Язвенная болезнь Лекция Доцент, к.мед.н. Фесенко В.И.
advertisement
Днепропетровская государственная медицинская академия Кафедра терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФПО Язвенная болезнь Лекция Доцент, к.мед.н. Фесенко В.И. Современное понимание язв желудка и двенадцатиперстной кишки • Язвенная болезнь - пептические язвы вызываемые и поддерживаемые цитотоксическими штаммами Нр-инфекции. Ее удельный вес – 70- 75% ЯЖ и 90-95% ЯДПК. • Лекарственные язвы обусловлены длительных приемом ульцерогенных препаратов. Вызывают 20-25% ЯЖ и 5-10% ЯДПК. • Симптоматические язвы NB! Язвы сочетанной этиологии Пептические язвы – Дефект слизистой оболочки желудка или ДПК, который выходит за ёё пределы (в подслизистый, мышечный слои) Код МКБ-10: • К25 Пептична виразка шлунку • К26 Пептична виразка 12-палої кишки • К27 Пептична виразка неуточненої локалізациії • К28 Гастроєюнальна виразка (КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ надання медичної допомоги хворим на неускладнену виразкову хворобу та інші пептичні виразки шлунку та/або 12-палої кишки ЗАТВЕРДЖЕНО наказом МОЗ Українивід 13.06.2005 № 271) МКБ-Х • K25 Gastric ulcer [See before K25 for subdivisions ] Includes: erosion (acute) of stomach ulcer (peptic): · pylorus · stomach Use additional external cause code (Chapter XX), if desired, to identify drug, if drug-induced. Excludes: acute haemorrhagic erosive gastritis ( K29.0 ) peptic ulcer NOS ( K27.- ) • K26 Duodenal ulcer [See before K25 for subdivisions ] Includes: erosion (acute) of duodenum ulcer (peptic): · duodenal · postpyloric Use additional external cause code (Chapter XX), if desired, to identify drug, if drug-induced. Excludes: peptic ulcer NOS ( K27.- ) • K27 Peptic ulcer, site unspecified [See before K25 for subdivisions ] Includes: gastroduodenal ulcer NOS peptic ulcer NOS Excludes: peptic ulcer of newborn ( P78.8 ) • K28 Gastrojejunal ulcer [See before K25 for subdivisions ] Includes: ulcer (peptic) or erosion: · anastomotic · gastrocolic · gastrointestinal · gastrojejunal · jejunal · marginal · stomal Excludes: primary ulcer of small intestine ( K63.3 ) Актуальность проблемы • Высокая распространенность (в течение жизни болеет 10-20% взрослого населения) • Высокая частота осложнений при неправильном лечении (кровотечения, перфорации, пенетрации, пилоростеноз, малигнизация) возникающих у 10-25% больных Актуальность проблемы • В Украине на Нр-инфекцию обследуются около 20-30% больных, которым это необходимо делать. • Антихеликобактерная терапия проводится еще меньшему числу больных. • Кроме того, во многих случаях назначают неправильное лечение, так как многие врачи не знакомы с современными схемами терапии Общепризнанны четыре основные причины пептических язв: • 1) инфекция Helicobacter pylori(Нр) (90-95% ЯДПК и 70 –75% ЯЖ); 2) пептическиеязвы вследствие приема медикаментов, в первую очередь аспирина и других НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов); 3) язвы вследствие патологической гиперсекреции (при гастриноме, гиперкальциемии, идиопатических гиперсекреторных состояниях и др.); 4) смешанные (например, при болезни Крона, саркоидозе, портальной гипертензии). болезни риска язвеннойболезни факторы Так называемые Факторы риска язвенной МОДИФИЦИРУЕМЫЕ ФАКТОРЫ УЛЬЦЕРОГЕНЕЗА Нарушения питания Вредные привычки /курение, алкоголь/ Нервно-психические перенапряжения Профессиональные факторы и образ жизни НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ ФАКТОРЫ УЛЬЦЕРОГЕНЕЗА Генетическая предрасположенность Гиперпродукция соляной кислоты и пепсина Возраст и пол Нарушения гастродуоденальной моторики «Весы Шея» Норма Язва Защитные факторы •слизисто-бикарбонатный барьер •достаточный кровоток •регенерация эпителия •иммунная защита •простагландины Агрессивные факторы •соляная кислота и пепсин •нарушение моторики •лекарственные средства •Helicobacter pylori Helicobacter pylori Helicobacter pylori Агрессивные свойства Helicobacter pylori Непосредственно повреждает эпителий желудка Вызванный H.pylori гастрит и дуоденит приводят к снижению защитных свойств слизистой оболочки Снижению секреции бикарбонатов и синтеза простагландинов Разрушению эпителия нейтрофилами и лимфоцитами Нарушению микроциркуляции Эволюция H.pylori Факторы окружающей среды Инфицирование, острый гастрит Мультифокальный атрофический гастрит Рак желудка Лимфома желудка Острый или хронический гастрит Преимущественно антральный гастрит Детство Язвы желудка Молодой и средний возраст Дуоденальные язвы Лимфома Пожилой возраст Распространенность и вид хеликобактерного гастрита определяют исход болезни H. pylori Кислота Кислота Гастрин Нет атрофии Атрофия Язва 12 п.к. Рак желудка Основные этапы дуоденального язвообразования Теория «протекающей крыши» (G.Goodwin, 1988) Н.