Проектирование и калибровка оборудования для проведения тестов растворения Семинар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации Киев, Украина, 25 - 27 июня 2007 года Доктор Сандра Кляйн, Институт фармацевтической технологии, Университет Йохана Вольфганга Гете, Франкфурт 1 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Лекарственные формы для анализа • лекарственные формы немедленного высвобождения • порошки, гранулы / драже, таблетки,капсулы • лекарственные формы контролированного высвобождения • порошки, гранулы / драже, таблетки,капсулы • трансдермальные системы (действующие сквозь кожу) • импланты 2 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Официальные монографии по растворению Фармакопея США • USP XXX (30) Европейская фармакопея • EP 5-е издание Дополнение 5.3 Британская Фармакопея • BP 2007 Японская Фармакопея • JP XIV (14) • http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e/contents.html 3 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Официальный аппарат растворимости Классификация 30 Фармакопея США 1. Вращающаяся корзинка (Ph.Eur./BP/JP) 2. Лопасть (Ph.Eur./BP/JP) 3. Качающийся барабан (Ph.Eur.) 4. Проточный электролизер (проточная ячейка) (Ph.Eur./BP/JP) 5. Лопасть над диском (Ph.Eur.) 6. Вращающийся барабан (Ph.Eur.) 7. Качающийся держатель 4 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Какой тип аппарата растворимости? Зависит от намерений 1. Контроль качества • для проверки целостности серии • для проверки соответствия между сериями • для проверки стабильности 2. Исследования и разработка • для проверки высвобождающих свойств лекарственного средства на этапе формирования рецептуры • для моделирования проходимости через желудочнокишечный тракт in vitro 3. In vivo in vitro корреляция 5 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 1 – Корзинка Подходит для • • • капсул драже дозированных форм замедленного высвобождения / лекформ покрытых энтеральной оболочкой • текучих дозированных форм • поверхностно-активных веществ в среде Стандартный объем • • 900/1000 мл 1, 2, 4 литровые сосуды 6 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 1 – Корзинка Преимущества • широкий диапазон опытов (более 200 монографий) • полные изменения pH во время анализов • 7 можно легко перевести в автоматизированный режим, что важно для дежурных исследований Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 1 – Корзинка Недостатки • взаимодействие распад –растворение • гидродинамическая „мертвая зона“ под корзинкой дегазация имеет особенное значение • ограниченный объем условия слива для слабо растворимых лексредств ? 8 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 1 – Корзинка 9 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 2 – Лопасть Подходит для • таблеток • капсул • драже • дозированных форм замедленного высвобождения / лекарственных форм покрытых энтеральной оболочкой Стандартный объем • 900/1000 мл Метод, который выбирается в первую очередь!!! 10 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 2 – Лопасть Преимущества • легкость в использовании • устойчивость • можно легко адаптировать для аппарата 5 • давно в опытах • • может менять pH можно легко перевести в автоматизированный режим, что важно для дежурных исследований 11 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 2 – Лопасть Недостатки • часто тяжело изменить среду\pH • ограниченный объем условия риска для слаборастворимых лекарств? • сложная гидродинамика, варьируются по месту дозированной формы в сосуде (прилипает, перетекает) и таким образом может серьезно повлиять на растворимость лекарственного средства • принимает „коническую форму“ • сливы для текучих лекарственных форм 12 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Типы сливов Слив по JP/ USP / Ph. Eur. 5.3 „чтоб дозированные соединения не потекли, к ним можно присоединить маленький свободный кончик нереактивного материала, например несколько раз обмотать проволокой по спирали…“ „…. можно использовать другие провалидированные сливные устройства“ 13 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Коническая форма 14 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 2 – Лопасть 15 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 3 – Качающийся барабан Подходит для • • • таблеток драже рецептур с контролируемым освобождением Стандартный объем • 16 200-250 мл на установку Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 3 – Качающийся барабан Преимущества • • • легко поменять pH характеристики pH на гидродинамику можно повлиять непосредственно с помощью изменения степени погружения Недостатки • • • 17 маленький объем (макс. 250 мл) мало в опытах ограниченное количество информации Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 3 – Качающийся барабан 18 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 4 – Проточный электролизер Подходит для • • • • • слаборастворимых лекарств микрочастиц имплантов суппозиториев рецептур с контролируемым высвобождением Отклонения • • 19 открытость системы закрытость системы Dr. Sandra Klein, 06/2007 Типы ячеек Таблетки 12 мм Таблетки 22,6 мм Порошки / гранулы