Эфферентная
реклама
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ Вещества, влияющие на периферическую НС Вещества, влияющие на афферентную иннервацию Вещества, влияющие на эфферентную иннервацию Средства для местной анестезии Обволакивающие Адсорбирующие Вяжущие Холинергические средства Адренергические средства Раздражающие 2 ВСПОМНИМ ФИЗИОЛОГИЮ ВЕГЕТАТИВНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА ВЕГЕТАТИВНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА • Существует отдельная часть нервной системы, которая управляет многими непроизвольными функциями организма и которая не контролируется нашим сознанием. • Она называется вегетативной нервной системой. • Под контролем этой системы находится активность различных желез, сокращение гладких мышц, работа почек, сокращение сердца, координация работы внутренних органов и многие другие функции. 4 СТРОЕНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НС • Вегетативная нервная система состоит из симпатического и парасимпатического отделов. • Функции их, как правило, противоположны. Если нервы симпатического отдела стимулируют какую-то реакцию, то нервы парасимпатического ее подавляют. • Эти процессы разнонаправленного воздействия друг на друга в конечном итоге взаимно уравновешивают друг друга, в результате функция органа или системы поддерживается на соответствующем уровне. 5 6 СТРОЕНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НС • Возбуждение симпатических нервов вызывает расширение сосудов головного мозга, кожи, периферических сосудов; расширение зрачка; снижение выделительной функции слюнных желез; расширение бронхов; ускорение и усиление сердечных сокращений; ослабление моторики желудка и кишечника; расслабление мочевого пузыря; вызывает сокращение матки. • Возбуждение парасимпатических нервов вызывает реакции, обратные по своей направленности: например, сосудам и зрачку – сузиться, мускулатуре мочевого пузыря – сократиться и так далее 7 СТРОЕНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НС • Так же как и центральная нервная система, вегетативная система имеет чувствительные (афферентные) окончания (входы), обеспечивающие возникновение ощущений, и исполнительные (двигательные, или эфферентные) окончания, которые передают из центра модифицирующие воздействия к исполнительному органу. 8 9 ПОТЕНЦИАЛ ПОКОЯ • Содержимое клетки заряжено отрицательно по отношению к внеклеточному пространству. • Основная причина возникновения на мембране электрического потенциала существование специфических ионных каналов. • В невозбужденной клетке часть К+-каналов (~30%) находится в открытом состоянии и ионы К+ постоянно диффундируют из клетки в окружающую среду (по градиенту концентрации). • Покидая клетку, ионы К+ уносят положительный заряд, что создает потенциал покоя равный примерно -60 мВ, образуя во внутренней среде клетки отрицательный заряд. • В мембранах клетки также имеются каналы, проницаемые для ионов Na+, К+, Са2+ и Cl-. Эти каналы чаще всего находятся в закрытом состоянии и открываются лишь на короткое время (за исключением части каналов К+). 10 ПОТЕНЦИАЛ ДЕЙСТВИЯ • Возбуждение нервной клетки под действием сигнала приводит к возникновению потенциала действия (электрического импульса). • Это означает, что потенциал покоя -60 мВ скачком изменяется на +30 мВ и спустя 1 мс принимает исходное значение. 11 ПОТЕНЦИАЛ ДЕЙСТВИЯ • • • • • • Этапы возникновения потенциала действия 1 этап. Процесс начинается с открывания Nа+-канала. 2 этап. Ионы Na+ устремляются в клетку (по градиенту концентрации), что вызывает изменение знака мембранного потенциала с «-» на «+» (с -60 мВ на +30 мВ). 3 этап. Na+-каналы практически сразу закрываются, т. е. поток ионов Na+ в клетку длится очень короткое время. Этап 4 В связи с изменением мембранного потенциала открываются (на несколько мс) потенциал-управляемые К+каналы и ионы К+ устремляются в обратном направлении, из клетки. В результате мембранный потенциал принимает первоначальное значение -60 мВ и становится потенциалом покоя. После этого клетка вновь становится восприимчивой к новым сигналам 12 13 Синапс - локализация, строение, функции • Передача нервных импульсов, возникающих в клетках нервной системы (нейронах) происходит с нейрона на нейрон или с нейрона на клетки исполнительных (эффекторных) органов. • Места взаимодействия двух нервных клеток или нервной и клетки исполнительного органа называются СИНАПСОМ (synapsis; греч. – соприкосновение или соединение). 14 Синапс - локализация, строение, функции • Синапсы образованы мембранами двух контактирующих клеток, пресинаптической и постсинаптической, которые разделены между собой узкой синаптической щелью. • Пресинаптическая мембрана – это поверхность нервной клетки (нейрона), обращенная к иннервируемому органу, например, к мышце. • Постсинаптическая мембрана - это поверхность клетки органа или мышцы, обращенная в сторону нервной клетки. • Участок постсинаптической мембраны, воспринимающий импульс с нервной клетки, называется рецептором. • Пресинаптическую и постсинаптическую мембраны разделяет синаптическая щель, 15 Синапс - локализация, строение, функции • Передача информации (импульса) с нервной клетки на клетку органа или мышцы осуществляется с помощью специальных химических веществ МЕДИАТОРОВ, выделяемыми из нервных окончаний через пресинаптическую мембрану в синаптическую щель. В дальнейшем медиатор связывается с рецепторам постсинаптической мембраны, и передает сигнал соседней клетке. • Основными медиаторами в вегетативной нервной системе являются: АЦЕТИЛХОЛИН и НОРАДРЕНАЛИН 16 17 Синапс - локализация, строение, функции • • • • • Этапы передачи сигнала в синапсе. Этап 1. Нервный импульс достигает в нервной клетке пресинаптической мембраны, что вызывает открытие Са2+ каналов. Этап 2. Ионы Са2+ проникают из внеклеточного пространства в нервную клетку, где их концентрация резко увеличивается, что приводит к высвобождению медиатора из везикул в синаптическую щель. Этап 3. Молекулы медиатора диффундируют через синаптическую щель и связываются с рецепторами постсинаптической мембраны и активируют их. Этап 4. Активация рецепторов приводит к открытию на короткий промежуток времени натриевых каналов, по которым ионы Na+ устремляются внутрь клетки, вызывая потенциал действия (электрический импульс). Этап 5. Открытие калиевых каналов по которым ионы К+ из клетки выходят в синаптическую щель и в клетке возникает потенциал покоя. 18 В результате пресинаптическое взаимодействия окончание медиатора с синтезируется адренорецепторами медиатор изменяется проницаемость постсинаптической мембраны для ионов натрия, калия или хлора При открытии Naканалов возникает деполяризация мембраны и возникает ПД : функция клетки стимулируется При открытии Cl-каналов возникает гиперполяризация мембраны и возникает тормозной потенциал: функция клетки тормозится. нервный импульс Механизм передачи импульсов в синапсах Пресинаптическая мембрана Синаптическая щель= 20–40 нм., заполнена полисахаридным гелем адренорецепторы Постсинаптическая мембрана 19 Механизм передачи импульсов в синапсах После реакции с рецептором медиатор в синаптической щели подвергается 3 видам изменений: Часть подвергается обратному захвату (акт. транспорт через пресинапт. мембрану и депонирование в гранулы) Часть инактивируется ферментами МАО или АЦХ в синаптической щели Меньшая часть подвергается пассивной диффузии в клетки иннервируемого органа и включение в процессы метаболизма АЦХЭ 20 СТРОЕНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НС • В вегетативной нервной системе передача информации осуществляется, главным образом, с помощью нейромедиаторов – ацетилхолина и норадреналина. • Поэтому пути передачи и синапсы называют холинергическими (медиатор – ацетилхолин) или адренергическими (медиатор – норадреналин). Аналогично этому рецепторы, с которыми связывается ацетилхолин, называют холинорецепторами, а рецепторы норадреналина – адренорецепторами 21 22 Лекарственные средства, влияющие на холинэргические синапсы (холинэргические лекарственные средства) Ацетилхолин • Медиатор ацетилхолин - сложный эфир холина и уксусной кислоты. Синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов при участии фермента холинацетилазы из холина и ацетилкоэнзима-А и депонируется в везикулах. 24 Фармакодинамика ацетилхолина • Участие ацетилхолина в осуществлении передачи импульса возбуждения заключается в следующем. 1. В нервных окончаниях имеются пузырьки (везикулы) диаметром 30–80 нм, каждый из которых содержит ~ 40.000 молекул АХ. Деполяризация мембраны синаптических окончаний нейронов (под действием сигнала, например, поступившего от ЦНС) вызывает открытие кальциевых каналов, через которые в нейрон поступают ионы Са2+. 