СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ Постсинаптические механизмы кратковременной синаптической пластичности Цикл лекций

СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ
Цикл лекций
Лекция 4
Постсинаптические механизмы кратковременной синаптической
пластичности
Кафедра нейродинамики и нейробиологии ННГУ
Мухина И.В.
Нижний Новгород, 2008
Постсинаптические механизмы кратковременной
синаптической пластичности
Различают два класса постсинаптических
рецепторов:
Ионотропные
Метаботропные
Быстрые, коэффициент усиления низкий
Медленные, коэффициент усиления высокий
Возбуждающий постсинаптический ток = ВПСТ
Na+/K+ ,
Ca2+каналы
Cl- каналы
Тормозный постсинаптический ток = ТПСТ
K+ каналы
Cl- каналы
Никотиновый ионотропный рецептор
•Через открытые ионные каналы могут проходить ионы калия и натрия в
соотношении 1:1.
•Натриевые и калиевые токи направлены противоположно.
•Соотношение зависит от уровня мембранного потенциала. При Еm=0 токи
оказываются равными 0. Это значение называют потенциалом равновесия
или реверсии синаптического тока (Еr).
Схема холинергической синаптической передачи
Измерение потенциала реверсии токов концевой пластинки в
нервно-мышечном синапсе методом фиксации напряжения
Еr
Амплитуда постсинаптического ответа
зависит от уровня потенциала клетки в
данный момент.
Постсинаптические токи по амплитуде
увеличиваются при гиперполяризации
мембраны и уменьшаются при
деполяризации.
ГАМК-рецепторы
Метаботропные ГАМК-рецпторы
Ионотропные ГАМК-рецепторы
GABAa
Градиенты для хлора в процессе развития организма
Схема ГАМКергической синаптической передачи
.
Глутаматные рецепторы
(N-метил-D-аспартат);
AMPA (2-альфа-амино-3гидрокси-5-метил-4изоксазольпропионовая
кислота) ;
KA (каиновая кислота).
Подтипы рецепторов глутамата
Ионотропные
Функциональные
классы
гены
NMDA
Метаботропные
AMPA
KA
Class I
Class II
Class III
NR1
GluR1
GluR5
mGluR1
mGluR2
mGluR4
NR2A
GluR2
GluR6
mGluR5
mGluR3
mGluR6
NR2B
GluR3
GluR7
NR2C
GluR4
mGluR7
mGluR8
NR2D
KA1
NR3
KA2
лиганд-зависимые ионые каналы
И3Ф,
кальций
цАМФ
Система вторичных посредников
1. Ионотпропные АМРА рецепторы
•
•
AMPA-рецепторы обладают меньшим сродством к глутамату, чем NMDA-рецепторы, но они
обладают быстрой кинетикой и формируют быстрый компонент возбуждающего
постсинаптического потенциала.
присутствие в AMPA-рецепторе субъединицы GluR2 (GluRB) меняет его свойства: в открытом
состоянии он становится непроницаем для ионов кальция.
Вольтамперная
характеристика
Функции ионотропных рецепторов не
ограничиваются только открытием канала. Эти
функции связаны со способностью внутриклеточной
карбоксильной терминали взаимодействовать с
широким кругом внутриклеточных белков, которые
волечены в структурно-функциональную
организацию постсинаптического аппарата и
внутриклеточную передачу сигналов. Например,
AMPA-рецепторы активируют тирозин-киназу,
которая запускает каскад митоген-активированной
протеинкиназы.
2. Ионотпропные каинатные рецепторы
Имеются данные о нейротоксических свойствах глутамата , связанных с
активацией каинатных рецепторов, приводящей к изменению проницаемости
постсинаптической мембраны для одновалентных ионов К+ и Na+, усилению
входящего тока ионов Na+ и кратковременной деполяризации
постсинаптической мембраны , что в свою очередь вызывает усиление
притока ионов Са2+ в клетку через агонист-зависимые (NMDA-рецепторов) и
потенциал-зависимые каналы ( Buchan A M., Li H. 1991 , Buchan A.M., Xue D.
