Радиофармацевтические препараты для радионуклидной

Радиофармацевтические препараты для
радионуклидной диагностики и терапии
онкологических и других заболеваний
В.М.Петриев
Лаборатория экспериментальной ядерной медицины
МРНЦ им. А.Ф.Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ»
Минздрава России, Обнинск
Слово «ядерная» охватывает 3 различные
группы технологий.
Первая группа – это технологии, необходимые
для производства ядерного оружия.
Вторая – технологии для производств
электроэнергии.
Третья – «применение ядерных методов»,
включает технологии, которые используют
возможности позитивного воздействия радиации
или использование ее для регистрирующих и
других устройств.
Одним из наиболее активно развивающихся
направлений является использование ядерных
технологий в медицине. Ядерные методы
активно используются в радионуклидной
диагностике (радиоимунный анализ,
компьютерная томография, биомедицинские
исследования, кардиология, маммография,
онкология), а также для радионуклидной
терапии, радиолучевой стерилизации
медицинских инструментов и материалов.
Наибольшие применения в медицине получили
гамма- и бета-излучающие нуклиды.
Науке известно ~ 3000 нуклидов.
Из них 300 стабильных и
2700 радиоактивных нуклидов.
В медицине и биологии используется
около 85 радиоактивных нуклидов.
РФП и Радионуклиды
Радионуклидная диагностика
ОФЭКТ, ПС
ПЭТ
γ-излучатели, 100 – 200 кэВ
β+-излучатели
99mTc, 123I, 111In, 67Ga, 201Tl
68Ga, 82Rb, 18F, 11C, 13N, 15O, 124I, 64Cu
T1/2 от час до сут
T1/2 от сек до час
Радионуклидная терапия
β--излучатели
0,2-2,0 МэВ
188Re, 89Sr, 90Y 32P,
153Sm, 166Ho, 131I, 177Lu
T1/2 от час до сут
α-излучатели,
с высокой ЛПЭ
до 100 кэВ/µм
213Bi, 212Bi, 211At, 225Ac
T1/2 от час до сут
Радионуклиды,
распадающиеся
ЭЗ и ВЭК
125I, 111In, 67Ga, 165Er
Критерии выбора радионуклидов для
радионуклидной диагностики
• λ-излучатель.
• Избирательное накопление в органе
или патологическом очаге.
• Низкая энергия излучения 100 – 300
кэВ.
• Короткий период полураспада.
• Высокая удельная активность.
• Возможность связываться с разными
химическими соединениями.
• Доступность.
Характеристики генератора 99Mo/99mTc
99Mo
T½ = 66 ч
99mTc
T½ = 6 ч, E = 140 кэВ
99Tc
T½ = 213000 лет, Eβmax= 293,5 кэВ
99Ru
стабильный
Генератор 99Mo/99mTc
Схема конструкции генератора 99Mo/99mTc
РФП на основе 99mTc
1. Тхнефор, 99mТс - для сцинтиграфии скелета с целью диагностики патологических изменений различной этиологии.
2. Технефит, 99mТс - для сцинтиграфии печени и селезенки с
целью определения их формы, размеров и нарушений анатомоморфологической структуры при опухолях, циррозах, гепатитах
и других заболеваниях.
3. Технемек, 99mТс - для сцинтиграфии почек с целью определения их формы, размеров, положения, аномалий развития и
наличия органических и функциональных поражений.
4. Бромезида, 99mТс - для динамической сцинтиграфии печени,
желчного пузыря, желчевыводящих путей, при заболеваниях
желтухой различной этиологии и других поражениях панкреатодуоденальной зоны.
5. Пентатех,99mТс - для динамической сцинтиграфии почек при
различных заболеваниях мочевыводящих путей
(гломерулонефрит, пиелонефрит, мочекаменная болезнь и т.п.),
при подозрении на новообразование головного мозга, а также
при патологии сердца и крупных артериальных сосудов.
6. Пирфотех, 99mТс - для сцинтиграфии скелета с целью
определения в нем патологических изменений различной
этиологии, для сцинтиграфического выявления острого инфаркта
миокарда, при дифференциальной диагностике опухолей яичников, для мечения эритроцитов in vivo при радионуклидной вентрикулографии, а также для определения объема циркулирующей и
депонированной крови (ОЦК и ОДК) и при эмиссионной компьютерной томографии (ЭКТ) печени с мечеными эритроцитами.