2. Под действием ионов Са2+ происходит слияние везикул с пресинаптической мембраной и высвобождения из них АХ. Для выброса содержимого одного пузырька требуется примерно 4 иона Са2+. 3. Выделенный в синаптическую щель АХ вступает во взаимодействие с рецептором постсинаптической мембраны. В результате открываются натриевые(ионы Na+ входят в клетку), а потом калиевые каналы (ионы К+ выходят из клетки). На постсинаптической мембране происходит разность потенциалов (с -60 мВ до +30 мВ) – возникает потенциал действия (импульс принят клеткой), например, мышечной. 4. АХ быстро инактивируется в синаптической щели ферментом ацетилхолинэстеразой. Натриевые каналы, а потом и калиевые каналы закрываются и синапс становится восприимчивым к новому импульсу. 25 26 Фармакодинамика ацетилхолина • Распад ацетилхолина на уксусную кислоту и холин происходит в синаптической щели под действием фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ). 27 • Лекарственные средства могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи: • синтез ацетилхолина; • процесс освобождения ацетилхолина с пресинаптической мембраны; • скорость распада ацетилхолина; • взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами (основное действие ЛС). 28 Классификация холинорецепторов • Холинорецепторы (рецепторы взаимодействующие с АХ) постсинаптической мембраны проявляют неодинаковую чувствительность к различным веществам. • Выделяют холинорецепторы, реагирующие на мускарин (яд гриба мухомора) - их называют М-холинорецепторы (мускариночувствительные), • и реагирующие на никотин, их называют Нхолинорецепторы (никотиночувствительные). 29 Локализация холинорецепторов • М-холинорецепторы локализованы в мембранах клеток: - парасимпатических волокон в проводящей системе сердца, глаза, желез внешней секреции, гладкой мускулатуре, в том числе бронхов и желудочно-кишечного тракта; - потовых желез; - нейронов некоторых отделов центральной нервной системы (кора головного мозга, ретикулярная формация и др.). - • Н-холинорецепторы локализованы: в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев; в синокаротидных зонах (расположены в месте деления сонных артерий); в мозговом слое надпочечников; в клетках скелетных мышц; в нейронах некоторых отделов ЦНС. 30 Классификация ЛС по типу действия на холинорецепторы Лекарственные вещества, действующие подобно ацетилхолину, в органах, получающих парасимпатическую иннервацию называют холиномиметиками (от греческого mimeticos подражающий) и подразделяют на: • М- и Н-холиномиметики (возбуждающие и М-, и Нхолинорецепторы); • М-холиномиметики - возбуждающие М-холинорецепторы; • Н-холиномиметики - возбуждающие Н-холинорецепторы. Лекарственные средства, блокирующие холинорецепторы холиноблокаторы, или холинолитики (от греч. lyticos разрушающий) включают: • М- и Н-холинолитики - блокирующие М- и Н-холинорецепторы; • М-холинолитики - блокирующие М-холинорецепторы; • Н-холинолитики - блокирующие Н-холинорецепторы. 31 КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ • I. М-, Н-холиномиметически средства - ацетилхолин - карбохолин II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ) • а) обратимого действия - прозерин - галантамин - физостигмин - оксазил - эдрофоний - пиридостигмин • б) необратимого действия - инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос) - фунгициды (пестициды, дефолианты) - боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун) 32 Продолжение • III. М-холиномиметики - пилокарпин - ацеклидин - мускарин IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина) а) не селективные - атропин - скополамин - платифиллин - метацин б) селективные (М-один - холиноблокаторы) - пирензипин (гастроцепин) V. Н-холиномиметики - цититон - лобелин - никотин 33 Продолжение • VI. Н-холиноблокаторы а) ганглиоблокаторы - бензогексоний - пирилен - гигроний - арфонад - пентамин б) миорелаксанты - тубокурарин - панкуроний - анатруксоний - дитилин 34 ЛС, стимулирующие М- и Нхолинорецепторы (М-, Н-холиномиметики) •АЦЕТИЛХОЛИН •КАРБОХОЛИН 35 Фармакологические эффекты ацетилхолина • Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее действие на Ми Н-холинорецепторы, при этом преобладают реакции связанные с возбуждением постганглионарных Мхолинорецепторов, то есть эффекты, сходные с возбуждением парасимпатической нервной системы: - сужение зрачка, - усиление саливации, секреции бронхиальной слизи, секреции ЖКТ, повышение его моторики; - брадикардия, - расширение сосудов и снижение артериального давления, - сужение бронхов, • Эффекты возбуждения Н-холинорецепторов - такие как стимуляция секреции адреналина из мозгового вещества надпочечников, что ведет к повышению артериального давления, не проявляются, т.к. ацетилхолин оказывает более сильное действие на М-холинорецепторы. • Ацетилхолин очень быстро разрушается в организме ацетилхолинэстеразой и как лекарственное средство практически не применяется 36 Карбахолин • Карбахолин не разрушается холинэстеразой и оказывает более длительное, чем ацетилхолин, и более выраженное холинергическое действие. • Карбохолин применяют: - для снижения внутриглазного давления; - для устранения атонии мочевого пузыря; - при атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта; - в акушерско-гинекологической практике - при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде. В связи с высокой токсичностью и наличием более эффективных ЛС, карбахолин применяют сегодня применяют только в офтальмологии в форме глазных капель. 37 Противопоказания к применению карбахолина • • • • Острые заболевания ССС; Пневмонии различного генеза; При наличии конкрементов в кишечнике; Во второй половине беременности (за счет стимулирующего влияния на гладкую мускулатуру матки, может вызвать спонтанный аборт); • У старых и истощенных животных. 38 Антихолинэстеразные ЛС • Антихолинэстеразные ЛС получили свое название в связи с их способностью блокировать фермент — ацетилхолинэстеразу, разрушающий ацетилхолин . • Блокируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества препятствуют разрушению ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют его действие. • Непосредственного влияния на холинорецепторы постсинаптической мембраны антихолинэстеразные вещества не оказывают. • Антихолинэстеразные ЛС действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через ацетилхолинэстеразу. 39 Антихолинэстеразные ЛС • При введении в организм антихолинэстеразных ЛС все возникающие эффекты обусловлены действием ацетилхолина. • При этом отмечают: - сужение зрачков глаз, - брадикардию, - снижение артериального давления, - повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочевого пузыря и др.), - усиление секреции желез, - повышение тонуса скелетных мышц, - те антихолинэстеразные вещества, которые легко проникают в центральную нервную систему (через гематоэнцефалический барьер), оказывают на нее возбуждающее действие (возбуждение центральных холинорецепторов). 40 Классификация антихолинэстеразных ЛС • По длительности взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы: • 1) Антихолинэстеразные ЛС обратимого действия. Их действие длится в течение 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин. • 2) Антихолинэстеразные средства необратимого типа действия. Эти средства очень сильно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней и даже месяцев. • К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ). 41 Фармакологическое действие антихолинэстеразных ЛС В связи с возбуждением ацетилхолином М-холинорецепторов при действии антихолинэстеразных ЛС: • суживаются зрачки, возникает спазм аккомодации; • развивается брадикардия, • расширяются кровеносные сосуды и снижается АД; повышаются тонус бронхов, тонус и моторика желудочно-кишечного тракта (за исключением сфинктеров), тонус мочевого пузыря, мочеточников, желчных протоков, тонус и сократительная активность матки. 42 Фармакологическое действие антихолинэстеразных ЛС Одновременно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина на Н-холинорецепторы скелетных мышц, симпатических и парасимпатических ганглиев, клеток мозгового слоя надпочечников. • В связи с этим облегчается нервно-мышечная передача возбуждения, усиливаются стимулирующие влияния симпатической нервной системы и адреналина, выделяемого надпочечниками, на сердце и кровеносные сосуды. • Поэтому в больших дозах антихолинэстеразные средства могут вызывать тахикардию и повышение артериального давления. • Антихолинэстеразные средства хорошо проникающие в ЦНС (физостигмин, галантамин), оказывают стимулирующее влияние на функции ЦНС и могут возбуждать дыхательный и сосудодвигательный центры, а также моторные центры головного и спинного мозга. 