИ)
Интермиттирующий режим
у больных, принимавших противотуберкулёзные препараты три раза в
неделю, случаи приобретённой лекарственной устойчивости
наблюдались в 3,3 раза чаще по сравнению с пациентами,
принимавшими препараты ежедневно
Комбинация изониазида и этамбутола
риск рецидива после 6-месячного курса лечения рифампицином
значительно ниже по сравнению с риском рецидива после 2-месячного
курса химиотерапии с применением рифампицина
Menzies D et al. Eff ect of duration and intermittency of rifampin on tuberculosis treatment
outcomes – a systematic review and meta-analysis. PloS Medicine, 2009, 6:e1000146.
Эффективность лечения больных МЛУ ТБ с
устойчивостью к офлоксацину (мета-анализ, 194
пациента, 16 стран)
Линезолид
No
Yes
No
Высокие дозы
изониазида
Yes
No
Клофазимин
Yes
Амоксициллина No
клавуланат
Yes
32
162
178
16
129
65
138
56
16 (50)
127 (78)
129 (72)
14 (88)
101 (78)
42 (65)
102 (74)
41 (73)
1.57
<0.001
1.21
0.25
0.83
0.04
0.99
0.92
Кларитромицин No
Yes
No
Карбапенемы
Yes
110
84
178
16
78 (71)
65 (77)
131 (74)
12 (75)
1.09
0.31
1.02
1.00
Kwok-Chiu Chang. WHO Group 5 Drugs and Difficult Multidrug-Resistant Tuberculosis: a Systematic
Review with Cohort Analysis and Meta-Analysis. Antimicrob Agents Chemother. Sep 2013; 57(9): 4097–
4104.
Доля мутаций в генах katG, inhA, ahpC, ответственных
за устойчивость к изониазиду (n=968)
4,9%
0,5%
Kat G
InhA
AhpC
94,6%
Мутации в гене katG высокая степень устойчивости к изониазиду !
Фторхинолоны
Второго поколения :
низкая противотуберкулезная активность
• Ciprofloxacin
• Lomefloxacin
• Ofloxacinе
Третьего поколения :
• Levofloxacin
• Sparfloxacin
Четвертого поколения :
• Moxifloxacin
• Gatifloxacin –выведен с рынка продаж
в США, Китае, Европе из-за высокой
токсичности
Изучение антимикобактериальной активности
фторхинолона последнего поколения
(моксифлоксацина) в отношении штаммов
микобактерий туберкулеза с ШЛУ
Применение
фторхинолонов
последних генераций
 50 штаммов с МЛУ + Ofx, из них 36 штаммов с ШЛУ
 МПК офлоксацина и моксифлоксацина в системе BАСТЕС MGIT 960
 12 концентраций препаратов (от 0,03 - до 64 мкг/мл)
 культивирование 8-11 дней
•
8 мкг/мл /мл – подавление роста
25 штаммов (50%)
Моксифлоксаци
н
• 2 мкг/мл - ингибировал рост 24
штаммов (48%)
•
4 мкг/мл– 19 штаммов (38%)
•
1 мкг/мл - 13 штаммов (26%)
•
16 мкг/мл– 5 штаммов (10%)
•
4 мкг/мл - 7 штаммов (14%)
•
32 мкг/мл– 1 штамм
•
0,5 мкг/мл - 6 штаммов (12%).
На большинстве штаммов (43 штамма, 86%) было показано, что МПК
моксифлоксацина была ниже МПК офлоксацина в 4 раза, а для 6
штаммов (12%) - в 8 раз.
SPARFLOXACIN
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ГРУППЫ ФТОРХИНОЛОНОВ
(III поколение)
 Зарегистрирован в РФ, имеет противотуберкулезную активность
 Относится к препаратам последних поколений фторхинолонов,
рекомендованных ВОЗ для лечения больных МЛУ ТБ
 В сравнении с другими фторхинолонами:
 Самая высокая антигиразная активность;
 Сбалансированная элиминация (50% через печень, 50%
через почки);
 Самый длительный период полувыведения (однократный
прием 200 мг/сутки);
 Не влияет на метаболизм других ЛС (прежде всего АРВП)
 Реже вызывает тошноту, диарею, НЯ со стороны ЦНС
 Но, чаще вызывает фотосенсибилизацию и проявляет
кардиотоксичность (увеличение интервала QT)
 У штаммов МБТ при наличии устойчивости к офлоксацину и
чувствительности к левофлоксацину и моксифлоксацину
чувствительность к спарфлоксацину сохранялась*
*С.Г. Сафонова и соавт., Москва, 2014
Безопасность спарфлоксацина
По результатам постмаркетингового
исследования Спарфлоксацина
Для уменьшения
вероятности/предотвращения
удлинения QT необходимо:
(750 000 пациентов):
серьезные НЯ со стороны ССС
(обратимая
желудочковая
тахикардия) выявлены
у 7
пациентов, трое из которых
параллельно принимали амиодарон
и двое имели факторы риска по
ССС*.
Из заключения Росздавнадзора:
за период 2010-2014 гг. поступило
16 извещений о НЯ на препарат
Спарфло
(пролечено
60992
пациента), что составляет 0,03% и
соответствует критерию «очень
редко»
1. не превышать дозу препарата;
2. с осторожностью назначать
пациентам с факторами риска
со стороны ССС.*
•
•
•
•
Факторы риска развития
НЯ со стороны ССС:
пожилые женщины;
электролитный дисбаланс;
заболевания сердца в анамнезе;
прием лекарств удлиняющих
интервал QT. *
*No AT119; Rhone-DPC Europe
BEDAQUILINE (ТМС207)
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ КЛАССА
ДИАРИЛХИНОЛИНОВ
O
Br
N
H
N
O