рylori Антральный гастрит Избыточное высвобождение гастрина Увеличение массы париетальных клеток Гиперпродукция соляной кислоты Желудочная метаплазия в ДПК Колонизация клеток желудочного типа бактериями Нр Дуоденит Дуоденальная язва Схематическое изображение патогенеза язвы желудка: 1. H. pylori проникает через слой слизи в желудке хозяина и прикрепляется к эпителиальным клеткам; 2. Бактерии катализируют превращение мочевины в аммиак, нейтрализуя кислотную среду кишечника; 3. Размножаются, мигрируют и образуют инфекционный центр; 4. В результате разрушения слизистой, воспаления и смерти клеток эпиталия образуются изьязвления желудка Генетические маркеры дуоденального ульцерогенеза • Увеличение количества париетальных клеток • Повышенное высвобождение гастрина • Увеличение концентрации пепсиногена I в сыворотке крови • Дефицит ингибитора трипсина • Дефицит фукомукопротеидов • Группа крови 0(I) • Положительный Rh-фактор • Наличие HLA антигенов В5, В15, В35 Пептические язвы возникают в среднем у 16-20% инфицированных Нр Дозозависимый ульцерогенный эффект НВПВ Аспирин даже в низких (кардиопротективных) дозах повышает риск развития пептических язв: - в дозе 75 мг риск повышен в 2,3 раза - в дозе 150 мг в 3,2 раза - в дозе 300 мг риск повышен в 3,9 раз Патогенез медикаментозных язв Защитные факторы Агрессивные факторы Простагландины НПВП Кислота + пепсин Слизистый слой Бикарбонаты Поверхностные эпителиальные клетки Кровоток в слизистой Seager & Hawkey, BMJ 2001; 323: 1236–9. Нр-инфекция и НПВП - синергетические повреждающие эффекты на слизистую оболочку НПВП H.pylori Местный эффект Цитотоксины Системный эффект Слизь Бикарбонаты Кровоток Регенерация клеток Воспалительный каскад Нейтрофилы Лимфоциты Цитокины Повреждение слизистой и изъязвление Группы пациентов, имеющие высокий риск возникновения медикаментозных язв • Инфицированные Н.pylori • Возраст старше 60-ти лет и наличие сопутствующей патологии • Пептическая язва в анамнезе • Пациенты, принимающие высокие дозы препаратов или несколько препаратов одновременно • Пациенты, принимающие антикоагулянты • Курильщики и употребляющие алкоголь - Симптоматические язвы (около 5%) возникают при патологической гиперсекреции или ослаблении факторов защиты: Синдром Золлингера-Эллисона Ожоги Болезнь Крона Гиперпаратиреоз Опухоли головного мозга Стрессы Другие причины Диагностические признаки синдрома Золлингера - Эллисона • Множественные язвы с упорным рецидивированием и осложнениями • Атипичная локализация (постбульбарная, тощекишечная) • Гипергастринемия • Резко выраженная базальная кислотная гиперпродукция • Выявление опухоли при КТ, ЯМР, УЗИ, сцинтиграфии с меченным соматостатином АТИПИЧНЫЕ ПРИЧИНЫ ДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ • • • • • • • • • • • Целиакия Язвенный еюнит Циррозы Почечная недостаточность Дуоденальная карцинома (рак фатерова соска) Пенетрирующий рак pancreas Лимфома Идиопатическая гиперкальциемия ВИЧ-инфекция Амилоидоз IV типа Полицитемия Клинические проявления • Ведущим симптомом язвенной болезни являются боли, возникающие чаще в подложечной области слева от срединной линии (при язвах тела желудка) или справа от нее (при язвах в области канала привратника и луковицы двенадцатиперстной кишки), нередко иррадиирующие в левую половину грудной клетки, область мечевидного отростка грудины, грудной или поясничный отдел позвоночника. Боли обычно четко связаны с приемом пищи. Так, при язвах тела желудка они появляются, как правило, через 30 — 60 мин после еды (ранние боли), при язвах канала привратника и луковицы двенадцатиперстной кишки — через 2 —3 ч (поздние боли), а также натощак («голодные боли»). Близки по механизму возникновения к «голодным» болям ночные боли (возникают обычно в период с 11 ч вечера до 3 ч утра), которые наблюдаются чаще при локализации язвы в двенадцатиперстной кишке. Боли купируются обычно антацидными, спазмолитическими средствами, при действии тепла, поздние и «голодные» боли прекращаются также после приема пищи, особенно молочной. Клинические проявления • Типичным симптомом язвенной болезни является рвота кислым желудочным содержимым, возникающая на высоте болей и приносящая облегчение, в связи с чем больные иногда вызывают ее искусственно. Нередко отмечаются и другие диспептические расстройства (изжога, тошнота, отрыжка, запоры). Несмотря на хороший, а иногда даже повышенный аппетит, может отмечаться похудание в связи с тем, что больные часто ограничивают себя в еде, опасаясь возникновения или усиления болей. • Язвенная болезнь обычно протекает с чередованием обострений и ремиссий. Обострения нередко носят сезонный характер, возникая преимущественно весной и осенью; продолжительность их от 3 — 4 до 6 — 8 нед и более. Ремиссии могут длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Клинические проявления • Около половины обострений при язве желудка и двенадцатиперстной кишки протекает бессимптомно. С другой стороны, нередко встречаются бессимптомные формы язвенной болезни; у таких больных заболевание