43 Прозерин • Прозерин (неостигмин) — синтетический антихолинэстеразный препарат, который особенно широко используется в клинике. • Действие прозерина, как и других антихолинэстеразных средств, связано с тем, что он блокирует ацетилхолинэстеразу и тем самым значительно усиливает и удлиняет действие ацетилхолина. • Так же как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. 44 Прозерин • Прозерин суживает зрачки глаз (миоз - от греческого - myosis - закрывание), за счет сокращения круговой мышцы радужной оболочкии в связи с этим понижает внутриглазное давление. • Под влиянием препарата сокращается капсула хрусталика (хрусталик становится более выпуклым). • Другими словами, прозерин вызывает спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения). • Прозерин вызывает брадикардию, расширение кровеносных сосудов, вследствие чего снижается артериальное давление. • Прозерин повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки, мочевого пузыря), усиливает секрецию желез (бронхиальных, пищеварительных). 45 Применение прозерина • • • • • • Прозерин применяют: в глазной практике (в виде глазных капель) для лечения глаукомы; при атонии кишечника и мочевого пузыря; для стимуляции родов при слабости родовой деятельности. при отравлении курареподобными веществами антидеполяризующего конкурентного типа действия; при миастении (заболевание, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается сильная мышечная слабость); при мышечных параличах. В этих случаях прозерин вводят под кожу или назначают внутрь. 46 Галантамин • По фармакологическим свойствам галантамин близок к физостигмину. • Является сильным (обратимым) ингибитором холинэстеразы, повышает чувствительность организма к ацетилхолину. • Облегчает проведение возбуждения в нервномышечных синапсах и восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную курареподобными препаратами антидеполяризующего действия (тубокурарин, диплацин и др.); а действие деполяризующих веществ (дитилина) усиливает. • Галантамин проникает через гематоэнцефалический барьер и облегчает и усиливает проведение импульсов в холинергических синапсах ЦНС, вызывает повышение тонуса гладких мышц и усиление секреции пищеварительных и потовых желез. • Подобно физостигмину вызывает сужение зрачка, однако при введении раствора галантамина в конъюнктивальный мешок оказывает раздражающее действие. 47 Галантамин • Сравнительно с физостигмином галантамин менее токсичен. Применяют галантамин при: • миастении; • мышечной дистрофии ; • двигательных и чувствительных нарушениях связанных с невритами, полиневритами, радикулитами ; • при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения. 48 М-Холиномиметики • Препараты этой группы воспроизводят эффекты медиатора парасимпатической нервной системы — ацетилхолина, обусловленные его взаимодействием с М-холинорецепторами. М-холинорецепторы локализованы во всех органах (в местах окончания постганглионарных парасимпатических волокон), получающих парасимпатическую иннервацию. • Наиболее многочисленны эффекты М-холиномиметиков, обусловленные возбуждением М-холинорецепторов гладких мышц и желез внешней секреции. Они заключаются в появлении бронхоспазма, усилении секреции желез желудка, повышении тонуса ЖКТ, желчных и мочевыводящих путей. • Наиболее актуальным фармакологическим действием Мхолиномиметиков является их влияние на внутриглазное давление: они облегчают отток внутриглазной жидкости и, тем самым, понижают внутриглазное давление. 49 Ацеклидин • При введении в организм ацеклидин вызывает усиление функции органов, имеющих холинергическую иннервацию. • Особенно выражена способность препарата повышать тонус и усиливать сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки. • При более высоких дозах могут наблюдаться брадикардия, понижение артериального давления, усиление саливации, бронхиолоспазм. • Препарат оказывает сильное миотическое действие сужение зрачка, которое сопровождается понижением внутриглазного давления 50 Ацеклидин • • • • • Применяют ацеклидин: для предупреждения и устранения атонии мочевого пузыря, при атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта, в акушерско-гинекологической практике - при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде. в офтальмологической практике для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме. Применение ацеклидина противопоказано при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях ССС, кровотечениях из ЖКТ, эпилепсии, при беременности (если препарат не назначают для повышения тонуса мускулатуры матки). 51 Пилокарпин • Стимулирует мускариновые рецепторы гладкой мускулатуры, в т.ч. радужной оболочки глаза и желез пищеварительных, бронхиальных, внешней секреции (слюнных, потовых и др.). • Вызывает сокращение циркулярной (миоз) и цилиарной (спазм аккомодации) мышц. • Применяют при: - глаукоме, - нарушении трофики глаза при тромбозе центральной вены сетчатки или острой непроходимости ее артерий, - атрофии зрительного нерва, - кровоизлияниях в стекловидное тело, - устранении мидриатического действия атропина. • Применяют в форме глазных капель 1% или 2% и глазной мази 1% или 2% 52 Н-холиномиметики • Н-холиномиметики взаимодействуют с н-холинорецепторами, расположенными в вегетативных ганглиях (симпатических и парасимпатических) и в синокаротидной зоне и мозговом слое надпочечников. • Кроме того, они обладают способностью возбуждать Нхолинорецепторы, находящиеся в ЦНС. • Основные эффекты лекарственных средств этой группы заключаются: - в оказании аналептического действия за счет рефлекторной стимуляции (через Н-холинорецепторы синокаротидной зоны) дыхательного центра - в повышении АД в результате взаимодействия с Нхолинорецепторами надпочечников (за счет усиления выброса адреналина) и симпатических ганглиев (за счет усиления симпатической импульсации к сердцу и сосудам). В настоящее время в качестве гипертензивных средств (для повышения давления) не используют. Т.к. стимулируют Нхолинорецепторы входят в состав антиникотиновых препаратов (цитизин, анабазин) 53 М-и Н- холинолитики (холиноблокаторы) • М-и Н-холинолитические ЛС ослабляют, предотвращают или прекращают взаимодействие ацетилхолина с М и Н-холинорецепторами на уровне постсинаптической мембраны, в результате этого они тормозят или предотвращают передачу импульса от нейрона к другой клетке в парасимпатической системе иннервации. • В зависимости от химической структуры и физикохимических свойств М-холинолитики различаются по преимущественному влиянию на те или иные подтипы М-холинорецепторов, а также по способности проникать через гистогематические барьеры и ГЭБ, в том числе длительности действия и некоторым другим свойствам. • В настоящее время ЛС одновременно блокирующие М и Н-холинорецепторы не используются. 54 М-холинолитики (М-холиноблокаторы) • Препараты этой группы блокируют передачу возбуждения в м-холинорецепторах, делая их нечувствительными к ацетилхолину. • В результате такого воздействия в организме возникают эффекты, противоположные действию парасимпатической иннервации и Мхолиномиметиков. 55 М-холинолитики (М-холиноблокаторы) - - - М-холинолитики (препараты группы атропина): подавляют секрецию слюнных, потовых, бронхиальных желез; уменьшают выделение желудочного сока; расширяют бронхи, снижают тонус и перистальтику кишечника, расслабляют желчевыводящие пути, снижают тонус и вызывают расслабление мочеточников, особенно при их спазме. вызывают тахикардию, усиление сердечных сокращений, увеличение минутного объема сердца, улучшение проводимости и автоматизма, незначительное повышение артериального давления (платифиллин, спазмолитин, апрофен, снижают тонус кровеносных сосудов, что сопровождается снижением артериального давления). вызывают расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации и сухость роговицы. 56 М-холинолитики (М-холиноблокаторы) • Блокируя М-холинорецепторы, М-холинолитики предотвращают опосредованную ацетилхолином стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва. Блокада м-холинорецепторов синоатриального узла вызывает тахикардию, поэтому М-холиноблокаторы устраняют рефлекторную брадикардию при стимуляции блуждающего нерва • Оказывают бронхорасширяющее действие при бронхоспазме, вызванном ацетилхолином, карбахолином, аллергенами, уменьшают секрецию бронхиальных желез. 