Рекомендован ВОЗ, CDC, РОФ для лечения больных
МЛУ ТБ

Зарегистрирован в РФ в октябре 2013 года

Мишенью бедаквилина является аденозин-5’-трифосфатАТФ-синтаза микобактерий

Отсутствует перекрестная резистентность
противотуберкулезными препаратами

Демонстрирует
селективность
в
отношении
микобактериальной (прокариотической) АТФ-синтазы

Оказывает
бактерицидное
действие
как
реплицирующиеся, так и на нереплицирующиеся МБТ
с
другими
на
В клинических исследованиях (22 исследования) показал высокую эффективность лечения у
больных МЛУ ТБ.
Результаты исследования (IIб фаза, 160 человек, 2 года наблюдения после приема
бедаквилина): эффективное лечение к 120 неделе - 57,6% в группе бедаквилина и 31,8% в группе плацебо (р=0,003) [ВОЗ, 2013]
Безопасность бедаквилина
• Частота
НЯ была приблизительно одинакова в обеих группах, достигнув
98.7% в группе бедаквилина и 97.5% в группе с плацебо.
• Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты (>15%) :
тошнота (41%/37%), артралгия (37%/27%), головная боль (29%/21%)
• Повышение уровня трансаминаз (11%/1,2%).
• Удлинение QT > 450мс (26,6% /8,6%) и/или увеличение продолжительности
QT > чем на 60 мс (9,1% /2,5%), сообщений о серьезных аритмиях не было
Случаи смерти -12,7% / 2,5% (10 больных/ 2 больных)
5 больных умерло от ТБ (БК+ посевом на момент смерти)
Причины смерти 5 пациентов: алкогольное отравление, гепатит/цирроз печени,
септический шок/перитонит, нарушение мозгового кровообращения, дорожнотранспортное происшествие
Эффективность лечения больных МЛУ ТБ с
бедаквилином по конверсии культуры (n=54)
Режим
лечения:
1 группа – 23 больных МЛУ ТБ с чувствительностью к Fq
2 группа - 31 больной МЛУ ТБ с устойчивостью к Fq
Bq
Km / Am / Cm
Z
Pto / PAS
Cs /Trd
6 Lfx 1,0
затем Mfx
Lzd для ШЛУ
ТБ
ЦНИИТ, 2015
Фармаконадзор бедаквилина
Предотвращение развития лекарственной устойчивости:
 Назначение бедаквилина строго по показаниям в соответствии с приказом
МЗ
 Применение препарата при определенных условиях, в соответствии с
рекомендациями РОФ (достоверные ТЛЧ к препаратам первого и второго
ряда, высокая приверженность к лечению).
Предотвращение побочных эффектов:
 Отбор пациентов для назначения бедаквилина (исключение детей, ЛЖВ,
получающих антиретровирусную терапию, людей с сердечно-сосудистыми
заболеваниями).
 Исключение совместного использования препаратов, удлиняющих интервал
QT (в том числе моксифлоксацина).
 Систематический мониторинг побочных явлений (лабораторный и
инструментальный мониторинг функций сердца, печени, почек).
Надзор за произошедшими побочными эффектами:
 Система спонтанных сообщений в Росздравнадзор.
 Когортный мониторинг побочных эффектов.
Фиброзно-кавернозный туберкулез легких в фазе инфильтрации и
обсеменения. МБТ(+). ШЛУ МБТ (SHREtoKmCsOfx). ДН 2-3ст
Cm Lfx\Mfx Z PAS Cs Lzd + Bq (6мес) + коллапсотерапия (18мес)
Факторы, повышающие эффективность
лечения больных МЛУ ТБ
 Использование в режиме химиотерапии последних генераций
фторхинолонов, (adjusted odds ratio [aOR]: 2.5 [95% CI 1.1–6.0]),
 Включение этионамида или протионамида (aOR: 2.3 [1.3–3.9]),
 Назначение 4 эффективных препаратов в интенсивной фазе
лечения (aOR: 2.7 [1.7–4.1])
 Назначение 3 или более эффективных препаратов в фазе
продолжения лечения (aOR: 4.5 [3.4–6.0]).
Ahuja SD, Ashkin D, Avendano M, et all. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment
regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients.
PLoS Med. 2012;9(8):e1001300. Epub 2012 Aug 28.
Препарат может считаться эффективным, если:
- МБТ чувствительны к этому препарату по данным ТЛЧ (для
аминогликозидов, полипептида и фторхинолонов),
- МБТ чувствительны к препаратам с высокой перекрестной
резистентностью,
- препарат не был частью неэффективного режима режима у
больного,
- препарат не был частью неадекватного режима химиотерапии в
период ожидания результата ТЛЧ (для культуральных методов ТЛЧ)