обнаруживается случайно либо его первыми клиническими проявлениями бывают осложнения, что особенно характерно для лиц молодого и пожилого возраста. Клинические проявления • Мышечное напряжение при обострении язвенной болезни наблюдается в области верхнего квадранта живота, чаще с правой стороны. При ощупывании живота довольно часто обнаруживается локализованная болезненность либо в эпигастральной точке, расположенной несколько' ниже мечевидного отростка, либо в пилоро-дуоденальной зоне (на середине линии, соединяющей пупок с желчным пузырем). При исследовании кожной чувствительности острой иглой нередко отмечаются зоны повышенной чувствительности, располагающиеся у позвоночника или в подложечной области и соответствующие VII-IX грудным сегментам спинного мозга(зоны Захарьина-Геда). Заслуживает внимания ограниченная болезненность в эпигастральной области, выявляющаяся при поколачивании брюшной стенки кончиками пальца(С-М Менделя), и болевые точки справа и слева от позвоночника на уровне X-XII грудных позвонков (точка Боаса), а также по остистым отросткам позвонков. Осложнения: • Наиболее частое осложнение, возникающее у 15— 20% больных, — кровотечение. Клинически оно проявляется рвотой содержимым, напоминающим кофейную гущу и (или) черным дегтеобразным стулом (мелена). Появление в рвотных массах примеси неизмененной крови может указывать На массивный характер кровотечения или низкую секрецию соляной кислоты. Иногда кровотечение может вначале проявиться общими симптомами желудочно-кишечного кровотечения — слабостью, головокружением, падением АД, бледностью кожи и др., тогда как его прямые признаки, например мелена, появляются лишь через несколько часов. Осложнения: • Перфорация язвы возникает у 5—15% больных, чаще у мужчин, оказываясь у некоторых больных первым симптомом заболевания. Предрасполагающими факторами могут быть физическое перенапряжение, прием алкоголя, переедание. Признак перфорации язвы — острые («кинжальные») боли в подложечной области, нередко сопровождающиеся развитием коллапса, рвотой. Внезапность и интенсивность боли не бывают выражены в такой степени ни при каком другом заболевании. Мышцы передней брюшной стенки резко напряжены («доскообразный» живот), отмечаются выраженная болезненность при пальпации, симптомы раздражения брюшины (симптом Щеткина — Блюмберга), исчезновение печеночной тупости. В исходе (иногда после кратковременного периода мнимого улучшения) развивается картина разлитого перитонита. Осложнения: • Пенетрация — проникновение язвы за пределы стенки желудка или двенадцатиперстной кишки в окружающие органы (поджелудочную железу, малый сальник, печень и желчные пути и др.). Проявляется утратой прежней периодичности болей, которые становятся постоянными, иррадиируют в ту или другую область (например, в поясничную при пенетрации язвы в поджелудочную железу). Температура тела поднимается до субфебрильных цифр, отмечается лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Осложнения: • Стеноз привратника развивается в результате рубцевания язв, расположенных в пилорическом канале или начальном отделе двенадцатиперстной кишки, а также, у больных, перенесших операцию ушивания прободной язвы этой области. Больные жалуются на дискомфорт в подложечной области, отрыжку с запахом сероводорода, рвоту (иногда пищей, принятой накануне). При осмотре выявляются «шум плеска», видимая судорожная перистальтика. Прогрессирование процесса приводит к истощению больных, тяжелым нарушениям водноэлектролитного баланса. • Малигнизация, которая характерна для язв желудка, может сопровождаться изменением симптоматики, например утратой периодичности и сезонности обострений и связи болей с приемом пищи, потерей аппетита, нарастанием истощения, появлением анемии. Дифференциальный диагноз • 1 С хроническими холециститом При этом боли обычно возникают после приема жирной или жареной пищи, локализуются в правом подреберье, не имеют четкой периодичности, не уменьшаются после приема антацидных средств. • 2. При хроническом панкреатите боли локализуются преимущественно в левом или правом подреберье в виде «полукольца» или бывают опоясывающими, усиливаются вскоре после еды, сопровождаются нарушением функции кишечника. В том и в другом случае отсутствует сезонность обострений. Диагностика Лабораторные и инструментальные исследования • Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) – «золотой стандарт» диагоностики – проводится во всех случаях для верификации диагноза • Биопсия СО для проведения: – Быстрый уреазный тест (антральный отдел желудка) – экспресс-диагностика Нр-инфекции в эндоскопическом кабинете – Морфологическое исследование СО (по 2 биоптата из антрального отдела и тела желудка) – для диагностики атрофии, дисплазии или неоплазии, исключения редких и атипичных причин изъязвлений СО • Тестирование на наличие инфекции H.pylori – обязательно у каждого больного с пептической язвой