57 АТРОПИН • РАСТВОР АТРОПИНА СУЛЬФАТА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ Solutio Atropini sulfatis pro injectionibus 0,1% и 0,05% • ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ - премедикации перед хирургическими операциями; - отравление М-холиномиметиками, - отравление антихолинэстеразными средствами, - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, - желчекаменная болезнь, - холецистит, - спазмы кишечника и мочевых путей, - печеночная и почечная колики, - брадиаритмия, - бронхиальная астма. 58 АТРОПИН • СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ • Раствор атропина сульфата для инъекций применяют подкожно, внутримышечно или внутривенно. • Доза: 0,05-0,1 мл 0,1% раствора или 0,1-0,2 мл 0,05% раствора на 10 кг массы тела 1-2 раза в сутки. • Для премедикации атропин вводят в/м или в/в в дозе 0,01-0,02 мг/кг. 59 Платифиллин • М-холиноблокатор, в сравнении с атропином оказывает меньшее влияние на периферические Мхолинорецепторы (по действию на гладкомышечные клетки органов ЖКТ и циркулярной мышцы радужки в 5-10 раз слабее атропина). • в меньшей степени, чем атропин, вызывает тахикардию, особенно при применении в больших дозах. Уменьшая влияние n.vagus, улучшает проводимость сердца, повышает возбудимость миокарда, увеличивает МОК. • оказывает прямое миотропное спазмолитическое действие, вызывает расширение мелких сосудов кожи. • в высоких дозах угнетает сосудодвигательный центр и блокирует симпатические ганглии, вследствие чего расширяются сосуды и снижается АД (главным образом при в/в введении). 60 Платифиллин • слабее атропина угнетает секрецию желез внутренней секреции; вызывает выраженное снижение тонуса гладких мышц, амплитуды и частоты перистальтических сокращений желудка, 12-перстной кишки, тонкого и толстого кишечника, умеренное понижение тонуса желчного пузыря; • вызывает расслабление гладкой мускулатуры матки, мочевого пузыря и мочевыводящих путей; оказывая спазмолитическое действие, устраняет болевой синдром. 61 Платифиллин • Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, вызванную повышением тонуса n.vagus или холиностимуляторами, увеличивает объем дыхания, угнетает секрецию бронхиальных желез; снижает тонус сфинктеров. • При закапывании в глаза вызывает расширение зрачка вследствие расслабления круговой мышцы радужной оболочки. Одновременно повышается внутриглазное давление и наступает паралич аккомодации (расслабление ресничной мышцы цилиарного тела). • Возбуждает головной мозг и дыхательный центр, в большей степени - спинной мозг (в высоких дозах возможны судороги, угнетение ЦНС, сосудодвигательного и дыхательного центров). Проникает через ГЭБ 62 Платифиллин • Производят в форме раствора для подкожных инъекций 2мг/мл, таблетки 0. 005г. • Показания к применению: - спазмы гладких мышц при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, - кишечная, печеночная и почечная колика, - бронхиальная астма, - гипертоническая болезнь, - спазмы сосудов головного мозга, - брадиаритмии, - в офтальмологической практике - для расширения зрачка в диагностических и лечебных целях. 63 Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ (Н-холинолитики) СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ Классификация • Ганглиоблокаторы - лекарственных средства, избирательно блокирующие н-холинорецепторы расположенные в симпатических и парасимпатических ганглиях, в синокаротидной зоне, в мозговом слое надпочечников • Миорелаксанты (курареподобные средства) – лекарственные средства, избирательно блокирующие нхолинорецепторы в нервно-мышечных синапсах 65 ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ 66 Фармакодинамика ганглиоблокаторов • Механизм действия ганглиоблокаторов состоит в том, что они связываются с Н-холинорецептором и, тем самым препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином, т. е. наблюдаются явления конкурентного антагонизма. • В результате этого, на постсинаптической мембране не открываются Na, К - каналы, не возникает деполяризация мембраны и потенциал действия, другими словами ганглиоблокаторы можно отнести к антидеполяризующим веществам. • Перестают передаваться импульсы от вегетативных ганглиев к гладким мышцам сосудов, железам внешней и внутренней секреции, корковому слою надпочечников 67 Основные фармакологические эффекты ганглиоблокаторов • угнетают секрецию слюнных, пищеварительных и бронхиальных желез • расслабляют гладкую мускулатуру ЖКТ бронхов и мочевыводящих путей • снижают артериальное и венозное давление • действие на сосуды различное: кожные, коронарные и почечные сосуды расширяются, венозные сосуды расширяются, тонус сосудов поперечно- полосатых мышц почти не меняется • снижают тонус и моторику гладких мышц • уменьшают выброс адреналина из надпочечников в кровь • усиливают тонус и сократительную активность матки 68 Показания к применению • в хирургической практике применяют для снижения потребления кислорода тканями, улучшения микроциркуляции, снижения влияния на вагус наркотических ЛС, а также повышения устойчивости организма к операционному стрессу • для проведения так называемой «управляемой гипотонии» т.е. искусственного снижения АД , уменьшения кровенаполнения внутренних органов, создаются оптимальные условия для операций на крупных сосудах, паренхиматозных органах (легкие, печень, и т.п.), нейрохирургических вмешательствах (профилактика отека мозга); • для стимуляции родовой деятельности, т.к. отличительной особенностью ганглиоблокаторов от других стимуляторов родовой деятельности является то, что они не повышают, а даже снижают артериальное давление. В связи с этим они нашли применение при стимуляции родов у рожениц с повышенныи АД, токсикозом беременности. • при язвенной болезни, за счет снижения секреции желез желудка и двенадцатиперстной кишки • при гипертонии 69 Побочные эффекты ганглиоблокаторов • Развитие артостатического коллапса, то есть когда при принятии вертикального положения резко снижается АД (обморок, коллапс). • При отравлении ганглиоблокаторами отмечается падение АД до 0 (нуля), а при очень тяжелом отравлении – развивается коллапс. • Помощь при отравлении ганглиоблокаторами • • • • перевести на искусственное дыхание, ввести аналептики, АХЭ средства, прозерин (антагонисты ганглиоблокаторов) Адреномиметики. 70 Миорелаксанты 71 От туземцев к Гриффиту • Первые сведения о кураре проникли в Европу более 400 лет назад после возвращения экспедиции Колумба из Америки, где южноамериканские индейцы использовали его для смазывания наконечников стрел при стрельбе из лука или бамбуковых трубок • Впервые в хирургической и анестезиологической практике миорелаксанты применил Гарольд Гриффит в 1942 году в Канаде, что имело огромное значение в развитии хирургии: так как при применении миорелаксантов значительно можно уменьшить дозу наркотического вещества. • Сукцинилхолин (дитилин) был синтезирован Бове (Bovet) в 1949 г. и разрешен к применению в клинике с 1951 г. Он стал препаратом выбора для обеспечения интубации и поддержания наркоза 72 Гарольд Гриффит (1894-1985). Президент канадской ассоциации анестезиологов (с 1943). Впервые ввел в анестезиологическую практику мышечные релаксанты (тубокурарин ) при апендэктомии 73 Миорелаксанты или блокаторы нервномышечных синапсов. • Основным эффектом препаратов данной группы является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния миорелаксантов на нервно-мышечную передачу в синапсе. 74 • Нервный импульс (потенциал действия) вызывает деполяризацию нервного окончания, что сопровождается высвобождением АХ. Поступления потенциала действия вызывает перемещение везикул в активные зоны, расположенные в пресинаптической мембране. В этих зонах везикулы сливаются с мембраной, высвобождая АХ в синаптическую щель. В каждом нервном окончании имеется около тысячи активных точек, и поступление каждого потенциала действия приводит к опорожнению 200-300 везикул. 75 • Точки активного выброса АХ располагаются точно напротив АХрецепторов на складках постсинаптической мембраны, лежащей на поверхности мышцы. Синаптическая щель (пространство между нервным окончанием и мышечной мембраной) имеет ширину всего 60 нм. В ней содержится фермент ацетилхолинэстераза, разрушающая АХ после выполнения им своей роли – передачи нервного импульса на мышцу. Этот фермент (и в более высоких концентрациях) присутствует и в складках постсинаптической мембраны 76 • Рецепторы представлены в виде своеобразных цилиндров, пронизывающих мембрану и имеющих в центре канал, который обычно закрыт. Каждая субъединица имеет на своей поверхности одну зону связывания АХ, которая также способна связываться и с нейромышечными блокаторами 77 • При открытии ионофора начинается перемещение катионов Na+, K+, Ca2+ в соответствии с их концентрационными градиентами, т.