Импланты Суппозитории / Мягкие желатиновые капсулы 20 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 4 – Проточный электролизер Преимущества • • • • легко поменять среду pH возможны характеристики pH условия слива различные режимы a) открытость системы b) закрытость системы Недостатки • • • необходима деаэрация большие объемы сред слишком трудоемкий 21 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 4 – Проточный электролизер 22 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 5 – Лопасть над диском Подходит для • трансдермальных накладок Стандартный объем • 23 900 мл Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 5 – Лопасть над диском Преимущества • можно использовать стандартное оборудование (лопасть), при этом надо добавить всего лишь дисковую насадку из нержавеющей стали Недостатки • дисковая насадка ограничивает размер накладок 24 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Аппарат 6 – Вращающийся барабан Аппарат 7 из Фармакопеи США – Качающийся держатель скорей всего его уберут из Фармакопеи США!!! 25 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Вывод Лекарственные формы немедленного высвобождения: аппарат 1 или 2 (предпочтительней 2) Лекарственные формы контролируемого высвобождения: аппарат 1 или 2 с использованием различных сред для контроля качества аппарат 3 или 4 для нужд исследований и разработки Кроме выбора адекватного аппарата растворимости, во всех случаях огромную роль играют адекватные условия проведения анализов! 26 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Квалификация систем растворения Prednisone 3 Absorption @ 242 nm 2,5 y = 0,0432x - 0,0039 2 1,5 1 0,5 0 0 10 20 30 40 50 60 Concentration [mg/L] 27 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Калибровка Зачем ? • для подтверждения того, что оборудование подходит и что аппарат правильно работает Как ? • • механическая калибровка (поверка физических параметров) химическая калибровка („Тест пригодности применения аппарата“ – Фармакопея США) Когда ? • • • 28 перед использованием нового оборудования после перестановки или технического обслуживания в определенные временные интервалы (раз в полгода) Dr. Sandra Klein, 06/2007 Факторы, могущие повлиять на надежность анализов Соответствующее выравнивание /геометрия аппарата растворения – – размеры сосудов, лопастей, корзинок, барабанов высота, центрирование и колебания Соответствующие условия во время анализа растворимости – – – – – температура скорость возбуждения дегазация забор проб (зона выборки, время, фильтрация, разведение) вибрирование Соответствующая валидация метода анализа – 29 указана в статье <1225> Фармакопеи США Dr. Sandra Klein, 06/2007 Механическая калибровка • Поверка физических параметров, указанных в фармакопее США: аппарат 1 и 2 Параметр калибровки Высота Колебания корзинки Вращательная скорость Существующие допуски в фармакопее США 25 + 2 мм + 1 мм при вытекании +4% Центрирование сосуда /валика +2 мм от центральной линии Температура сосуда Ровность постановки ванны Колебания валика /лопасти 37 + 0.5 °C уровень + 1 мм при вытекании Размеры лопасти /корзинки См фармакопею США Размеры сосуда См фармакопею США 30 Точка замера низ лопасти /корзинки низ корзинки не подходит линия по центру не подходит тарелка внизу вершина тарелки См фармакопею США См фармакопею США Dr. Sandra Klein, 06/2007 Механическая калибровка – параметры Расположение по высоте лопасти или корзинки – вертикальное положение лопасти или корзинки влияет на условия гидродинамики в сосуде – место каждой лопасти или корзинки необходимо индивидуально откорректировать по отношению к компендиальному расстоянию – в фармакопее указывается расстояние в 2.5 + 0.2 см – можно использовать различные виды масштабирования высоты для выравнивания или проверки* этого параметра * 31 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Механическая калибровка – параметры Скорость вращения – темп помешивания – исходная вариабельность, влияющая на гидродинамику – изменения вращательной скорости заканчиваются изменениями взаимодействия жидкость-твердая форма между растворителем и дозированной формой – вращательную скорость можно проверить с использованием цифрового тахометра* – справочник указывает допуск вращательной скорости в + 4 % 32 * Dr. Sandra Klein, 06/2007 Механическая калибровка – параметры Колебания валика – Отклонения прибора-мешалки – считается, что он меняет матрицу движения жидкости как в лопастном, так и в корзиночном аппарате и поэтому может повлиять на степень растворения – можно измерить микрометром* – измеряется суммарное расстояние между обоими сторонами (180°) оси вращения 33 * Dr. Sandra Klein, 06/2007 Механическая калибровка – параметры Центрирование (Сосуд / Валик) – ось вращающегося валика должна совпасть по всем точкам с осью сосуда до пределов + 1 мм – “валик необходимо поставить таким образом, чтобы ось не была более 2 мм по всем точкам от вертикальной оси сосуда и чтоб вращалась плавно без значительных колебаний” * 34 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Механическая калибровка Инструменты измерения • Весь механический инструментарий должен быть