Диагностика Нр NB! • Маастрихтские консенсусы рекомендуют использовать неинвазивные методы диагностики Нринфекции – 13С-дыхательный тест и иммуноферментное определение Нр в кале • При проведении 13С-дыхательного и быстрого уреазного теста пациент за 4 недели до исследования не должен принимать антисекреторные препараты (ИПП, Н2гистаминоблокаторы), антибиотики и препараты висмута • Подтверждение эрадикации проводится не ранее, чем через 4 недели после проведения антигеликобактерной терапии • Серологическое исследование можно использовать только для первичной диагностики и не позволяет оценивать эффективность эрадикации Нр Тест Преимущества Недостатки Инвазивные (с использованием биоптатов) Уреаз ный Быстрый и простой Недостаточно чувствителен и специфичен Гисто Логи ческий Может дать дополнительную информацию о состоянии слизистой оболочки желудка Чувствительность зависит от опытности специалиста, проводящего тест Бакте Риоло Гичес кий Позволяет определить чувствительность к антибиотикам Трудоемкий и дорогостоящий, результаты отсрочены. Чувствительность зависит от опытности специалиста, проводящего тест ПЦР Высокочувствителен и специфичен. Материалом могут служить биоптат, желудочный сок, смыв ротовой полости, зубной налет, копрофильтрат При наличии хорошо отлаженной техники проведения практически лишен недостатков Неинвазивные Серо Логи ческий Относительно дешев и доступен. Качественные “офисные” тесты позволяют определить H. pylori “не отходя от больного” Не может применяться для быстрой оценки результатов лечения, поскольку достоверное снижение титра антител наблюдается лишь спустя 6 месяцев после успешного лечения Дыха Тель ный Безболезненный Может требоваться применение радиоактивных материалов Лечение Основные цели лечения при пептических язвах • Кардинальная цель – вылечивание больного путем проведения этиологического лечения и устранения ведущей причины (в первую очередь – Нр-инфекции), • а также: • Быстрое купирование симптомов заболевания • Достижение рубцевания язвы • Предупреждение развития рецидивов и осложнений • Хорошая переносимость и безопасность лечения • Сокращение сроков лечения, частых повторных (контрольных) ЭГДС (при дуоденальных язвах) и госпитализаций Основные пути достижения терапевтических целей • Стойкое снижение кислотной продукции (рН > 3 не менее 16-18 часов в сутки) • Эрадикация Helicobacter pylori при ее наличии • Повышение цитопротекции (применяется реже, в основном при язвах желудка) • Строгое выполнение больным программы лечения (complience) • Использование средств с минимальными побочныи эффектами • Упрощение схем приема препаратов Основные требования к схемам антихеликобактерной терапии • Уровень эрадикации в контролируемых исследованиях должен быть не менее 80% • Не должна вызывать вынужденной отмены терапии вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5%) • Схема должна быть эффективной при продолжительности курса не более 7-14 дней Современные концепции лечения инфекции H.pylori Маастрихтский консенсус 2-2000 (21-22 сентября 2000 г., Рим) Кого лечить при наличии Нр-инфекции? ПОКАЗАНИЯ К ОБЯЗАТЕЛЬНОМУ ИСПОЛНЕНИЮ РЕКОМЕНДАЦИЙ * Дуоденальная язва или язва желудка (активная или неактивная, осложненные язвы) * МALTома * Атрофический гастрит * После резекции по поводу рака желудка * Пациентам, состоящим в родстве первой степени с больными раком желудка * Пожелания пациентов (после основательной консультации с врачами) Кого лечить при наличии Нр-инфекции? ПОКАЗАНИЯ К ЖЕЛАТЕЛЬНОМУ ИСПОЛНЕНИЮ РЕКОМЕНДАЦИЙ (и существенные замечания) * Функциональная диспепсия - Эрадикация не является абсолютно подходяшим методом - Это может приводить к длительному улучшению состояния части пациентов * Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - Эрадикация в большинстве случаев не связана с развитием ГЭРБ и не обостряет уже существующую ГЭРБ - Ее обязательно следут проводить, если требуется полное длительное снижение кислотности * Лечение НПВП-гастропатий - Эрадикация сокращает количество образования новых явз, но сама по себе недостаточна для профилактики рецидивов кровотечений - Не усиливает заживление язв у пациентов, которые получают антисекреторные препараты и продолжают принимать НПВП - H.pylori и НПВП (аспирин) - независимые факторы риска пептических язв Умови, в яких повинна надаватись медична допомога. • Абсолютна більшість хворих з неускладненими пептичними виразками повинна лікуватись та обстежуватись амбулаторно. Показаннями для госпіталізації (протягом 10-14 днів) є: • Підозра на ускладнення виразкової хвороби (ВХ) • Вперше виявлені пептичні виразки при відсутності можливості амбулаторного обстеження • ВХ з різко вираженим болевим та диспепсичним синдромом, що погано піддається лікуванню в амбулаторних умовах • ВХ при наявності супутньої патології • Проведення антигелікобактерної терапії при підвищенному риску виникнення алергічних реакцій