е. калий будет выходить из клетки, а кальций и натрий – входить в нее. Основное изменение заключается в притоке Na+ с последующим оттоком K+. Такое перемещение ионов через большое количество рецепторных каналов в итоге понижает трансмембранный потенциал, вызывая ее деполяризацию и генерируя мышечный потенциал действия, что приводит к мышечному сокращению. 78 • В состоянии покоя трансмембранный потенциал составляет примерно -90 мВ (заряд с внутренней стороны мембраны отрицательный). В нормальных физиологических условиях деполяризация происходит при снижении трансмембранного потенциала до -60 мВ. Как только потенциал достигает этого критического порога, запускается потенциал действия», который активирует процесс мышечного сокращения. Деполяризация занимает всего лишь несколько миллисекунд, после чего происходит реполяризация, т.е. возвращение в исходное состояние и возможна передаче следующего импульса. 79 • Каждая молекула АХ участвует в открытии одного ионного канала только до момента ее быстрого разрушения ацетилхолинэстеразой. Факторами определенной гарантии нейромышечной передачи являются большое количество высвобождающегося АХ и число свободных постсинаптических АХ-рецепторов. • АХ выбрасывается в синаптическую щель значительно больше, нежели этого требуется для запуска потенциала действия в нейро-мышечном соединении. 80 • Миорелаксанты угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с Нхолинорецепторами. • Нервно-мышечная блокада, развивающаяся под влиянием разных миорелаксантов, имеет различную природу. На различии в механизме действия ЛС классифицируются: • 1. Недеполяризующие средства (или конкурентные) : - тубокурарина хлорид, - панкурония бромид; • 2. Деполяризующие средства (или неконкурентные) : - дитилин, сукцинилхолин ; • 3. Вещества смешанного типа действия: - диоксоний. 81 Механизм действия недеполяризующих миорелаксантов. • Связан с конкуренцией между недеполяризующими мышечными релаксантами и АХ за специфические рецепторы (поэтому они еще называются конкурентными). Вследствие этого резко снижается чувствительность постсинаптической мембраны к воздействию АХ. • В результате действия конкурентных миорелаксантов на нервно - мышечный синапс его постсинаптическая мембрана, находящаяся в состоянии поляризации, теряет способность переходить в состояние деполяризации, и, соответственно, мышечное волокно теряет способность к сокращению. Именно поэтому эти препараты и называются недеполяризующими. 82 Механизм прекращения действия недеполяризующих миорелаксантов • Недеполяризующие миорелаксанты не разрушаются ацетилхолинэстеразой. • При недеполяризующей блокаде восстановление нервно мышечной проводимости может быть связано: с метаболической деградацией и экскрецией недеполяризующих миорелаксантов с холинорецепторов постсинаптической мембраны; с введением специфических антидотов - ингибиторов ацетилхолинэстеразы (неостигмин, прозерин). При этом нарушается процесс биодеградации АХ, концентрация его в синапсе возрастает, и в итоге он конкурентно вытесняет миорелаксант из его связи с холинорецептором. 83 • • • • • Недеполяризующие миорелаксанты имеют следующие характерные особенности: Вызывают наступление нейромышечной блокады в течение 1-5 мин (в зависимости от вида препарата и его дозы), что значительно медленнее по сравнению с деполяризующими препаратами. Длительность нейромышечной блокады в зависимости от вида препарата составляет от 15 до 60 мин. Введение деполяризующих релаксантов не сопровождается мышечными фибрилляциями. Окончание нейромышечного блока с его полным восстановлением может быть ускорено с помощью введения антихолинэстеразных препаратов. Недостатком препаратов этой группы является способность к кумуляции. 84 Механизм действия деполяризующих миорелаксантов. • Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие АХ, взаимодействуют с Н холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки. • Эффект деполяризующих мышечных релаксантов (сукцинилхолин, листенон, дитилин) связан с тем, что они действуют на постсинаптическую мембрану подобно АХ, вызывая ее деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. • Однако, в отличие от АХ, деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их концентрация в синаптической щели достаточно долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию постсинаптической мембраны. 85 • Длительная деполяризация постсинаптической мембраны приводит к миорелаксации. Миорелаксация возникает следующим образом: мощный потенциал деполяризует постсинаптическую мембрану. Последующее открытие натриевых каналов носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация концевой пластины. В свою очередь, реполяризация постсинаптической мембраны невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами. Так как каналы в мембране вокруг синапса закрыты, потенциал действия иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. 86 • Деполяризующие миорелаксанты не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно - мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под воздействием другого фермента - псевдохолинэстеразы (холинэстераза плазмы). Этот процесс протекает очень быстро, что имеет благоприятный характер: специфические антидоты отсутствуют. • Так как в нервно - мышечных синапсах ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество доступного АХ, конкурирующего с деполяризующими релаксантами, то они не способны устранять деполяризующий блок. В действительности, повышая концентрацию доступного АХ в нервно - мышечном синапсе и снижая активность псевдохолинэстеразы плазмы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают продолжительность деполяризующего блока. 87 • • • • Требования к идеальным миорелаксантам Выраженное действие, заключающееся в быстром наступлении блокады нервномышечной передачи, Короткая продолжительность действия (управляемость), способность не куммулироваться в организме. Не иметь отрицательного воздействия на сердечно-сосудистую систему. Не стимулировать выброс гистамина. 88 • • • • • • • ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. 1) Основное назначение миорелаксантов - это расслабление скелетной мускулатуры при обширных операциях и проведении разнообразных хирургических вмешательств. Расслабление скелетных мышц значительно облегчает: проведение многих операций на органах брюшной и грудной полостей, а также на конечностях. Используют препараты с продолжительным действием; 2) миорелаксанты используют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлений вывихов и репозиции костных отломков. В этом случае используют препараты короткого действия (дитилин); 3) кроме того, препараты используются при лечении больных столбняком, отравлении стрихнином, при эпилептическом статусе 4) Для проведения диагностических исследований крупных животных 5) Для перемещения животных 6) Для эфтаназии 89 Дитилин (Суксаметония йодид) • По химическому строению молекула дитилина может рассматриватъся как удвоенная молекула ацетилхолина [диацетилхолин). Он является основным представителем деполяризующих миорелаксантов. Нарушает проведение нервно-мышечного возбуждения и вызывает расслабление скелетных мышц. • Дитилин разрушается псевдохолинэстеразой и распадается на холин и янтарную кислоту. • Препарат оказывает быстрое и кратковременное действие; кумулятивным эффектом не обладает. Для длительного расслабления мышц необходимо повторное введение препарата. • Быстрое наступление эффекта и последующее быстрое восстановление тонуса мышц позволяют создавать контролируемую и управляемую релаксацию мышц 90 Дитилин 91 • Дитилин можно применять при различных видах наркоза (эфир, закись азота, фторотан, барбитураты). • Во всех случаях введение дитилина в больших дозах допускается лишь после перевода пациента на искусственное (управляемое) дыхание. При применении малых доз может сохраняться самостоятельное дыхание. Однако и в этих случаях необходимо иметь наготове все приспособления для искусственной вентиляции легких. • Прозерин и другие антихолинэстеразные вещества не являются антагонистами в отношении деполяризующего действия дитилина, наоборот, подавляя активность холинэстеразы, они удлиняют и усиливают его действие. • При осложнениях в связи с применением дитилина (длительное угнетение дыхания) прибегают к искусственному дыханию, а при необходимости переливают кровь, вводя таким образом содержащуюся в ней псевдохолинэстеразу 92 Побочное действие дитилина • При применении дитилина возможны: нарушения проводимости и возбудимости миокарда, брадикардия; артериальная гипертезия или гипотензия; апноэ; гипертермия; нарушения функции печени; повышение внутриглазного давления; боли в мышцах, особенно в области грудной клетки и живота; гиперкалиемия; гиперсаливация; гипотония; бронхоспазм; аллергические реакции. 