7. Технетрил, 99mТс - для оценки перфузии миокарда при
различных патологических процессах (коронарный атеросклероз,
острый инфаркт миокарда, постинфарктный и постмиокардитический кардиосклероз, ишемическая болезнь сердца), а также для
визуализации злокачественных новообразований легких и
молочной железы.
8. Технемаг, 99mТс применяют для оценки функционального
состояния почек и мочевыделительной системы.
9. Теоксим, 99mТс - для оценки состояния перфузии головного
мозга при инсульте, транзиторной ишемии головного мозга, эпилепсии, мигрени, деменции, опухолях головного мозга, а также для
визуализации очагов воспаления различного происхождения и
локализации методом введения меченых in vitro лейкоцитов и
гранулоцитов.
10. Фосфотех, 99mТс применяют для сцинтиграфии скелета с
целью выявления очагов патологических изменений различного
происхождения и распространенности: первичные и метастатические злокачественные опухоли, остеомиелит, костно-суставной
туберкулез, артриты различного происхождения.
11. Макротех, 99mТс применяют для сцинтиграфии легких.
Критерии выбора оптимального радионуклида
и РФП для радионуклидной терапии
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Быстрая локализация в патологическом очаге.
Избирательное накопление в патологическом очаге.
Пролонгированное удержание в патологическом очаге.
Быстрый клиренс из окружающих здоровых органов и тканей.
Радионуклид должен иметь оптимальными ядерно-физическими
характеристиками для лечения опухолей.
Макро опухоли с перифериферической сосудистой сетью и некрозом в центре меньше накапливают препарат внутри объема
ткани, поэтому необходим -излучатель с высокой энергией для
облучения внутренней части опухоли.
Короткий период полураспада позволяет формировать высокую
скорость поглощенной дозы для создания терапевтического
эффекта.
Для получения характера биологического распределения радионуклида в организме с помощью гамма-камеры необходимо,
чтобы он обладал -излучением с низкой энергией.
Метка препарата должна быть простой с высоким
радиохимическим выходом.
α
β
γ
Courtesy A.Kolodziejczyk
-Излучатели с коротким пробегом -частиц в
мягких тканях (< 1 мм)
Радионуклид
T1/2 (d)
Средний пробег (мм)
199Au
3.1
0,41
169Er
9.3
0,51
177Lu
6.7
0,67
67Cu
2.6
0,71
105Rh
1.5
0,76
161Tb
6.9
0,77
47Sc
3.4
0,81
131I
8.0
0,91
-Излучатели со средним пробегом -частиц в
мягких тканях (1,0 – 2,0 мм)
Радионуклид
T1/2 (d)
Средний пробег (мм)
77As
1.6
1,2
153Sm
1.9
1,2
159Gd
0.8
1,6
143Pr
13.6
1,6
198Au
2.7
1,6
111Ag
7.5
1,8
109Pd
0.5
1,8
186Re
3.8
1,8
149Pm
2.2
1,8
-Излучатели с большим пробегом -частиц
в мягких тканях (> 2,0 мм)
Радионуклид
T1/2 (d)
Средний пробег (мм)
165Dy
0.1
2,2
89Sr
50
2,5
166Ho
1.1
3,2
32P
14
2,9
188Re
0.7
3,5
114mIn
50
3,6
142Pr
0.8
3,7
90Y
2.7
3,9
76As
1.1
5,0
Характеристики радионуклидов, используемых
для радионуклидной терапии
Радионуклид
Т1/2
(час)
max
(МэВ)

(МэВ)
Максимальн.
пробег в
ткани (мм)
Терапевтический радиус
(мм)
90Y
2,67 дн.
2,28
-
12,0
2,8
0,155
10,8
2,1
188Re
17,0 час 2,11
166Ho
26,8 час
1,84
0,081
9,0
2,1
32P
14,3 дн.
1,71
-
8,7
2,2
89Sr
50,5 дн.
1,49
-
8,0
-
165Dy
2,33 час
1,29
0,095
6,4
1,3
186Re
3,77 дн
1,08
0,137
5,0
1,0
198Au
2,70 дн.
