Document 4736309

Подход QSAR
 Цель
подхода: вывести уравнения,
описывающие
зависимость
биологической активности от физикохимических и струтурных свойств
веществ.
 При наличии уравнения зависимости
можно сделать выводы и предположения
относительно схожих веществ.
Подход QSAR
 позволяет существенно сузить круг поиска
аналогов,
действительно
обладающих
активностью;
 если установлено, что аналог активностью не
обладает, но имеет интересные свойства, он
может стать лидером для дальнейшего
изучения.
 наличие большого числа варьируемых
показателей
и
невозможность
их
одновременного
изменения.
Подход
предполагает изменение двух свойств при
постоянных других.
Подход QSAR
Log (1/C)
.
.
.
.
.
.. .
Log P
Зависимость биологической активности от физикохимического свойства органического соединения
Липофильность
Концентрация препарата в октаноле
P
Концентрация препарата в воде
1
log  k1  log P  k2
C
Зависимость биологической
активности от Log P
Log (1/C)
Log P0
Log P
Параболическая зависимость биологической
активности препарата от его липофильности
Коэффициент распределения
1
2
log  k1  (log P)  k2 log P  k3
C
при условии, что биологическая активность
зависит только от коэффициента липофильности.
1
2
log  0,22  (log P)  1,04 log P  2,16
C
зависимость коэффициента липофильности для
простых эфиров
Константа гидрофобности
заместителя
Группа
π (алифатическое
соединение)
π (ароматическое
соединение)
Me
OH− OCH3
CF3
Cl−
Br−
I−
0,50
1,16
0,47
1,07
0,39
0,60
0,17
0,52
0,67
0,02
1,16
0,71
0,86
0,14
Cl
CONH2
Cl
Мета-Хлорбензамид
Log P = ?
Бензол
Log P = 2,13
Хлорбензол
Log P = 2,84
Бензамид
Log P = 0,64
CONH2
log PХБА  log PБ   X   CONH  2,13  0,71  (1,49)  1,35
2
Схема Топлисса
H
4-Cl
=
<
4-OMe
=
<
>
<
>
4-CH3
=
>
<
3,4-Cl2
=
4-Bu
3-Cl
<
=
3-N(CH3)2 3-CH3
3-Cl
центральная
ветвь
<
2-Cl
4-NMe2
=
4-NH2
4-NO2
4-F
>
3-Me-4-NMe2
>
3-CF3
3,5-Cl2
3-NO2
>
3-CF3,4-Cl
4-CF3
3-CF3,4-NO2
2,4-Cl2
4-NO2
Определение Log P
Идентификация структуры
Корреляция результатов
Вещество
log Pо/в
T (°C)
Ацетамид
Метанол
Муравьиная
кислота
-1.16
-0.82
25
19
рассчитанное
log P
-1.23 ± 0.22
-0.72 ± 0.18
-0.41
25
-0.54 ± 0.19
Диэтиловый эфир
0.83
20
0.98 ± 0.21
п-Дихлорбензол
3.37
25
3.34 ± 0.22
Гексаметилбензол
4.61
25
4.98 ± 0.20
2,2',4,4',5Пентахлорбифенил
6.41
6.47 ± 0.37