93 Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, острая почечная и печеночная недостаточность, миастения, глаукома, выраженная анемия, бронхиальная астма, респираторная недостаточность, гиперкалиемия период новорожденности, беременность, за исключением случаев крайней необходимости. 94 Особые указания • Увеличение интенсивности и длительности нервномышечной блокады, вызванной дитилином, может наблюдаться при следующих заболеваниях и состояниях: беременность и послеродовой период; столбняк, туберкулез и другие тяжелые или хронические инфекции; ожоги; хронические заболевания, сопровождающиеся нервным и физическим истощением; злокачественные новообразования, хроническая анемия и недостаточность питания, печеночная и/или почечная недостаточность, состояние после переливания плазмы, плазмафорез, искусственное кровообращение. 95 • • • • • Взаимодействие дитилина с другими ЛС Прозерин и другие антихолинэстеразные средства могут удлинять и усиливать действие дитилина. Увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной дитилином, наблюдается при одновременном применении препаратов, уменьшающих активность псевдохолинэстеразы (фосфорорганические инсектициды, хлорпромазин, кетамин, морфин и его антагонисты и др.) Дитилин нельзя вводить одновременно с препаратами крови (снижается активность препарата). Нельзя смешивать дитилин в одном шприце с щелочными растворами, в том числе с производными барбитуровой кислоты короткого действия (образуется осадок). Увеличение интенсивности и длительности нервно-мышечной блокады, вызывают соли магния, лития карбонат, антибиотики группы аминогликозидов, клиндамицин и полимиксины, антиаритмические препараты — хинидин, прокаинамид, верапамил, β-адреноблокаторы, лидокаин и прокаин, средства для ингаляционного наркоза — галотан, фторотан. 96 Лекарственные средства, влияющие на адренэргические синапсы (адренэргические лекарственные средства) • Лекарственных средства, действующие на адренергические структуры способствуют либо их активации, либо торможению, что может влиять на: состояние сосудистого тонуса, артериальное давление, величину сердечного выброса, просвет бронхов, углеводный обмен. 98 Медиаторы адренергических структур. •В отличие от холинергических структур, где медиатором является одно вещество – ацетилхолин, в адренергических синапсах функционируют три медиатора – Норадреналин, Адреналин Дофамин, 99 Медиаторы адренергических структур. • Норадреналин – основной из медиаторов освобождается как в ЦНС, так и в периферических синапсах • Дофамин – в основном в ЦНС Так же в ЦНС обнаружены и нейроны, освобождающие при своем возбуждении адреналин. 100 АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ИЛИ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ (АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ И АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА) • В адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиаторов - норадреналина (НА), адреналина и дофамина. • В пределах периферической иннервации медиаторы принимают участие в передаче импульсов с адренергических (симпатических) нервов на эффекторные клетки. • В ответ на нервные импульсы происходит освобождения медиатора в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической 101 мембраны. пресинаптическое В результате окончание взаимодействия норадреналина с синтезируется адренорецепторами медиатор изменяется проницаемость постсинаптической мембраны для ионов натрия и калия 1. При открытии Na-каналов происходит1 деполяризация мембраны и возникает потенциал действия : функция клетки стимулируется 2. Открытие калиевых каналов – выход ионов К+ из клетки в синаптическую щель и возникновение потенциала покоя. нервный импульс Механизм передачи импульсов в синапсах Пресинаптическая мембрана Синаптическая щель= 20–40 нм., заполнена полисахаридным гелем адренорецепторы Постсинаптическая мембрана 102 Механизм передачи импульсов в синапсах После реакции с рецептором норадреналин в синаптической щели подвергается 3 видам изменений: Часть подвергается обратному захвату (акт. транспорт через пресинапт. мембрану и депонирование в гранулы) Часть инактивируется ферментом моноаминооксидазой в синаптической щели Меньшая часть подвергается пассивной диффузии в клетки иннервируемого органа и включение в процессы метаболизма 103 Медиаторы адренергических структур. • Норадреналин, адреналин и дофамин являются катехоламинами, так как в 3 и 4 положениях ароматического кольца имеют оксигруппы. • Эти три катехоламина взаимодействуют с разными типами рецепторов: 1, 2, 1, 2, 3 104 АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ – α и β • Адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. • С одними веществами образование комплекса медиатор-рецептор вызывает повышение (возбуждение), а с другими снижение (ингибирование) активности иннервируемой ткани или органа, соответственно существует два типа рецепторов - альфа и бета 105 Эффекты активации адренорецепторов • Стимуляция альфа-рецепторов вызывает эффекты возбуждения • Стимуляция бета-рецепторов вызывает, как правило, эффекты ингибирования, торможения. 106 Исключения - при активации α и β рецепторов • В миокарде бета-адренорецепторы являются стимулирующими. Возбуждение бетарецепторов сердца повышает скорость и силу сокращений миокарда, сопровождается повышением автоматизма и проводимости в атриовентрикулярном узле. • Возбуждение альфа-адренорецепторов в ЖКТ проявляется ингибирующим действием, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры кишечника. 107 Основные эффекты, связанные со стимуляцией адренорецепторов α-Адренорецепторы β-Адренорецепторы Сужение сосудов (особенно кожи, почек, кишечника, коронарных, и др.) Расширение сосудов (особенно сосудов скелетных мышц, печени, коронарных и др.) Сокращение радиальной мышцы радужной оболочки (мидриаз) ↑ частоты, силы сердечных сокращений, автоматизма и облегчение атриовентрикулярной проводимости ↓ моторики и тонуса кишечника ↓ тонуса мышц бронхов Сокращение сфинктеров ЖКТ ↓моторики и тонуса кишечника Сокращение капсулы селезенки ↓ тонуса миометрия Гликогенолиз Сокращение миометрия Липолиз 108 Изменение функции органов при возбуждении адренорецепторов Орган Тип Арецептора Изменение функции при возбуждении Сосуды -кожи -слизистых оболочек -почек -органов бр.полости α Сужение сосудов Сосуды -мозга -легких -сердца -скелетных мышц β2 Расширение Сердце β1 -↑ силы сокращения; -↑частоты сокращений; -↑ потребности в кислороде; -Гликогенолиз (распад гликогена до глюкозы) Легкие β2 Расширение бронхов Устранение бронхоспазма 10 Тип Арецептора Орган Изменение функции при возбуждении Глаз: радиальная мышца α Сокращение радиальной мышцы → мидриаз ЖКТ α, β Сокращение сфинктеров пищеварительного тракта ; ↓ моторики и тонуса желудка и кишечника. Селезенка α Сокращение капсулы селезенки депонированной крови); Мочевой пузырь α Сокращение сфинктеров мочевого пузыря (торможение диуреза); Печень Поджелудочная железа β3 β2 Липолиз (повышение СЖК ) Гликолиз (↑ уровня глюкозы в крови→гипергликемия) ↑ секреции инсулина Матка β2 Расслабление гладких мышц матки, ↓ моторики (выброс 11 Общая классификация адренергических средств. Возможности фармакологического воздействия на АЭ-передачу нервных импульсов разнообразны. Направленность действия может быть разнообразной: 1. влияние на синтез НА 2. нарушение депонирования НА в везикулах и цитоплазме пресинаптических окончаний 3. угнетение ферментативной инактивации НА 4. влияние на выделение НА из окончаний 5. нарушение процесса обратного захвата НА пресинаптическими окончаниями 6. угнетение экстранейронального захвата НА 7. непосредственное воздействие на наиболее часто адренорецепторы в-ва, стимулирующие АР – адреномиметики в-ва,угнетающие АР - адреноблокаторы 11 Адренергические лекарственные средства В-ва, действующие непосредственно на адренорецепторы Вещества действующие на высвобождение или депонирование НА Адреномиметики прямого д-я НА гидрохлорид, НА гидротартрат, изадрин и др. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого д-я) Адреноблокаторы фентоламин, анаприлин и др. эфедрина гидрохлорид и др. Симпатолитики октадин, резерпин и др. 11 КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ • 1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА, БЕТААДРЕНОМИМЕТИКИ: а) АДРЕНАЛИН - прямой альфа, бета-адреномиметик; б) ЭФЕДРИН - непрямой альфа, бета-адреномиметик; в) НОРАДРЕНАЛИН - действующий как медиатор на альфа, бетаадренорецепторы, как лекарство - на альфа-адренорецепторы. • 2. СРЕДСТВА СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО АЛЬФААДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ: МЕЗАТОН (альфа-1), НАФТИЗИН (альфа-2), ГАЛАЗОЛИН (альфа-2). • 3. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЕТААДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ: а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ, то есть действующие и на бета-1, и на бета-2адренорецепторы - ИЗАДРИН; б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - САЛЬБУТАМОЛ (преимущественно бета-2рецепторы), ФЕНОТЕРОЛ и др. 11 КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОБЛОКАТОРОВ • 1. АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ: а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ – тропафен, фентоламин, а также дигидрированные алкалоиды спорыньи – дтгидроэрготоксин и дигидроэргокристин б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - празорин • 2) БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ: а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 и бета-2) - анаприлин или пропранолол, окспренолол б) СЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 или кардиоселективные) – метопролол 11 Классификация ЛС, основанная на тропности адреномиметиков и адреноблокаторов в отношении α-и β-адренорецепторов Адреномиметики Стимулирующие α- и β-АР Адреналин (β1,β2, α1,α2) Норадреналин (α1,α2, β1,β3) Стимулирующие преимущ. α- АР Стимулирующие преимущ. β- АР Мезатон (α1 ) Нафтизин, Галазолин (α2) Добутамин (β1) Изадрин (β1β2) Сальбутамол, Фенотерол, Тербуталин (β2) Адреноблокирующие средства Празозин (α1 ) Блокирующие α-АР Фентоламин, Тропафен, Дигидроэрготоксин (α1,α2) Блокирующие β-АР Блокирующие α-и β-АР Метопролол, Талинолол, Атенолол (β1) Анаприлин, Окспренолол(β1β2) Лабеталол (β1,β2, α1) 11 Классификация адреномиметиков Адреномиметики Прямого действия Непрямого действия Мезатон Фетанол Нафтизин АДР-гх НА-гт Изадрин Орципреналин Сальбутамол (β2) Добутамин (β1) Эфедрин Дофамин α α, β- β- α, β11 Эффекты адреномиметиков Сосудосуживающий (α1,α2) Прессорный (α1,α2) Сокращение селезенки (α1) перераспределение клеток крови мидриаз (α1) ↑сокр-ти, ↑ЧСС (β1) расш.коронарных сос-в (β 2) глаз Бронхолитический (β 2) Кардиотонический Сокращение матки (α1) ↓ тонуса матки (β 2) Гладкая мускулатура Мочевой пузырь: ↓ тонуса дна (β 2), ↑тонуса сфинктера (α1) Понижение тонуса ЖКТ (α1) Метаболические Понижение уровня инсулина повышение уровня глюкозы(α2, β 2) 11 Показания к применению адреномиметиков Острая сердечная недостаточность Острая сосудистая недостаточность Остановка кровотечения Бронхиты с астматическим компонентом Слабость родовой деятельности Устранение спазма миометрия Нарушение тонуса сфинктеров мочевого пузыря 11 Показания к применению адреномиметиков Остановка сердца. В этом случае 0,5-0,7 мл раствора адреналина (лучше развести в 8-10 мл физиологического раствора) с помощью длинной иглы вводят в полость левого желудочка. 11 Показания к применению адреномиметиков При гипогликемической коме. Бронхиальная астма. Устранение введением адреномиметиков. приступа подкожным Воспалительные заболевания слизистых оболочек носа, глаза. Для удлинения времени действия и уменьшения токсичности местных анестетиков при проводниковой и терминальной анестезии (адреналин). Норадреналин применять нельзя, так как он вызывает некроз из-за сильного спазма. При анафилактическом шоке, аллергическом отеке и других аллергических реакциях. 12 Противопоказания к применению адреномиметиков Органические заболевания сердца Тиреотоксикоз Тахикардия Атеросклероз собак Сахарный диабет собак Беременность Ингаляционный наркоз 12 Противопоказания к применению адреномиметиков При назначении адреномиметиков периодически (через 5-25 мин) желательно контролировать уровень кровяного давления. Адренергические препараты не применяют при травматическом шоке, вызванном кровопотерей, затянувшемся коллапсе, так как при этих состояниях компенсаторно (рефлекторно) уже имеется спазм сосудов. Последний под действием этих препаратов может усилиться и вызвать ишемию (некроз) в органах. 12 Противопоказания к применению адреномиметиков •при болезнях сердца, •склерозе мозговых и коронарных сосудов, •гипертонической болезни, •гипертиреозе и диабете. Токсические эффекты адреномиметиков связаны с их сильным вазоконстрикторным действием и опасным подъемом кровяного давления. Это может вызвать перегрузку миокарда и острую сердечную слабость с развитием отека легких. 12 АДРЕНАЛИН МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: • оказывает прямой, непосредственный, возбуждающий эффект на альфа- и бетаадренорецепторы, поэтому он прямой адреномиметик. • 12 АДРЕНАЛИН • Действие адреналина на сосуды зависит от путей введения его в организм. • При введении per os, подвергается неферментативному разрушению в щелочной среде кишечника, а тот адреналин, который не разрушился в кишечнике и попал в кровь, весь разрушается в печени. • При подкожном введении адреналина всасывание его происходит медленно вследствие возникающего на месте инъекции спазма сосудов. • При этом пути введения лекарства в крови создается небольшая концентрация адреналина, на нее реагируют только -адренорецепторы и, следовательно, возникают только сосудорасширяющий и бронхолитический эффекты. 12 АДРЕНАЛИН • При внутривенном введении • полностью проявляется влияние адреналина на адренорецепторы сосудов. • Вследствие этого наступает выраженное сужение сосудов кожи и органов брюшной полости, что ведет к резкому повышению АД. • Препарат действует на вены и артерии. Действие адреналина при введении в/в развивается практически на кончике иглы, но развивающийся эффект кратковременный всего до 5 минут. 12 АДРЕНАЛИН • С действием адреналина на альфа-адренорецепторы связаны его эффекты на орган зрения. Стимулируя симпатическую иннервацию радиальной мышцы радужки глаза - m. dilatator pupillae - адреналин расширяет зрачок (мидриаз). Данный эффект кратковременен, практического значения не имеет, имеет только физиологическое значение ). • Следующий эффект, связанный с действием адреналина на альфа-адренорецепторы сокращение капсулы селезенки. Сокращение капсулы селезенки сопровождается выбросом в кровь большого количества эритроцитов. Последнее носит защитный характер при реакциях напряжения, например, вследствие гипоксии и кровопотери. 12 АДРЕНАЛИН • ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ДЕЙСТВИЕМ АДРЕНАЛИНА НА БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ. Бета-1-адренорецепторы - это стимулирующего плана рецепторы, их локализация в сердце, миокарде. Возбуждая их, адреналин увеличивает все 4 функции сердца: • повышает силу сокращений, то есть увеличивает сократимость миокарда; • повышает частоту сокращений; • улучшает проводимость; • повышает автоматизм. В результате увеличивается ударный и минутный объемы. Это сопровождается повышением метаболизма в миокарде и увеличением потребления кислорода, что снижает эффективность работы средца 12 АДРЕНАЛИН • Адреналин стимулирует ГЛИКОГЕНОЛИЗ (распад гликогена), что ведет к повышению сахара в крови (гипергликемия). В крови повышается содержание молочной кислоты, калия, уровень свободных жирных кислот (липолиз). • Возбуждение бета-2-адренорецепторов ведет к расширению бронхов - бронходилатации. Особенно выражено действие адреналина на бронхи, при бронхоспазме. При этом очень важно, что адреналин как бронхолитик действует сильнее), чем Мхолиноблокаторы (например, атропин). • Адреналин уменьшает секрецию желез трахеобронхиального дерева (особенно сильно за счет сужения сосудов слизистой оболочки бронхов). 12 АДРЕНАЛИН • ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНАЛИНА, СВЯЗАННЫЕ С ДЕЙСТВИЕМ НА АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ • 1) Как противошоковое средство (при острой гипотонии, коллапсе, шоке). Причем данное показание связано с 2 эффектами: повышением тонуса сосудов и стимулирующим влиянием на сердце. Введение в/в. • 2) Как противоаллергическое средство (анафилактический шок, бронхоспазм аллергического генеза). Данное показание перекликается с 1-м показанием. Кроме того, адреналин показан как важное средство при ангионевротическом отеке гортани. Введение также в/в. • 3) В качестве добавки к растворам местных анестетиков для удлинения их эффекта и снижения всасывания (токсичности). 