0,96
0,412
4,4
0,9
153Sm
1,95 дн.
0,81
0,103
3,0
0,7
131I
8.04 дн.
0,61
0,364
2,4
-
169Er
9,40 дн.
0,34
0,008
1,0
-
Характеристики генератора 188W/188Re
188W
- материнский р/нуклид, T½ = 64,9 сут.
188Re
T½ = 17 ч
E= 155 кэВ (15%), Emax= 2,11 МэВ
Максимальный пробег -частиц в ткани 10,8 мм
Средний пробег -частиц в ткани 3,5 мм
Терапевтический радиус 2,1 мм
188Os
стабильный
Схема конструкции генератора 188W/188Re
Периодическая система элементов Д. И. Менделеева
Период
ы
Ряды
1
1
2
2
3
3
4
I
II
III
группа группа группа
IV
группа
V
VI
VII
группа группа группа
VIII
группа
1
(H)
2
H 1,0079
3
4
5
Li 6,939
Be 9,0122
11
12
6
B
10,81
12,01115
13
Na 22,9898 Mg 24,305
26,98154
7
C
14
Al
28,086
Si
16
P
32,064
F
18,9984
10
20,183
35,453
Cl
полуметаллы
Ne
17
S
неметаллы
He
9
O
15,9994
15
30,97376
4,0026
8
N
14,0067
Примечание
18
39,948
металлы
Ar
19
20
21
22
23
24
25
K 39,102
Сa 40,08
Sc 44,956
Ti 47,90
V 50,942
Сr 51,996
Mn 54,9380 Fe 55,847
26
27
28
Со 58,9332 Ni 58,71
4
29
5
6
63,54
30
Cu
37
65,37
31
Zn
38
Rb 85,467 Sr 87,62
69,72
32
Ga
72,59
Ge
33
74,9216
34
As
Se
78,96
8
47
40
41
42
Y 88,905
Zr 91,22
Nb92,906
Mo 95,94
107,87
Ag
55
48
112,40
49
Cd
56
Cs 132,905 Ва 137,34
114,82
50
In
118,69
Sn
51
121,75
79,909
Sb
Te
127,60
126,9044
I
72
73
74
La 138,91
Hf 178,49
Та 180,948 W 183,85
неметаллы
Кr
45
46
Ru 101,07 Rh 102,905 Pd 106,4
53
75
57
83,80
44
Tc98,9
52
36
Br
43
39
5
7
35
54
131,30
76
Re186,2 Os
полуметаллы
Xe
190,2
77
78
Ir 192,2
Pt 195,2
6
9
7
10
79
196,967
Au
80
200,59
81
Hg
204,37
82
Tl
207,19
Pb
83
208,980
Bi
84
<210>
Po
85
<210>
At
86
<222>
металлы
Rn
87
88
89
104
105
106
107
108
109
Fr 223>
Ra<26>
Ас 227>
Rf <260>
Db<26>
Sg<263>
Bh<264
Hs<269
Mt<268>
Лантанидное сжатие приводит практически к
уравниванию ионных радиусов Тс и Re.
Длина связей.