- МБТ источника инфекции чувствительны к этому препарату (по ТЛЧ
источника инфекции, если он установлен),
- МБТ больных с подобным анамнезом заболевания обычно
чувствительны к этому препарату (по данным популяционных
исследований и при сомнительном результате ТЛЧ).
Схема составления IV режима химиотерапии
(МЛУ ТБ с чувствительностью к офлоксацину)
•
•
•
•
• По ТЛЧ
Cm, Am,
Km
Не менее 5 препаратов
Интенсивная фаза - не менее 8 месяцев
Фаза продолжения - не менее 12 месяцев
Переход на фазу продолжения при получении двух отрицательных
посевов с интервалом в один месяц
Lfx, Mfx,
Sfx,
• При
приеме
Bq –
только
Lfx
Bq
•Всегда
Z
• На 6
месяцев
или
более по
решени
ю ВК
PAS
Cs
•При ЛЧ
E
• При ЛЧ,
в.т.ч.
предполагаемой
•При ЛЧ,
в.т.ч.
предполагаемой
Pto
• Если не
сформирован
режим
Отношение шансов успешного лечения при различной
длительности ИФЛ и общей длительности лечения
больных с МЛУ ТБ
Длительность ИФЛ
Длитель
ность
(месяцы)
Количество
наблюдений
ОШ
(95% ДИ)
Общая длительность лечения
Длитель
ность
(месяцы)
Количество
наблюдений
ОШ
(95% ДИ)
Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis – 2011 update
Схема составления V режима химиотерапии
(МЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину)
•
•
•
•
Lfx,
Mfx
Не менее 6 препаратов
Интенсивная фаза - не менее 8 месяцев
Фаза продолжения - не менее 12 месяцев
Переход на фазу продолжения при получении четырех
отрицательных посевов с интервалом в один месяц
Cs,
Trd
Bq
Lzd
Cm
Z
E
Pto
PAS
Imp,
Mp +
Amx
Факторы, повышающие эффективность лечения
больных ШЛУ ТБ
Факторы
N
Отрицател Положите
ьный
льный
посев
посев
через 12
через 12
месяцев
месяцев
лечения
лечения
OR
ДИ95%
p
77
70
7
8,3
3,26 – 22,03
Моксифлоксацин
140
111
29
7,02
2,90-17,21 <0,05
Линезолид
76
69
7
8,03
3,16-21,30 <0,05
Бедаквилин+линезоли 31
30
1
15,74
2,20-318,75
Быстрое
выявление
<0,05
ШЛУ
д
<0,05
Режимы химиотерапии
В основе выбора режима – результаты ТЛЧ:
Чувствительный ТБ
I / III режим
Полирезистентный ТБ
II режим
МЛУ ТБ с ЛЧ к Ofx
IV режим
МЛУ ТБ с ЛУ к Ofx
V режим
Нет риска МЛУ
ТБ
Риск МЛУ ТБ
Высокий риск МЛУ ТБ
• заболевшие
из достоверного
больным МЛУ ТБ
контакта
с
 больные туберкулёзом, ранее получавшие 2 и более
неэффективных курса химиотерапии туберкулеза
 больные
с рецидивом туберкулеза и др. случаями
повторного лечения, если ранее у больного была выявлена
ЛУ к одному из основных препаратов – изониазиду или
рифампицину
 при отрицательной клинико-рентгенологической динамике
процесса,
а
также
сохранении
или
появлении
бактериовыделения через 3 месяца контролируемого
лечения и без данных ТЛЧ (для больных ВИЧ-инфекцией –
вне зависимости от количества принятых доз)
Частота выявления МЛУ-ТБ у впервые выявленных
больных и пациентов с рецидивом туберкулеза в
Кемеровской области
 Изучены результаты ТЛЧ
у в/в больных (2009-2013
гг.)
ТБ/ВИЧ – 684 чел.
ТБ – 4681 чел.
 Изучены результаты ТЛЧ у
больных с рецидивом (20092013 гг.)
ТБ/ВИЧ – 96 чел.
ТБ – 670 чел.
В РФ – 21,3%
Р<0,001
Пьянзова Т.В. и соавт., 2014 г.
Выбор режима химиотерапии при
неизвестной ЛЧ МБТ
Пациент
Риск МЛУ ТБ
НЕТ
ДА
I /III режим
IV режим
ТЛЧ
ТЛЧ
Чувствительность -I режим
МЛУ -IV режим
Полирезистентность – II режим
МЛУ – V режим
МЛУ - IV режим
МЛУ – V режим
Изучение влияния контакта с больными туберкулезом
на спектр ЛУ впервые выявленных больных
(Орловская область, 2011)
2007
2011
Количество
впервые
выявленных
больных,
из них
426 (100%)
347 (100%)
Установлен контакт
8,2%
12,1%
Совпадений по HR
100%
81,3%
Совпадений по
препаратам 1 ряда
87,5%
78,1%
Lancet. 2011 Jan 8;377(9760):147-52. Epub 2010 Dec 8
Tuberculosis burden in households of patients with
multidrug-resistant and extensively drug-resistant
tuberculosis: a retrospective cohort study
Becerra MC, Appleton SC, Franke MF, Chalco K, Arteaga F,
Bayona J, Murray M, Atwood SS, Mitnick CD
 Ретроспективное когортное исследование, Лима, Перу,