1991 , Diemer N.H., Jorgensen M.B. 1992 , Li H., Buchan A.M. 1993 , Schousboe
A., Frandsen A. 1994 , Sheardown M.J., Suzdak P.D. 1993 ).
Поток ионов Na+ сопровождается входом в клетки воды и ионов Сl-, что
приводит к набуханию апикальных дендритов и лизису нейронов ( теория
"осмолитического повреждения нейронов" ).
Вольтамперная
характеристика
3. Ионотропные потенциалзависимые
NMDA рецепторы
•
•
•
•
•
NMDA-рецепторы состоят из четырех
субъединиц, по 40-92 кД каждая, (двух
NR1 и двух из четырех NR2A, NR2В,
NR2С, N2D). Эти субъединицы
являются гликопротеидлипидными
комплексами.
NMDA-рецептор представляет из себя
целый рецепторно-ионофорный
комплекс, включающий в себя:
1) сайт специфического связывания
медиатора (L-глутаминовой кислоты);
2) регуляторный, или
коактивирующий сайт
специфического связывания глицина;
3) аллостерические модуляторные
сайты, расположенные на мембране
(полиаминовый) и в ионном канале
(сайты связывания фенциклидина,
двухвалентных катионов и
потенциалзависимый Mg2+связывающий участок).
Ионотропные потенциалзависимые
NMDA рецепторы (продолжение)
NMDA-рецепторы обладают рядом особенностей:
• одновременно хемо- и потенциал-чувствительностью,
•медленной динамикой запуска и длительностью эффекта,
• способностью к временной суммации и усилению вызванного
потенциала.
•Наибольшие ионные токи при активации агонистами возникают
при деполяризации мембраны в узком диапазоне -30- -20 мВ (в
этом проявляется потенциалзависимость NMDA-рецепторов).
Ионы Mg2+ селективно блокируют активность рецепторов при
высокой гиперполяризации или деполяризации.
•Глицин в концентрации 0,1 мкМ усиливает ответы NMDAрецептора, увеличивая частоту открывания канала. При полном
отсутствии глицина рецептор не активируется L-глутаматом .
В некоторых областях мозга для работы NMDA-рецептора
требуется присутствие D-серина в качестве коагониста
(например, в переднем мозге).
Вольтамперная
характеристика
Метаботропные рецепторы (mGluR)
•
•
•
•
•
•
mGluR рецепторы обладают молекулярной морфологией, сходной с
другими метаботропными G-протеин связанными рецепторами.
То есть они содержат 7 транс-мембранных доменов, внеклеточную
N-терминаль и внутриклеточную COOH-терминаль.
По своему аминокислотному составу они значительно отличаются
от других метаботропных рецепторов, за исключением ГАМКбрецептора: здесь имеется некоторая гомологичность.
Рецепторы группы I активируют фосфолипазу С, продуцирующую
вторичные посредники диацилглицерол и инозитол трифосфат.
Рецепторы группы II и III угнетают активность аденилатциклазы.
Различные mGluR обладают существнено различающейся
чувствительностью к глутамату, причем mGluR7 нечувствительна к
глутамату. Считается, что чувствительность к глутамату зависит от
расположения рецепторов по отношению к синаптической щели.
Методами иммуноцитохимии и электронной микроскопии была
выявлена селективная экспрессия mGluR, причем mGluR7, mGluR8
были связаны с пресинаптической ммбраной, а mGluR2, mGluR3
располагались на пресинаптическом аксоне, на удалении от
синаптической щели.
NAAG является селективным
агонистом для mGluR3,
L-серин-O-фосфат селективный агононист
группы III метаботропных
рецепторов (mGluR4,
mGluR6, mGluR7, mGluR8),
L-цистеин сульфиновая к-та
(L-cysteine sulfinic acid)
является агонистом для
метаботропных рецепторов
глутамата, связанных с
фосфолипазой D.
Переносчики глутамата
•
•
В ЦНС млекопитающих обнаружено 5 переносчиков глутамата.