Тс-О в анионе ТсО4Re-O в анионе ReO4-
-
1,711Å
1,717Å
Окислительно-восстановительные
реакции технеция и рения
2TcO4- + 16H+ + 3Sn2+ → 2Tc4+ + 8H2O + 3Sn4+
2ReO4- + 16H+ + 3Sn2+ → 2Re4+ + 8H2O + 3Sn4+
TcO4- + 4H+ + 3e- → TcO2 + 2H2O U = 0.738V
ReO4- + 4H+ + 3e- → ReO2 + 2H2O U = 0.510V
Гидроксиэтилидендифосфоновая
кислота (ОЭДФ)
CH3
H2O3 P
C
OH
P O3H2
Кинетика связывания 99mТс с KОЭДФ
в зависимости от концентрации Sn2+ (в интервале
0,008 – 0,16 мкМ/мл) в реакционной смеси
Количество 99мТс-KОЭДФ, %
Концентрация KОЭДФ - 37,6 мкМ/мл
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0,05
Sn(II) 0,008 мкМ/мл
0,17
0,5
1
Время, ч
Sn(II) 0,04 мкМ/мл
3
Sn(II) 0,08 мкМ/мл
5
24
Sn(II) 0,16 мкМ/мл
Кинетика связывания 99mТс с KОЭДФ в
зависимости от концентрации Sn2+ (в интервале
0,25 - 0,84 мкМ/мл) в реакционной смеси
Количество 99мТс-KОЭДФ, %
Концентрация KОЭДФ - 37,6 мкМ/мл
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0,05
0,17
0,5
1
3
5
24
Время, ч
Sn(II) 0,25 мкМ/мл
Sn(II) 0,42 мкМ/мл
Sn(II) 0,84 мкМ/мл
Кинетика связывания 188Re с KОЭДФ
в зависимости от рН реакционной смеси
100
Количество 188Re-KОЭДФ, %
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0.017
рН 2.7
0.17
рН 3.7
0.33
рН 6.7
0.5
0.67
0.83
1
2
Время, ч
3
4
5
6
24
48
72
Кинетика связывания 188Re (без носителя) c KОЭДФ
в зависимости от концентрации Sn2+ (в интервале
0,008 – 0,024 мкМ/мл) в реакционной смеси
Концентрация KОЭДФ – 37,6 мкМ/мл
Концентрация 188Re (без носителя) - 6,5·10-6 мкМ/мл
Количество 188Re-KОЭДФ, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0,017
0,17
0,5
1
3
5
24
48
72
Время, ч
Sn(II) 0,008 мкМ/мл
Sn(II) 0,012 мкМ/мл
Sn(II) 0,024 мкМ/мл
Кинетика связывания 188Re (без носителя) c KОЭДФ в
зависимости от концентрации Sn2+ в пределах
4,2 – 33,6 мкМ/мл (0,5 - 4 мг/мл) в реакционной смеси
Концентрация KОЭДФ – 74,6 мкМ/мл
Концентрация 188Re (без носителя) - 6,5·10-6 мкМ/мл
Количество 188Re-KОЭДФ, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0,05
0,17
Sn(II) 4,2 мкМ/мл
0,5
1
Sn(II) 8,4 мкМ/мл
3
Время, ч
5
24
Sn(II) 16,8 мкМ/мл
48
72
Sn(II) 33,6 мкМ/мл
Кинетика связывания 188Re (без носителя) c KОЭДФ
при 20оС и 100оС
Концентрация KОЭДФ – 74,6 мкМ/мл
Концентрации Sn2+ 5,28 мкМ/мл (1,0 мг/мл)
Концентрация 188Re (без носителя) - 6,5·10-6 мкМ/мл
100
Количество 188Re-KОЭДФ, %
90
80
70
60
20оС
100оС
50
40
30
20
10
0
0,05
0,17
0,5
1
3
Время, ч
5
24
48
72
Кинетика реакции 188Re (с носителем) с KОЭДФ
в зависимости от концентрации Sn2+
(в интервале 4,21-8,43 мкМ/мл)
Концентрация стабильного Re - 0,27 мкМ/мл
Концентрация KNAОЭДФ - 14,9 мкМ/мл
Количество 188Re-KОЭДФ. %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0,05
0,17
0,5
1
3
5
24
48
72
Время, ч
Sn(II) 4,21 мкМ/мл
Sn(II) 6,74 мкМ/мл
Sn(II) 8,43 мкМ/мл
Кинетика связывания 188Re с KОЭДФ в