Цель антихеликобактерной терапии • «Эрадикация" - это полное уничтожение бактерии H. pylori (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикация инфекции H. pylori является основным критерием эффективности терапии. На фоне антигеликобактерного лечения при язвенной болезни исчезают боли и диспепсические явления, наступает заживление язвенного дефекта, исчезает нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки желудка; характеризующая активность сопутствующего язвенной болезни гастрита. Однако не эти явления являются главными при оценке той или иной лечебной схемы, главное - это достижение эрадикации H. pylori. Показания для обязательного проведения лечения, направленного на уничтожение H. Pylori: • Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии, а также после лечения осложнений осложненные формы. • МALTома (редкая опухоль - В-клеточная лимфома, происходящая из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками). • Атрофический гастрит. • Состояние после резекции желудка по поводу рака. • Близкое родство с лицами, страдающими раком желудка (т.е. эрадикация H. pylori показана лицам, являющимся ближайшими родственниками больных раком желудка). • Желание пациента (после полной консультации врача). Препараты, применяющиеся в лечении Нр-инфекции • • • • • • • • • Ингибиторы протонной помпы Амоксициллин Кларитромицин Тетрациклин Метронидазол Висмут Фуразолидон Фторхинолоны Рифабутин Выбор первой линии лечения Нр-инфекции • Во всем мире, кроме Китая и Южной Америки, в качестве 1-й линии лечения используются схемы, основанные на ИПП • Лучшая первая линия лечения при отсутствии аллергии на пенициллины - ИПП + Амо1000 + Кл500 2 в раза в день 7 дней • Все схемы с метронидазолом лучше использовать в качестве резервных! ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ Снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя. Их клиническая эффективность - самая высокая среди противоязвенных средств. Обеспечивают поддержание внутрижелудочного pH на уровне 3,0 и выше в течение 18 часов в сутки, что способствует рубцеванию язвенных дефектов в короткие сроки. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ • Это антисекреторные препараты, блокирующие финальную фазу секреции водородных ионов независимо от вида стимуляции рецепторного аппарата париетальной клетки. Фармакологическая характеристика • Ингибиторы протонного насоса относятся к химическому классу замещенных производных бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования H+, K+-АТФазы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка. • В канальцах желудочных желез ингибиторы протонного насоса, будучи слабыми основаниями, взаимодействуют с ионом водорода, трансформируются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с SH-группами цистеина Н+, К+-АТФазы на поверхности апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желудочных желез, и блокируют конечную стадию образования соляной кислоты. Классификация блокаторов протоновой помпы: • омепразол (омез,гасек, осид, ортанол, омепрол, эрозид); • лансопразол (ланзап, ланзоптол); • пантопразол (ультера, нольпаза); • рабепразол ( разо.париет); • эзомепразол (нексиум). Лечение • Что касается выбора ИПП для включения в антихеликобактерную схему, то большинство экспертов считают, что достоверных различий в эффективности эрадикационной терапии в зависимости от того, какой ИПП применяется, не выявлено. В «Маастрихте–2» указаны дозы для всех используемых в настоящее время ИПП и предлагается руководствоваться собственными предпочтениями. В резюме «Маастрихта–3» вообще не упоминаются отдельные названия ИПП, что, очевидно, отражает отсутствие среди экспертов каких–либо разногласий по этой составляющей антихеликобактерного лечения • В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке присутствуют все упомянутые в европейских рекомендациях ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Пантопразол В отличие от омепразола и ланзопразола, пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450. Прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. АБ-терапия • Подбор АБ препаратов обусловлен тем что данный микроорганизм по ряду причин не является "легкой мишенью" для антибактериального воздействия. Во-первых, он заселяет особую среду обитания - располагается на поверхности эпителиоцитов желудка под слоем слизи в условиях активной кислой секреции. Целый ряд антибиотиков не обладает способностью создавать высокой концентрации в слизистой оболочке желудка, слизи, желудочном соке. В кислой среде активность антибиотиков может уменьшаться (например, возрастают значения минимальной подавляющей концентрации - МПК). Во-вторых, проблемой может служить резистентность микроорганизма к антибиотику. H. pylori обладает и природной, и приобретенной резистентностью к целому ряду антибактериальных препаратов. Успешно преодолевает такие защитные особенности