Журавлева Взаимодействие лекпрепаратов в терапии болевого
advertisement
Взаимодействие лекарственных препаратов в терапии болевого синдрома Клинический фармаколог, Журавлева А.Н. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС - изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их применении, а также пищей, алкоголем, при курении ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС Синергидное взаимодействие – однонаправленное действие ЛС, обеспечивающее более высокий фармакологический эффект, чем действие каждого из препаратов в отдельности Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапи, лежит в основе рационального комбинирования ЛС Антагонистическое взаимодействие – действие одного препарата под влиянием другого уменьшается или устраняется полностью – нерациональное комбинирование ЛС ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС • В основе потенциально опасных комбинаций лежат взаимодействия ЛС, приводящие к повышению риска развития Неблагоприятных Побочных Реакций • Потенциально опасные комбинации ЛС представляют серьезную клиническую и экономическую проблему Виды взаимодействия ЛС ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ •Физико-химические реакции ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ •Изменение концентрации ЛС ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ •Изменение механизма действия ЛС на уровне молекул-мишеней Фармакокинетическое взаимодействие Всасывание Распределение Биотрансформация Выведение ЛС1 ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛС + ЛС2 ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ЛС Точки приложения фармакокинетического взаимодействия РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВСАСЫВАНИЕ Транспотеры лекарственных средств ЛС ВЫВЕДЕНИЕ Ферменты метаболизма лекарственных средств МЕТАБОЛИЗМ Механизмы фармакокинетического взаимодействия на уровне всасывания • Образование хелатных соединений • Изменение рН желудочного содержимого • Влияние на нормальную микрофлору кишечника • Повреждение слизистой кишечника • Изменение моторики ЖКТ • Влияние на активность гликопротеина-Р Образование хелатных соединений Активированный уголь и антациды значительно угнетают всасывание практически всех ЛС • Активированный уголь – неотъемлемый компонент терапии отравлениий ЛС (барбитуратами, бензодиазепинами и др.) • Совместное применение фторхинолонов с антицидами приводит к неэффективности антибактериальной терапии Образование хелатных соединений Препараты железа Нарушение всасывания железа + ТЕТРАЦИКЛИНЫ Образование не всасывающихся хелатных соединений Нарушение всасывания антибиотика Изменение рН желудочного содержимого БАРБИТУРАТЫ ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ ИОНИЗИРОВАННЫЕ БАРБИТУРАТЫ Нарушение всасывания Снижение снотворного и противосудорожного действия Ингибиторы протонового насоса Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов Изменение моторики ЖКТ Слабительные ЛС Эритромицин Усиление моторики кишечника ЛС «не успевают» всасываться Холинолитики Наркотические анальгетики Нейролептики Угнетение моторики кишечника Прокинетики (метоклопрамид, домперидон) Ускорение опорожнения желудка Усиление всасывания ЛС Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС ЛС-ИНДУКТОР Повышение активности CYP Снижение концентрации ЛС Недостаточная эффективность ЛС ЛС-ИНГИБИТОР Снижение активности CYP Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP НЛР ЛС Ингибиторы CYP 3A4 • • • • • • • Кетоконазол Интраконазол Флуконазол Омепразол Азитромицин Кларитромицин Сок грейпфрута Индукторы CYP 3A4 • • • • Карбамазепин Рифабутин Фенобарбитал Глюкокортикостероиды • Зверобой Клиническое наблюдение • Женщина 39 лет, страдающая аллергическим ринитом и вагинальным кандидозом • В течение 2-х недель принимала терфенадин 60 мг/сутки совместно с кетоконазолом 200 мг/сутки • Обратилась с жалобами на периодически возникающие эпизодов потери сознания • На ЭКГ зарегистрировано удлинение интервала QTс до 650 млс Monarhan et al. 1990 Клиническое наблюдение КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ Концентрация после до УДЛИНЕНИЕ ИНТЕРВАЛА QT НА ЭКГ Время АРИТМИЯ ПО ТИПУ «ПИРУЭТ» Monarhan et al. 1990 Взаимодействие верапамила с флуконазолом и с карбамазепином ФЛУКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP3A4 КАРБАМАЗЕПИН-ИНДУКТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ ГИПОТОНИЯ БРАДИКАРДИЯ ОТСУТСТВИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ В ПОЧКАХ КАНАЛЬЦЕВАЯ РЕАБСОРБЦИЯ В ПОЧКАХ АКТИВНАЯ СЕКРЕЦИЯ В ПОЧКАХ И ПЕЧЕНИ Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи Снижение рН Повышение рН Амфетамин Имипрамин Кодеин Морфин Новокаин Хинин Хлорохин Цефалоридин Аминокислоты Барбитураты Нилидиксовая кислота Нитрофурантоин Салицилаты Сульфаниламиды Фенилбутазон «Направления» фармакодинамического взаимодействия СИНЕРГИЗМ •Сенситизирующее действие •Аддитивное действие •Суммация •Потенцирование АНТАГОНИЗМ Фармакодинамическое взаимодействие ПРЯМОЕ фармакодинамическое взаимодействие Оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат (рецепторы, ионные каналы, ферменты), системы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы КОСВЕННОЕ фармакодинамическое взаимодействие Реализуется с включением разных биосубстратов. Осуществляется на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем Прямое фармакодинамическое взаимодействие Взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем Комбинация Комбинация сальбутамола с Применение ингибитора МАО эуфиллином добутамина с флуоксетином приводит при передозировке приводит к к усилению β-блокаторов «серотониновому» бронхолитического синдрому эффекта Косвенное фармакодинамическое взаимодействие Взаимодействие на уровне эффекторных клеток Взаимодействие на уровне систем эффекторных органов Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем Применение верапамила для устранения тахикардии, вызванной сальбутамолом Усиление гематотоксичности при комбинации левомицетина и анальгина Усиление гипотензивного действия при комбинации ингибитора АПФ и диуретика Медикаментозная терапия болевого синдрома • Подавление синтеза и выделения альгогенов в поврежденных тканях (ненаркотические анальгетики, НПВП) • Ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС (местные анестетики) • Активацию структур антиноцицептивной системы (наркотические анальгетики, флупиртин, антидепрессанты, транквилизаторы) • Устранение генерации эктопических импульсов в периферических нервах (антиконвульсанты) • Устранение болезненного мышечного напряжения (центральные миорелаксанты) • Нормализацию психологического состояния пациента Подавление синтеза и выделения альгогенов в поврежденных тканях (НПВП). Механизм действия НПВС Фосфолипиды мембран клеток Фосфолипаза А2 Арахидоновая кислота ЦОГ-1 Физиологические простагландины ЦОГ-2 Простагландины – индукторы воспалительного процесса Общие свойства НПВС Положительные Отрицательные противовоспалительный поражение ЖКТ жаропонижающий анальгетический нарушение функции почек и печени подавление агрегации тромбоцитов повышение АД, периферические отеки Влияние НПВП на изоферменты ЦОГ Неселективные ингибиторы ЦОГ НПВП (ацеклофенак, кетопрофен, диклофенак, ибупрофен, кеторолак, лорноксикам) Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Коксибы (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб) Другие (мелоксикам, нимесулид) Селективные ингибиторы ЦОГ Парацетамол В ЦНС (ацетаминофен) Селективные ингибиторы ЦОГ-1 Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты Относительный риск опасных ЖКТ-осложнений на фоне приема НПВП (2000–2008 гг.)1 1. Gonzalez E., Patrignani P., Tacconelli S., Rodriguez L. Variability of risk of upper gastrointestinal bleeding among nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 2010, 62(6): 1592-1601. Суммарный относительный риск осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при применении различных НПВП.1 1. Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project) Jordi Castellsague,1 Nuria Riera-Guardia,1 Brian Calingaert,2 Cristina Varas-Lorenzo,1 Annie Fourrier-Reglat,3 Federica Nicotra,4 Miriam Sturkenboom5 and Susana Perez-Gutthann1, on behalf of the investigators of the Safety of Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs (SOS) Project Drug Saf 2012; 35 (12): 1127-1146 0114-916/12/0012-1127 Факторы риска желудочно-кишечных осложнений Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и соавт Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. – М.: ИМА-ПРЕСС, 2009:стр.40-41 Препарат НПВС Действие Рекомендации Фармакокинетическое взаимодействие Непрямые Антикоагулянты Все, особенно Аспирин Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) Все, особенно Аспирин Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта Избегать НПВС, контроль гликемии Дигоксин Все Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек, повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатинина Антибиотики – аминогликозиды Все Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови Метотрексат Все Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатинина Препарат НПВС Действие Рекомендации Фармакодинамическое взаимодействие Антигипертензивны е препараты Все НПВС, в наибольшей степени – индометацин Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция) Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии Диуретики Все НПВС, в наибольшей степени – индометацин Ослабление диуретического и натрийуретического действия, декомпнсация сердечной недостаточности Избегать НПВС, при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента Непрямые антикоагулянты Все Увеличение риска желудоснокишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов Избегать НПВС, если возможно Комбинации повышенного риска Диуретики Все Повышенный риск развития почечной недостаточности Контроль креатинина Все калийсберегающие Все Высокий риск развития гиперкалиемии Избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику – алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и другие) ослабляют всасывание НПВС в желудочнокишечном тракте (необходимы интервалы не менее 4 часов) – натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте – противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины) – анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты Средства, устраняющие