зависимости от концентрации носителя Re в
реакционной смеси
100
Количество 188Re-KNaОЭДФ (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0,05
0,17
0
0,5
0,18 мкмоль/мл
1
3
Время (час)
0,36 мкмоль/мл
5
24
0,72 мкмоль/мл
48
72
Кинетика связывания 188Re с KОЭДФ в зависимости от
разведения реакционной смеси
Количество 188Re-KОЭДФ (%)
100
90
80
70
1 ml
2 ml
3 ml
5 ml
7 ml
60
50
40
30
20
10
0
0,05 h
0,5 h
1h
3h
5h
Время (ч)
24 h
48 h
72 h
Технологическая схема получения набора реагентов
к генератору 99Mo/99mTc на основе KОЭДФ
Подготовка стерильного помещения
Подготовка стерильных флаконов и посуды
Получение фасующего раствора содержащего смесь
ингредиентов (KОЭДФ, SnCl2)
Расфасовка по флаконам
Лиофильная сушка
Укупорка и упаковка флаконов
Технологическая схема получения набора реагентов
к генератору 188W/188Re на основе KОЭДФ
Подготовка стерильного помещения
Подготовка стерильных флаконов и посуды
Получение фасующего раствора содержащего смесь
ингредиентов (KОЭДФ, SnCl2, Аскорбиновая кислота, NaReO4)
Расфасовка по флаконам
Лиофильная сушка
Укупорка и упаковка флаконов
Состав набора реагентов
«KОЭДФ, 99mTc»
1. Калиевая соль ОЭДФ (KОЭДФ) - 10,0 мг
2. Олово хлористое (SnCl2)
- 0,032 мг
Состав готового препарата «99mTc-KОЭДФ»
- Концентрация KОЭДФ
- 4 - 20 мг/мл
- Концентрация SnCl2
- 0,0064-0,032 мг/мл
- Объем
- 5 мл
- рН
- 3,0 – 4,0
- Объемная активность
- 185 – 740 МБк/мл
(5-20 мКи/мл)
- Содержание свободного 99mTc -  5 %
Состав набора реагентов
«KОЭДФ, 188Re»
1. Калиевая соль ОЭДФ
(KОЭДФ)
2. Натрий перренат (NaReO4)
3. Олово хлористое (SnCl2)
4. Аскорбиновая кислота
- 20,0 мг
- 0,734 мг
- 11,2 мг
- 7,0 мг
Состав готового препарата «188Re-KОЭДФ»
- Концентрация KОЭДФ
- 4-20 мг/мл
- 2,24-11,12 мг/мл
- 0,146-0,73 мг/мл
- 1,4-7,0 мг
- 1,85 – 3,7 ГБк/мл
- Концентрация SnCl2
- Концентрация NaReO4
- Аскорбиновая кислота
- Объемная активность
(50-100 мКи/мл)
- Объем
- 5 мл
- рН
- 3,0 – 4,0
- Содержание свободного 188Re -  5 %
Сравнительные данные фармакокинетики 99mТс-KОЭДФ и
188Re-KОЭДФ в организме крыс при внутривенном введении
препаратов (в % от введенного количества на 1 г ткани)
№ Наименование
пп. органа, ткани
1 Кость бедра
Наименование
препарата
99мТс-KОЭДФ
188Re-KОЭДФ
2 Кость черепа
99мТс-KОЭДФ
188Re-KОЭДФ
3 Кость ребра
99мТс-KОЭДФ
188Re-KОЭДФ
4 Кость
позвоночника
99мТс-KОЭДФ
5 Костн. ткань,
средняя
99мТс-KОЭДФ
188Re-KОЭДФ
188Re-KОЭДФ
5 минут
1,40±0,34
2,03±0,47
p > 0,25
0,99±0,21
1,45±0,32
p > 0,25
2,77±0,65
2,73±0,62
p > 0,5
1,08±0,20
1,52±0,33
p > 0,25
1,56±0,34
1,93±0,43
p > 0,5
Время после введения препарата
1 час
3 часа
6 часов
3,81±0,40
2,79±0,10
p > 0,05
1,67±0,21
1,65±0,16
p > 0, 5
7,06±0,98
2,66±0,17
p < 0,01
1,88±0,19
1,60±0,11
p > 0,25
3,60±0,34
2,18±0,10
p < 0,01
4,48±0,26
1,02±0,10
p < 0,001
1,94±0,30
0,62±0,07