микроорганизма стандартная тройная комбинированная терапия, которая благодаря синергизму своих компонентов потенцирует эффективность всей схемы Препараты висмута • Для висмута доказаны выраженная антихеликобактерная активность без развития резистентности бактерий к этому веществу, а также цитопротективные свойства по отношению к эпителию слизистых оболочек органов пищеварительного тракта. • Среди всех препаратов висмута особое место занимает его коллоидный субцитрат, известный под названием Де-Нол. Он проявляет антихеликобактерную активность при любых значениях рН. Кроме того, к этому препарату не регистрировалась первичная и вторичная устойчивость Н. рylori, что дает возможность неоднократно применять Де-Нол у одних и тех же пациентов в различных схемах терапии. • Под действием препарата блокируются ферментные системы бактерий Н. рylori, угнетается их подвижность и способность к адгезии на эпителии слизистой оболочки желудка, снижается устойчивость бактерий к факторам иммунитета. • Препараты висмута Уникальным свойством Де-Нола является трехуровневая протекция слизистой оболочки. Первый уровень – это предэпителиальная пленка, которая защищает поврежденный эпителий в очагах деструкции при эрозиях и язвах от агрессивного воздействия соляной кислоты, пепсина и микробных токсинов. Второй уровень заключается в стимуляции регенерации эпителия за счет фиксации эпидермального фактора роста. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов, принимавших Де-Нол, рубцевание язвенных дефектов происходило быстрее и качественнее, чем у тех, кому препарат не назначался. Через простагландиновый механизм реализуется третий постэпителиальный уровень защиты ДеНола. Благодаря выработке простагландинов улучшается трофика эпителия, что способствует устранению воспаления и быстрому заживлению дефектов слизистой оболочки. Антихеликобактерная терапия: что нового в III Маастрихтском соглашении? ІІІ Маастрихтский консенсус состоит из трех разделов: • В первом изложены дополнительные аспекты показаний к антихеликобактерной терапии, основанные на доказанных в последнее время новых патогенных свойствах бактерий Н. рylori. • Во втором разделе предлагаются пути дальнейшего совершенствования диагностики инфекции на основе разработанных новых методов ее детекции. • Третий раздел посвящен профилактике некардиального рака желудка путем эрадикации хеликобактерной инфекции Согласно новому консенсусу обязательному обследованию на инфицированность Н. рylori и проведению эрадикационной терапии подлежат пациенты: • С неисследованной функциональной диспепсией. • Инфицированные больные с ИБС, иммунозависимой тромбоцитопенией, железодефицитной анемией. • Длительно принимающие нестероидные противовоспалительные препараты. • С осложненными формами ГЭРБ. На сегодня разработаны и применяются в гастроэнтерологической практике три направления в диагностике хеликобактерной инфекции: • исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (гистологические и цитологические исследования, уреазный тест, полимеразная цепная реакция с биоптатами); • иммунологические исследования периферической крови, при которых определяются специфические антитела к Н. рylori; • неинвазивные методы детекции бактериальных антител в слюне, моче; антигенов в кале (stool antigen test); 13С дыхательный тест. Антихеликобактерная терапия: что нового в III Маастрихтском соглашении? • Согласно ІІІ Маастрихтскому консенсусу, «золотым стандартом» диагностики хеликобактерной инфекции и подтверждения успешности эрадикации был и остается дыхательный тест. • Но следует помнить, что при кровоточащих язвах, атрофическом гастрите, MALT-лимфомах, а также после приема ингибиторов протонной помпы этот метод использовать не рекомендуется, поскольку значительно возрастает вероятность получения ложных результатов. В этих случаях методом выбора является определение антител в крови. • При проведении обширных эпидемиологических исследований инфицированности населения предпочтение следует отдавать неинвазивным методам детекции антигенов Н. рylori в слюне и моче. Диагностика Нр • Маастрихт 3-2005 подчеркивает, что основными тестами для диагностики Нр должны являться 13С-МДТ (13Смочевинный дыхательный тест) и антигенный фекальный, хотя в определенных ситуациях (при кровоточащей язве, атрофическом гастрите, MALT-лимфоме и применении ингибиторов протонной помпы – ИПП) преимущество имеют серологические методы исследования. Быстрый уреазный тест и его позитивность достаточны для применения первой линии эрадикации Нр. Определение антител в моче или слюне применимо только при проведении широких эпидемиологических исследований. Подтверждение эрадикации должно проводиться не ранее, чем через 4 недели, если есть возможность, с помощью 13С-МДТ, а при его недоступности – путем определения антигена Нр в фекалиях. Что изменилось в схемах антихеликобактерной терапии? • В новом документе предусмотрены