13 АДРЕНАЛИН • ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНАЛИНА, СВЯЗАННЫЕ С ДЕЙСТВИЕМ НА БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ • 1) При остановке деятельности сердца (утопление, электротравма). Вводится внутрисердечно. Эффективность процедуры достигает 25%. Но иногда это единственная возможность спасти пациента. Лучше в этом случае использовать дефибриллятор. • 2) Адреналин показан при самых тяжелых формах AV - блокады сердца, то есть при аритмиях тяжелых сердца. • 3) Препарат также используется для купирования бронхоспазма у больного с бронхиальной астмой. В этом случае используется подкожное введение адреналина. 4) В разовой дозе 0, 5 мг адреналин можно использовать при п/к введении как срочное средство для устранения гипогликемической комы. Лучше вводить растворы глюкозы, но при некоторых формах пользуются адреналином (расчитывают на эффект гликогенолиза). 13 АДРЕНАЛИН • ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АДРЕНАЛИНА 1) При в/в введении адреналин может вызвать аритмии сердца, в виде желудочковой фибрилляции. Аритмии особенно опасны при введении адреналина на фоне действия средств, сесибилизирующих к нему миокард (средства для наркоза, например общие анестетики фторотан, циклопропан). • 2) Легкое беспокойство, тремор, возбуждение. Указанные симптомы не страшны, так как проявление данных эффектов кратковременное, да и к тому же пациент находится в экстремальной ситуации. 3) При введении адреналина может возникнуть отек легких 13 ЭФЕДРИН • В отличие от адреналина, действующего непосредственно на альфа-, бета -адренорецепторы, имеются средства, оказывающие аналогичные фармакологические эффекты опосредованно. Это так называемые адреномиметики непрямого действия или симпатомиметики. • К адренамиметикам непрямого действия, опосредованно стимулирующим альфа- и бета-адренорецепторы, относится ЭФЕДРИН - алкалоид из листьев растения Effedra. На Руси называлась Кузьмичева травка. • Латинское название Effedrini hydrochloridum выпускается в табл. 0, 025; амп. - 5% - 1 мл; 5% раствор наружно, капли в нос). 13 ЭФЕДРИН • Эфедрин преимущественно повышает активность норадреналина • Эфедрин вытесняет из везикул содержащийся в них норадреналин, кроме того, блокирует возврат норадреналин из синаптической щели в пресинаптическое окончание, увеличивая этим их концентрацию в области адренорецептора, что приводит к его возбуждению. • Эфедрин сенсибилизирует адренорецепторы к норадреналину. 13 ЭФЕДРИН По силе действия значительно уступает адреналину и превосходит его по продолжительности. Эфедрин • • • • • • суживает артерии, стимулирует сокращение сердца, расслабляет бронхи, тормозит перистальтику кишечника, вызывает мидриаз, способствует сокращению скелетной мускулатуры, • повышает содержание сахара в крови. 13 ЭФЕДРИН • Эфедрин возбуждает ЦНС. В больших дозах вызывает психическое и двигательное возбуждение. Возбуждает дыхательный центр. • В отличие от адреналина эфедрин – стойкое соединение, не разрушается желудочным соком, сохраняет свою активность после введения per os. • В отличие от адреналина его применяют при миастении, отравлении снотворными и наркозными средствами. • При повторном введении эфедрина через 10-30 минут от первого введения развивается явление ТАХИФИЛАКСИИ, то есть снижение степени ответа. Связано это с тем, что наступает истощение запасов норадреналина в в пресинаптическом нервном окончании. 13 НОРАДРЕНАЛИН • Норадреналин оказывает прямое мощное стимулирующее влияние на альфа-адренорецепторы • Латинское название - Noradrenalini hydrоtatis (aмп. по 1 мл - 0, 2% раствора ). Основным эффектом НА является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления (АД). Это обусловлено прямым стимулирующим влиянием норадреналина на альфаадренорецепторы сосудов и повышением их периферического сопротивления. • Вены под влиянием НА суживаются. • Подъем АД настолько существенен, что в ответ на быстро наступающую гипертензию вследствие стимуляции барорецепторов каротидного синуса на фоне НА существенно урежается ритм сердечных сокращений, что является рефлексом с каротидного синуса на центры блуждающих нервов. В соответствии с этим брадикардию, развивающуюся при введении норадреналина, можно предупредить введением атропина. 13 НОРАДРЕНАЛИН • На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС препарат оказывает одинаковое с адреналином действие, но существенно уступает последнему. Основной путь введения норадреналина - в/в (в ЖКТ разлагается; п/к - некроз на месте иньекции). Вводят в/в, капельно, так как действует кратковременно. • ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НОРАДРЕНАЛИНА. Используют при состояниях, сопровождающихся острым падением АД. Чаще всего это травматический шок, обширные хирургические вмешательства. • При кардиогенном (инфаркт миокарда) и геморрагическом шоке (кровопотеря) с выраженной гипотензией норадреналин применять нельзя, так как в еще большей степени ухудшится кровоснабжение тканей из-за спазма артериол, то есть наступит ухудшение микроциркуляции (централизация кровообращения, микрососуды спазмированы - на этом фоне норадреналин еще в большей степени ухудшит положение). 13 МЕЗАТОН • Как и норадреналин оказывает прямое действие на альфаадренорецепторы • Mesatonum (амп., содержащие 1% раствора 1 мл, вводится п/к, в/в, в/м; порошок по 0, 01- 0, 025 - внутрь). Мезатон в небольшой степени способствует выделению из пресинаптических окончанй НА. Сосудосуживающее его действие ведет к повышению АД. При п/кожном введении эффект длится до 40-50 минут, а при в/венном - в течение 20 минут. Повышение АД сопровождается брадикардией вследствие рефлекторной стимуляции блуждающего нерва. • На сердце непосредственно не действует, на ЦНС оказывает только незначительное стимулирующее влияние. Эффективен при приеме внутрь (порошки). • ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ такие же, что и НА. Используют исключительно как сосудосуживающее для повышения давления. • 13 Альфа-адреномиметики Ксилометазолин (Нафтизин, Галазолин) • вызывают длительное сужение периферических сосудов. Применяются главным образом при острых ринитах, гайморитах, аллергических конъюнктивитах. Оксиметазолин (Назол) • препарат нового поколения для применения в отоларингологии. При местном применении суживают артериолы оболочки носа на 10-12 ч, что приводит к уменьшению отека, гиперемии и экссудации. 14 Классификация антиадренергических препаратов Антиадренергические препараты Адреноблокаторы Симпатолитики (Прямого действия) (Непрямого действия) α1 Резерпин Октадин β- неселект α Празозин Доксазозин Теразозин Фентоламин Тропафен, Пироксан Дигидроэрготамин Анаприлин Окспренолол α, β Кардио селект. 1 β Метапролол Талинолол Лабеталол Корведилол 14 Эффекты α-адреноблокаторов Сосудорасширяющий (α1) Гипотензивный (α1) 14 Показания к применению α-адреноблокаторов Спазм сосудов головного мозга Трофические язвы, пролежни, отморожения Облитерирующий эндартериит Феохромоцитома 14 Побочные эффекты α-адреноблокаторов Ортостатическая гипотония Коллапс Синдром первого введения 14 Эффекты β -адреноблокаторов Угнетение работы сердца (силы, проводимости) Снижение АД Повышение стойкости миокарда к нехватке кислорода 14 Показания к применению β-адреноблокаторов Тахиаритмии СС нарушения при тиреотоксикозе Ишемия Артериальная гипертония Слабость родовой деятельности 14 Побочные эффекты β-адреноблокаторов Сердечная недостаточность Бронхоспазм Стенокардия Увеличение агрегации эритроцитов Понижение агрегации тромбоцитов 14 Противопоказания к применению β -адреноблокаторов Бронхоспазм Брадиаритмии Сердечная недостаточность Беременность Низкое АД Необходимость внимания и быстрой реакции. 14 Антиадренергические препараты Эффекты симпатолитиков Снижение АД Расширение периферических сосудов 14 Показания к применению симпатолитиков Гипертензии 15 Побочные эффекты симпатолитиков Угнетение Брадикардия Язвенная болезнь Бронхоспазм Миоз Сонливость Нарушение полового цикла, потенции Усиление секреции, перистальтики, диспепсия 15 Противопоказания к применению симпатолитиков Тяжелая сердечная недостаточность Эпилепсия Нефросклероз Церебросклероз Язвенная болезнь Угнетение 15 АДРЕНОМИМЕТИКИ В зависимости от преобладающего влияния на тот или иной тип рецепторов адреномиметики делятся на: 1 адреномиметики 2 адреномиметики 1 адреномиметики* 2 адреномиметики Норадреналин Фенилэфрина г/х (Мезатон) Ксилометазолин (Галазолин, Нафтизин) 4. Оксиметазолин (Назол) 5. Тетризолин (Визин, Тизин) Гуанфацин (Эстулик) Клонидин (Клофелин) Добутамин (Добутрекс)* Орципреналина сульфат (Астмопент, Алупент) Фенотерол (Беротек) Сальбутамол (Вентолин) 12. Тербуталин (Бриканил) 13. Кленбутерол (Спиропент) 14. Сальметерол (Сальметер) 1+2адреномиметик и 1, 2, 1, 2адреномиметики , стимулятор дофаминовых рецепторов** Изопреналин (Изадрин) Эпинефрин (Адреналин) Эфедрина г/х Допамин** (Дофамин) 15