p < 0,001
8,55±0,92
1,05±0,15
p < 0,001
2,51±0,24
0,69±0,06
p < 0,001
4,37±0,30
0,85±0,08
p < 0,001
4,18±0,31
0,65±0,03
p < 0,001
1,86±0,04
0,49±0,03
p < 0,001
6,89±0,79
0,93±0,15
p < 0,001
3,66±0,49
0,39±0,02
p < 0,001
3,90±0,23
0,61±0,04
p < 0,001
24 часа
4,97±0,37
0,39±0,03
p < 0,001
1,86±0,15
0,34±0,03
p < 0,001
4,08±0,61
0,60±0,04
p < 0,001
1,90±0,03
0,26±0,01
p < 0,001
3,20±0,23
0,40±0,03
p < 0,001
Сравнительные данные фармакокинетики 188Re-KОЭДФ,
полученного при 20оС и 100оС, в организме крыс при
внутривенном введении препарата (в % от введенного
количества на 1 г ткани)
№ Наименование Температура
пп. органа, ткани
1 Кость бедра
20оС
100оС
2 Кость черепа
20оС
100оС
3 Кость ребра
20оС
100оС
4 Кость
позвоночника
20оС
100оС
5 Костн. ткань,
средняя
20оС
100оС
5 минут
2,03±0,47
1,62±0,30
p > 0,25
1,45±0,32
1,16±0,19 p
> 0,25
2,73±0,62
1,51±0,28 p
> 0,5
1,52±0,33
1,16±0,13 p
> 0,25
1,93±0,43
1,36±0,21 p
> 0,5
Время после введения препарата
1 час
3 часа
24 часов
2,79±0,10
2,78±0,23
p > 0,05
1,65±0,16
1,77±0,14 p
> 0, 5
2,66±0,17
2,01±0,13 p
< 0,01
1,60±0,11
1,73±0,14 p
> 0,25
2,18±0,10
2,07±0,15 p
< 0,01
24 часа
1,02±0,10 0,65±0,03 0,39±0,03
2,99±0,25 p 2,16±0,10 1,35±0,08
< 0,001
p < 0,001 p < 0,001
0,62±0,07 0,49±0,03 0,34±0,03
1,83±0,16 p 1,44±0,14 0,92±0,11
< 0,001
p < 0,001 p < 0,001
1,05±0,15 0,93±0,15 0,60±0,04
2,56±0,45 p 1,85±0,32 0,82±0,08
< 0,001
p < 0,001 p < 0,001
0,69±0,06 0,39±0,02 0,26±0,01
1,73±0,10 p 1,30±0,06 0,76±0,13
< 0,001
p < 0,001 p < 0,001
0,85±0,08 0,61±0,04 0,40±0,03
2,28±0,22 p 1,69±0,11 0,96±0,08
< 0,001
p < 0,001 p < 0,001
Дифференциальный уровень накопления
188Re-KОЭДФ в костной ткани крыс после
внутривенного введения препарата
№
Отношение
Время после введения
препарата (час)
пп
Кость/орган
0,1
1
3
24 48
72
1 Кость/Кровь
0,75 4,11 6,33 36,8 27,3 40,0
2 Кость/Мышца
2,96 19,0 33,2 49,1 81,8 110.0
3 Кость/Легкие
1,34 6,73 11,1 17,4 23,7 41,9
4 Кость/Печень
5 Кость/Почки
6 Кость/Сердце
3,08 7,40 9,50 12,3 13,7 44,0
0,31 0,35 0,37 0,69 0,96 1,60
2,13 12,3 16,6 30,5 40,9 62,8
7 Кость/Селезенка
4,37 13,4 15,3 22,6 23,1 46,3
Structure of DOTA-Tyr3-Octreotide
 DOTA-TOC
HO
OH
O
N
N
O
O
N
N
O
HO
N
H
OH
O
H
N
N
H
O
90Y
HO
67Ga
177Lu
68Ga
213Bi
HO
H
N
O
O
O
S
S
111In
H
N
NH
HN
O
N
H
HO
H
N
O
NH2
gold standard for the targeting of neuroendocrine tumors, a radiopeptide
with high affinity to the somatostatin receptor 2
P. Powell, 1994
Courtesy H. Maecke, Basel
Influence of metalic impurities on the Y-90 labelling yield
of DOTATATE
120
100
80
Fe
RCP [%]
Ca
Cu
Cd
60
Zn
40
20
0
0,0
0,5
1,0
Impurities [umol/Ci 90Y]
1,5
2,0
2,5
Influence of metalic impurities on the Lu-177 labelling yield of
DOTATATE
120
100
80
Fe
RCP [%]
Ca
Cu
60
Cd
Zn
40
20
0
0
5
10
15
20
25
Impurities [umol/Ci 177Lu]
30
35
40
45
СПАСИБО
ЗА
ВНИМАНИЕ