схемы лечения первой линии и резервные схемы эрадикации, а также так называемая терапия спасения, к которой следует прибегать в редких случаях неэффективности терапии препаратами первой линии и резервными средствами. В качестве терапии первой линии предлагаются хорошо зарекомендовавшие себя две тройные схемы: ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол. В соответствии с новым консенсусом трехкомпонентная комбинированная антихеликобактерная терапия длительностью до 14 дней повышает эффективность эрадикации на 12%. Причем кларитромицин не желательно назначать в конкретной популяции при наличии данных о резистентности Н. рylori к этому антибиотику свыше 30%. Это же касается метронидазола и амоксициллина, хотя резистентность к последнему у Н. рylori встречается значительно реже. Эрадикация Н. pylori у пациентов, хронически принимающих НПВП: • Важна у пациентов, хронически принимающих НПВП, однако сама по себе недостаточна для полнейшего предотвращения НПВП-ассоциированной язвенной болезни. • Пациентов, которым начинают лечение НПВП, следует обследовать на Н. pylori \л при положительных результатах теста назначать эрадикационную терапию для предотвращения пептических язв и/или кровотечений. • Пациентов, которые длительное время принимают аспирин и у которых возникло кровотечение, следует обследовать на Н. pylori и при положительных результатах теста назначать эрадикационную терапию. • У пациентов, длительное время принимающих НПВП и имеющих пептические язвы и/или язвенные кровотечения, поддерживающая терапия ИПП имеет преимущество перед эрадикацией Н. pylori относительно предотвращения рецидивов язв и/или кровотечений Состав эрадикационных схем «первой и второй линий» согласно «Маастрихтскому консенсусу-3» (2005) Эрадикационная терапия “первой линии” (трехкомпонентная терапия) * ИПП ** 2 раза в день. Кларитромицин 500 мг 2 раза в день. Амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (или метронидазол 500 мг 2 раза в день) Эрадикационная терапия “второй линии” (квадротерапия) * Коллоидный субцитрат/субсалицилат висмута 120 мг 4 раза в день. ИПП ** 2 раза в день. Тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Метронидазол 500 мг 2 раза в день * Минимальная продолжительность лечения – 7 дней. ** Омепразол – 20 м г, лансопразол – 30 м г, пантопразол – 40 м г, рабепразол – 20 м г, эзомепразол – 20 м г. Антихеликобактерная терапия: что нового в III Маастрихтском соглашении? • Сохраняются и рекомендации относительно состава лекарственных схем с некоторыми дополнительными пояснениями, а именно: • для «первой линии» – трехкомпонентная схема, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин (или метронидазол); использовать кларитромицин в тех регионах, где первичная резистентность к нему не превышает 15–20 %; использовать метронидазол вместо амоксициллина в тех регионах, где первичная резистентность к нему не превышает 40 %. В отличие от «Маастрихта–2» не упоминается в качестве альтернативы ИПП ранитидин висмута цитрат; Антихеликобактерная терапия: что нового в III Маастрихтском соглашении? • Для «второй линии» – четырехкомпонентная схема, включающая препарат висмута, ИПП, тетрациклин и метронидазол; данная схема также может быть использована в качестве альтернативной схемы «первой линии»; если по какой–либо причине невозможно применение висмутсодержащей схемы, то в качестве альтернативной терапии «второй линии» может быть использована комбинация, включающая ИПП, амоксициллин или тетрациклин и метронидазол; • если не удалось достичь успеха после двух адекватных курсов эрадикационной терапии, необходимо провести тесты на чувствительность к антибиотикам. Лечение • • В случае одновременной устойчивости Н. рylori к двум препаратам первой линии рекомендуется сразу начинать эрадикацию с резервной схемы, т. е. использовать резервную схему лечения в качестве первой линии. Продолжаются дискуссии относительно выбора оптимального ингибитора протонной помпы. В схемах антихеликобактерной терапии преимущественно используется рабепразол, пантопразол. Устойчивый эффект от их применения регистрируется уже с первого дня приема. Кроме того, нет необходимости в 2-3-дневном промежутке между назначением рабепразола и антибактериальных компонентов эрадикационной терапии, их можно применять с первых дней в комбинации. Почему это важно? Амоксициллин и кларитромицин проявляют антибактериальный эффект по отношению к Н. рylori только в условиях рН 5,0 и более, следовательно, назначение одновременно с этими антибиотиками других ингибиторов протонной помпы, имеющих более длительный период наступления максимальной кислотной супрессии, может привести к снижению % эрадикации Н. рylori АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ • В Украине на сегодняшний день средний уровень метронидазолрезистентности соответствует 35–40 %, а уровень кларитромицинрезистентности — 3,5–4,8 %. • Исходя из этого, применение в нашей стране в качестве первой линии АХТ любых схем тройной терапии, включающих нитроимидазолы (метронидазол или орнидазол), следует считать нецелесообразным. Базовым антибиотиком во всех случаях должен быть кларитромицин. Схемы эррадикации одобренные FDA Режим Уровень эрадикации (%) Субсалицилат висмута 525 mg 4 р.