Два из них экспрессируются преимущественно глиальными клетками (глиальный переносчик глутаматат и аспартата -
GLAST и глиальный переносчик глутамата - GLT), а три других - в нейронах (переносчики возбуждающих
аминокислот - EAAС1, EAAT4, EAAT5). Применительно к ЦНС человека их называют EAAT1-5, соответственно. Э
•
•
•
•
Переносчики - натрий-зависимы, градиент концентраций натрия и калия является движущей силой этого транспотра.
Предполагается, что одна молекула переностичика (GLT, например) перемещается совместно с тремя молекулами
натрия и одним протоном, в противоположном направлении перемещается одна молекула калия.
Интересен тот факт, что нейрональные переносчики, по-видимому, связаны с хлор-ионными каналами, которые
открываются при присоединении глутамата и создают тенденцию к гиперполяризации постсинаптической мембраны
и угнететнию синаптической активности. Этот феномен имеет функциональное значение в клетках Пуркинье,
которые экспрессируют EAAT4 на своей поверхности.
Глиальные транспортеры имеют неодинаковое региональное распределение в ЦНС. GLT обнаруживается , в
основном, в гиппокампе, а GLAST в мозжечке крыс. Также существуют различия в степени приближенность
астроцитарных процессов к глутаматергическому синапсу, этим объясняется возможность перекрестного
взаимодействия синапсов в определенных областях гиппокампа. Крысиный нейрональный транспортер EAAC (
аналог EAAT3 у человека) в больших количествах экспрессируется на постсинаптической мембране (с плотностью в
15 раз большей, чем AMPA-рецепторы). Связывание глутамата с этим переносчиком приводит к затуханию
возбуждающего постсинаптического потенциала. Переносчики глутамата на плазматической мембране связывают
также и D-аспартат L-аспартат. Пузырьковый переносчик глутамата обладает другими свойствами: источником
энергии для его работы является протонный градиент; он селективен к L-глутамату.
Схема глутаматергической передачи
Схема взаимодействия ионотропных и
метаботропных рецепторов в функции нейрона
Глутамат высвобождается из
пресинаптического окончания и
взаимодействует с ионотропными
(иГлуР) и метаботропными (мГлуР)
рецепторами (I, II и III) в зависимости от
того, с какими вторичными
мессенджерами они связаны инозитолтрифосфатом, (IP3),
циклическим АМФ, (сАМР), ионами
кальция и ферментом
аденилатциклазой (АС). Эти
мессенджеры активируют различные
внутриклеточные киназы (в том числе
протеинкиназу С, РKС), регулирующие
проницаемость ионных каналов
постсинаптической мембраны.
Избыточная продукция вторичных
мессенджеров приводит к
нейротоксичности. Метаботропные
рецепторы группы I увеличивают
высвобождение глутамата, а групп II и III
- уменьшают его.
Постсинаптические механизмы кратковременной
синаптической пластичности
1. Повышение (потенциация) чувствительности постсинаптических
рецепторов к медиатору
Постсинаптические механизмы кратковременной
синаптической пластичности
2. Снижение (десенситизация) чувствительности постсинаптических рецепторов к
медиатору
Во время непрерывного длительного воздействия высоких концентраций медиатора
чувствительность постсинаптических рецепторов снижается;
Десенситизация соответствует инактивации Na-каналов;
Для описания десенситизации в уравнение, описывающее изменение проводимости при
взаимодействии медиатора с рецептором:
R + nA ↔ RAn ↔ *( RAn), где
n – число молекул медиатора, связывающихся с одним рецептором, при n >1, связывание
медиатора с рецептором происходит кооперативно, т.е. кривая синаптического тока
идет круто вверх (предупреждает возможность взаимодействия низких концентраций в
отсутствии квантового выброса);
RAn ↔ *( RAn) – отражает сдвиг проводимости , т.е. открывание постсинаптического
ионного канала.
следует включить неактивное состояние рецептора, аналогичное инактивационному
состоянию потенциалзависимого канала:
R + nA ↔ RAn ↔ *( RAn)1 ↔ *( Rаn)2
Открытое
состояние
Инактивированное
состояние
Закрытое
состояние