сертифицирован для обеспечения надежности • результаты механической калибровки должны быть документированы 35 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) • если все составные (аппарат, геометрия, условия проведения анализа, аналитический метод) соответствуют норме – зачем проводить тест «подходит ли» аппарат? • тест «подходит ли» аппарат нужен для проверки параметров, которые невозможно измерить в удобном режиме (вибрация, чистота сосуда, дегазация среды ...) а также для обеспечения полной проверки системы 36 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) • впервые проведен в 1978 году • дежурный анализ в большинстве фармацевтических лабораторий • калибровка в указанных временных интервалах (раз в полгода) • стандартные калибровочные вещества согласно статье <711> фармакопеи США • калибруются только используемые методы! • Если на анализ переданы шесть соединений – все должны пройти калибровку 37 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) Стандартные калибраторы согласно статье <711> фармакопеи США Аппарат I, II и V: 1. тип распада – таблетки Преднизона Фармакопея США 2. нераспадающийся тип – таблетки салицилловой кислоты, Фармакопея США Аппарат III: • таблетки малеата хлорфенирамина затяжного высвобождения, Фармакопея США 38 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Информация, поступающая с калибраторами http:/www.usp.org/referenceStandards/useAndstorage/calibrators.html 39 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) Таблетки преднизона Американская фармакопея RS – данная серия P0E203 (10 мг номинальное содержание преднизона в Таблетке) • • • • распадающийся тип лопасть и корзинка, 50 оборотов в минуту 500 мл деаэрированной воды, 37°C определяется количество преднизона, высвобожденного спустя полчаса • указанный диапазон Лот P0E203: Аппарат 1: Аппарат 2: 40 47-82 % 37-70 % Dr. Sandra Klein, 06/2007 Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) Таблетки саллициловой кислоты Фармакопея США RS – данная серия Q0D200 (300 мг официальное содержание саллициловой кислоты в таблетке) • нераспадающийся тип • лопасть и корзинка, 100 вращений в минуту • 900 мл деаэрированного фосфатного буфера, 37°C • определяется количество салициловой кислоты, высвобожденной спустя полчаса • указанный диапазон Лот Q0D200: Аппарат 1: Аппарат 2: 41 23-30 % 17-25 % Dr. Sandra Klein, 06/2007 Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) Противоречия, связанные с этим анализом • вариабельность в собственных характеристиках таблеток калибраторов фармакопеи США настолько значительна, что превышает вариабельность собственных характеристик современных приспособлений для анализа растворения • данная вариабельность становится очевидной как в условиях вариабельности от сосуда к сосуду так и внутрилабораторной вариабельности результатов для указанного лота калибраторов 42 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Таблетки-калибраторы: • Всегда проверяйте входящие таблетки! • правильный лот калибраторов? • являются ли таблетки разбитыми, расплавленными или с отломанными кусками? • особенно таблетки саллициловой кислоты часто подвержены сублимации ( пыль на таблетках и на внутренней стороне емкости) • используйте правильные условия хранения! • вынимайте таблетки из родной упаковки непосредственно перед анализом ! 43 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Стандарт / стандартный раствор: • используется ли стандарт Фармакопеи США? • проводится ли осушка? • стандартный раствор готовится в день анализов? • стандартный раствор фильтруется также как и пробный? • объем спирта, который используется в стандарте < 5% ? 44 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Вибрация • вибрация вызывает нежелательные отклонения в данных по растворению и в большинстве случаев приводит к возрастанию степени растворения • внутренняя вибрация может быть вызвана например протертыми приводными ремнями • внешняя вибрация может быть вызвана например магнитными возмущениями, центрифугами, вакуумными насосами, старыми холодильниками, соседней стройкой, ... • невозможность соответствующим образом измерить уровни вибрации в различных точках внутри аппарата является главной причиной изобретения калибровочных таблеток 45 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Эффекты вибрации – реальный пример: Канива Н. и ученики (1998) Int J Pharm, 175, 119-129 „Низкая вибрация“: < 0.05 м/с2 „Высокая вибрация“: > 0.05 м/с2 Воздействие вибрации во время работы аппарата для растворения на степень растворения гранул цефалексина покрытых энтеральной оболочко. Вертикальный пунктир сверху означает 0.05 м/с2. 46 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Вибрации: • оборудование для растворения стоит ровно ? • приводная цепь или ремень очищены от напряжения и /или грязи ? • изношенные части заменены? • тарелки правильно работают ? • индивидуальные стержни не выскакивают? • скамья /стол стоит стабильно ? • нет ли рядом источников вибрации ? 