мышечное напряжение (центральные миорелаксанты) Баклофен (баклосан) • Стимулирует ГАМКБ-рецепторы, снижает возбудимость концевых отделов афферентных чувствительных волокон, угнетает моно- и полисинаптические спинальные рефлексы, что приводит к снижению мышечного напряжения и обезболивающему эффекту • При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 2–3 ч. Связывание с белками — 30%. Примерно 15% биотрансформируется в печени. T1/2 — 2,5– 4 ч. Выводится преимущественно почками (70–80%) в неизмененном виде и в виде метаболитов. Средства, устраняющие мышечное напряжение (центральные миорелаксанты) Тизанидин (сирдалуд) • Возбуждает альфа2-адренергические рецепторы, в основном на уровне спинного мозга; снижает выброс возбуждающих аминокислот из промежуточных нейронов спинного мозга, избирательно подавляет полисинаптические механизмы, отвечающие за мышечный гипертонус • После приема внутрь быстро и практически полностью абсорбируется. Абсолютная биодоступность — примерно 40%. Cmax достигается через 1–2 ч. Связывание с белками плазмы — около 30%. Биотрансформируется в печени при участии изофермента CYP1A2 до неактивных или малоактивных метаболитов. Выводится на 70% с мочой. Т1/2 — 3–5 ч. • Сочетания с НПВС позволяет повысить анальгетический эффект последних и снизить выраженность побочных явлений со стороны ЖКТ Взаимодействие центральных миорелаксантов Гипотензивные препараты: Баклофен и тизанидин усиливают гипотензивный эффект Алкоголь, анксиолитики, снотворные средства: Баклофен и тизанидин усиливают седативный эффект Анальгетики (НПВС): снижают экскрецию баклофена (повышается риск токсичности) Антибактериальные средства: ципрофлоксацин повышает концентрацию тизанидина (избегать сочетания) Антидепрессанты: ТЦА усиливают мышечно-расслаюляющее действие баклофена, флувоксамин повышает концентрацию тизанидина (избегать сочетание) Сердечные гликозиды: возможно развитие брадикардии при комбинации тизанидина с дигоксином Эстрогены и гестагены: возможно повышение концентрации тизанидина (увеличение риска токсичности) Средства, устраняющие мышечное напряжение (центральные миорелаксанты) Толперазон (мидокалм) • Обладает мембраностабилизирующим и местноанестезирующим действием, снижает болевую чувствительность периферических нервных окончаний, тормозит проводимость импульсов в первичных афферентных и двигательных волокнах, что приводит к блокированию моно- и полисинаптических спинно-мозговых рефлексов. Снижает патологически повышенный мышечный тонус и ригидность мышц, уменьшает болезненность, облегчает произвольные активные движения. • Хорошо переносится пациентами позднего возраста, не обладает кардиотоксическим действием, лишен седативного эффекта и не ухудшает когнитивные функции больных. • При приеме внутрь всасывается в тонком кишечнике. Cmax в плазме определяется через 0,5– 1 ч. Выражен эффект «первого прохождения» через печень, вследствие чего биодоступность составляет около 20%. Метаболизируется в печени и почках. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна. T1/2 — 1,5–2,5 ч. Выводится почками в виде метаболитов (более 99%), менее 0,1% выводится почками в неизмененном виде в течение 24 ч. • В сочетание с НПВС обеспечивает эффективный разрыв связей в цепи патологических событий: повреждение – боль – мышечный спазм – боль • Может применяться в комбинации с седативными, снотворными средствами и препаратами, содержащими алкоголь. Не влияет на действие алкоголя на ЦНС Средства для устранения эктопической импульсации в периферических нервах и для торможения возбудимости центральных ноцицептивных нейронов (антиконвульсанты) Препараты Механизм действия Карбамазепин, дифенин, вальпроаты Блокаторы Na+ - каналов Габапентин, прегабалин Блокаторы Ca2+ - каналов Барбитураты, бензодиазепины Агонисты рецепторов ГАМК Габапентин, вальпроаты Габапентин, прегабалин Изменение метаболизма ГАМК Снижение выделения глутамата Препарат Лекарственные взаимодействия Неблагоприятные явления Комментарий Карбамазепин Метаболизм изоферментов CYP450 3A4, A2 и 2C8; индуктор CYP450 1A2, 2С и 3А Седация, атаксия, сыпь, диплопия, гипонатриемия, агранулоцитоз, тошнота, диарея, токсическое воздействие на печень, апластическая анемия Противопоказан пациентам атриовентрикулярной блокадой, а также пациентам, принимающих ингибиторы МАО. Необходимо контролировать клинический анализы крови, печеночные ферменты Габапентин Антацидные препараты снижают его биодоступность Сонливость, головокружение, отеки, тошнота, повышение массы тела Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек Прегабалин К настоящему времени не описаны Сонливость, головокружение, диплопия, сухость во рту, повышение массы тела - Ноцицептивная боль НПВП, центральные миорелаксанты (толперазон) Смешанная боль Нейропатическая боль Антиконвульсанты (прегабалин) Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС способствует повышению эффективности фармакотерапии Учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС, а также четко отлаженная система информирования о неблагоприятных взаимодействиях позволяют прогнозировать безопасность медикаментозного вмешательства СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