с. + metronidazole 250 mg 4 р.с. + tetracycline 500 mg 4 р.с. 14 дней + H 2 -блокатор в течении 28 дней 77-82 Clarithromycin 500 mg 2 р.с. + amoxicillin 1 g 2 р.с. + ИПП - 10-14 дней 84-92 Clarithromycin 500 mg 2 р.с. + amoxicillin 1 g 2 р.с. + ИПП 10 дней 78-90 Субсалицилат висмута 525 mg 4 р.с. + metronidazole 500 mg 3 р.с. или 250 mg 4 р.с. + tetracycline 500 mg 4 р.с. + ИПП 14 дней 97.6 Clarithromycin 500 mg 2 р.с. + metronidazole 500 mg 2 р.с. + ИПП 14 дней 89-91 ДЛИТЕЛЬНОСТЬЛЕЧЕНИЯ • Признается, что 14–дневная терапия хотя и имеет небольшое преимущество в эффективности перед 7–дневной, но даже для большинства европейских стран является неудовлетворительной с точки зрения фармакоэкономики. Таким образом, минимальным по продолжительности рекомендуемым эрадикационным курсом считается 7–дневный. • Контрольное исследование необходимо провести через 6 недель после окончания антихеликобактерной терапии и использовать для этого как минимум два разных диагностических метода. Биопсия должна проводиться не только из антрального отдела, но и из тела желудка, куда могут мигрировать бактерии на фоне лечения препаратами ЯЗВЫ ЖЕЛУДКА И 12-ПЕРСТНОЙ КИШКИ • Терапевтические подходы к язвам желудка и 12-перстной кишки должны быть различными • В случаях желудочной локализации язвы терапевт (гастроэнтеролог) должен тесно сотрудничать с эндоскопистом, морфологом и хирургом Лечение Нр-негативных язв • Ингибиторы протонной помпы внутрь в течение 3-4 недель при дуоденальных язвах, 4-8 недель при язвах желудка (А): • Омепразол 20 мг 1 раз в день • Эзомепразол 20 мг 1 раз в день • Ланзопразол 30 мг 1 раз в день • Пантопразол 40 мг 1 раз в день • Рабепразол 20 мг 1 раз в день • Н2-гистаминоблокаторы внутрь в течение 3-4 недель при дуоденальных язвах, 4-8 недель при язвах желудка (А): • Ранитидин 150 мг 2 раза в день • Фамотидин 40 мг 2 раза в день • Локально-действующие средства (в виде монотерапии применяются редко, в основном, при язвах желудка): • Коллоидный субцитрат висмута 120 мг 4 раза в день 2-4 недели • Сукральфат 2 таб. 4 раза в день 2-4 недели • Синтетические аналоги простагландинов (применяются редко, в основном для лечения медикаментозных язв желудка) ПРИЧИНЫ НЕУДАЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЫ: • Ранее нераспознанная рефлюксная болезнь при зарубцевавшейся язве • Резистентность штаммов H.pylori к антибактериальной терапии • Неполное выполнение программы лечения вследствие побочных эффектов или недисциплинированности больного • Обострение инфекции или реинфекция • Сопутствующая терапия НПВС, проводимая по другим программам • Появление дуоденальной язвы с иным патогенезом (не ассоциированной с H.pylori) Основные ошибки терапевтов и гастроэнтерологов: • неправильное дозирование препаратов, • использование в схемах антихеликобактерной терапии антацидных средств и блокаторов Н2гистаминовых рецепторов, • применение в качестве компонентов антихеликобактерной терапии препаратов-генериков с недоказанной эффективностью. Вывод: Таким образом, на сегодняшний день основными, научно обоснованными стратегиями лечения язвенной болезни являются: • 1) терапия ЯБ путем эррадикации Нр и 2)терапия ЯБ путем подавления кислотной секреции. Все остальные методы лечения неосложненных пептических язв, включая эндоскопические методы лечения, рефлексотерапию, МРТ и другие немедикаментозные способы терапии должны представлять лишь исторический интерес. N.B!!! Хирургическое лечение пептических язв должно применяться только лишь в осложненных случаях. Показания к хирургическому лечению: Хирургическому лечению подлежат только осложненные пептические язвы: перфорация; кровотечение, плохо контролируемое методами современногоэндоскопического гемостаза и парентеральным применением ингибиторов протонной помпы; стеноз; пенетрация; подозрение на малигнизированную язву. Язва желудка, не заживающая в течение 3-х месяцев терапевтического лечения Вывод: • Еще раз хочу подчеркнуть, что для достижения гарантированного эффекта антихеликобактерная терапия должна проводиться в соответствии с международным соглашением, а также с использованием таких средств, эффективность и безопасность которых доказана – – – – – – – – – – – – Флоренция, ты ирис нежный; По ком томился я один Любовью длинной, безнадежной, Весь день в пыли твоих Кашин? О, сладко вспомнить безнадежность: Мечтать и жить в твоей глуши; Уйти в твой древний зной и в нежность Своей стареющей души… Но суждено нам разлучиться, И через дальние края Твой дымный ирис будет сниться, Как юность ранняя моя. • Александр Блок, «Флоренция»