47 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Среда растворения : • правильно прошла дегазацию? • правильный объем используется (900/500 мл) ? • правильный объем в дозе (масса /объем) ? • мягкий порядок дозирования (повторное наполнение/проливание) ? • правильный буфер (pH + 0.05 соединений, буферные соли, молярность) ? • правильная температура во время анализа (32°C / 37°C + 0.5°C)? • испарения при анализе незначительные? 48 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Важность дегазации: • недостаточная дегазация может обернуться уменьшением степени растворения у нескольких лекарств • например таблетки преднизона а также ряд слаборастворимых лекарств очень чутко реагируют на объем растворенных газов в среде растворения • порядок дегазации поэтому должен быть эффективен и воспроизводим для каждого анализа 49 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Метод деаэрации по американской фармакопее • нагреть среду растворения до примерно 41°C • вакуумным фильтром пропустите через 0.45-µm-пористую мембрану в колбу, помешивая магнитной мешалкой • продолжайте пропускать через вакуум и помешивать еще 5 минут • аккуратно перенесите среду непосредственно в сосуд • вращение аппарата 2мя валиками для ускорения уравновешивания до 37°C не рекомендуется!!! • среду используйте сразу после уравновешивания 50 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Альтернативные методы деаэрации • Американская фармакопея утверждает что „прочие валидированные приемы деаэрации для устранения растворенных газов также можно использовать“ • прочие методы это такие: 51 нагрев разрушение ультразвуком вакуум барботаж гелием (дорого) Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Отбор проб • отбор производить на правильном временном отрезке время отбора проб (+ 2%) • для каждого сосуда используйте один стеклянный шприц • пробу отбирайте из правильного местоположения внутри сосуда между поверхностью среды и верхом лопастного винта не менее 10 мм от стенки сосуда 52 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Отбор проб • всегда используйте подходящий фильтр проверяйте как фильтр впитывает • проверяйте чистоту отфильтрованных проб • фильтруйте пробы сразу после отбора • для автоматического отбора проб также проверяйте тюбики 53 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Устранение неисправностей Физическое состояние аппарата • тщательно ли очищены сосуды? • гладкая ли поверхность у сосуда и правильные ли там изгибы? Аппарат 1 • состояние корзинок, особенно играет значение состояние их защелок • проверяйте все корзинки на коррозию и целостность пластинок перед использованием • выравнивайте воздухоотводы чтобы воздушные подушки не выскакивали во время анализа 54 Dr. Sandra Klein, 06/2007 (Полу) Автоматизация Преимущества • высокая производительность отбора проб • минимизирует вариабельность во время отбора проб и фильтрации аналитическим штатом • уменьшает средние издержки на анализ • очень большие перспективы для контроля качества 55 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Подготовка сред • автоматизированное смешивание воды и концентрата • предварительный подогрев среды • деаэрация (вакуум и помешивание) • загрузка сред непосредственно в сосуд 56 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Система в оффлайне 57 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Система в онлайне 58 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Система в он / оффлайне 59 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Система HPLC (жидкостный хроматограф высокого разрешения) в онлайне 60 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Автоматизация • всегда валидируйте автоматические методы в том числе аналитические и методы отбора проб • валидацию нужно проводить с использованием ручного анализа, параллельно отбирая пробы и сравнивая с автоматическими результатами : не высоко вариабельные результаты растворения: два параллельных потока высоко вариабельные результаты растворения: одновременный отбор проб обращайте внимание на автоматическое разведение и процесс фильтрации • 61 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Предлагается для чтения • FIP Guidelines for dissolution testing of solid oral products. Dissolution Technologies 4:5-14 (1997). • SM Diebold, JB Dressman. Dissolved oxygen as a measure for de- and re-aeration of aqueous media for dissolution testing. Dissolution Technologies 5: 13-16 (1998). • S Qureshi. Calibration – the USP dissolution apparatus suitability test. Drug Inf. J. 30, 1055-1061 (1996). • N Kaniwa et al. Collaborative study on the development of a standard for evaluation of vibration levels for dissolution apparatus. Int. J. Pharm. 175: 119-129 (1998). • VA Gray, CK, Brown, JB Dressman, LJ Leeson. A new general information chapter on dissolution. Pharmacopoeial Forum 27 (6) [Nov.-Dec. 2001] • W Brown. General information <1092> The dissolution procedure: development and validation Pharmacopoeial Forum 30 (1) [Jan.-Feb. 2004] Общее: • Технологии растворения: http://www.dissolutiontech.com 62 Dr. Sandra Klein, 06/2007 Доктор Сандра Кляйн Университет Йохана Вольфганга Гете Институт фармацевтической технологии 9 Max von Laue Street Frankfurt, 60438, Germany Германия e-mail: [email protected] 63 Dr. Sandra Klein, 06/2007