1996-2003
4503 контактных лиц из 693 очагов инфекции с МЛУ ТБ
359 контактных лиц (8,0%) заболели туберкулезом в
течение последующих 4 лет
Из них, у 142 (39,6%) известен ТЛЧ к препаратам первого
ряда
У 129 человек (90,8%) диагностирован МЛУ ТБ
Химиотерапия в до- и послеоперационном периоде
• В
послеоперационном
периоде
продолжается
или
возобновляется интенсивная фаза терапии на 6 месяцев и
более.
• Длительность химиотерапии в послеоперационном периоде
должна составлять 12 месяцев.
• Общая длительность химиотерапии определяется режимом
химиотерапии в соответствии с результатом ТЛЧ молекулярногенетическим и /или методом посева на жидких/ плотных средах,
полученного из операционного материала.
Использование хирургических вмешательств - метаанализ 24 исследований показал значительную
ассоциацию с эффективным лечением (OR 2.24, 95%CI 1.68–
2.97) [Marrone MT, 2013]
Мониторинг эффективности химиотерапии
Эффективность химиотерапии оценивают в течение курса лечения по
клиническим, лабораторным и рентгенологическим признакам.
Обязательный комплекс обследования перед началом лечения:
сбор жалоб и анамнеза;
физикальное обследование;
исследование мокроты на МБТ методами: микроскопическими,
культуральными на жидких и плотных питательных средах - не менее, чем
двукратно, а также молекулярно-генетическими методами;
исследование мокроты и иного доступного диагностического
материала на лекарственную чувствительность МБТ молекулярногенетическими и культуральными методами с использованием жидких и
плотных питательных сред;
рентгенография органов грудной клетки, включая
рентгентомографическое исследование на оптимальных срезах, при
необходимости компьютерная томография;
-клинический анализ крови.
Основным методом оценки эффективности химиотерапии
является культуральный метод!
Благодарю за внимание!