Мукозадьный иммунитет
advertisement
КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ КОМПАРТМЕНТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ БАРЬЕРНЫХ ТКАНЕЙ ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ МУКОЗАЛЬНЫЙ ПРОСВЕТ ТРАКТОВ Иммунная система слизистых занимает площадь 400 кв м 80% клеток ИС слизистых синтезируют IgA 60% всех плазматических клеток синтезируют IgA Ис слизитстых делится на 1)индуктивную Аппендикс, пейеровы бляшки и л.у.. В ней происходит распознавание и презентация АГ 2) Эффекторную – lamina propria, слизистая, в ней выделяются IgA эффекторные Т-л ЛИМФОИДНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ В КИШЕЧНОЙ СТЕНКЕ Просвет кишечника Фолликул Ворсинка Индуктивный участок м-клетка Подслизистый слой Первичный фолликул Мышечный слой Пейерова бляшка Зародышевый центр СТРУКТУРА ЛОКАЛЬНОГО СЕГМЕНТА МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Эпителий М-клетки Фолликул L.propria Подслизистый слой Региональные лимфоузлы ЛИМФОИДНЫЕ СТРУКТУРЫ РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛОВ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК Ф GALT Брыжеечные ЛУ ПБ Подчелюстные ЛУ NАLТ BАLТ (у 40-45%) Ф Ф Задние шейные ЛУ Медиастинальные (трахеобронхиальные) ЛУ СХЕМА МИНДАЛИН КОЛЬЦА ПИРОГОВАВАЛЬДЕЙЕРА Язычная миндалина Ротовой отдел Небные миндалины Трубные миндалины Отдел носоглотки Глоточная миндалина СТРУКТУРА ПЕЙЕРОВЫХ БЛЯШЕК М-клетки Купол Т- зона Фолликул (В-зона) Зародышевый центр ИММУНОЦИТЫ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ И LAMINAE PROPRIAE/SUBMUCOSAE Иммуноц иты эпителиального пласта Иммуноциты L. propriae ДК Т СD 8/4 Т Мф В1 IgA+ В Т CD 4|8 Т СD 8αα NK ЭК Туч. кл. РАЗЛИЧНЫЙ СОСТАВ ЛЕЙКОЦИТОВ КРОВИ И ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ СЛИЗИСТЫХ Кровь Lamina propria 5 3 34 2 4 5 4 Эпителий 5 3 1 2 2 1 1 2 3 4 1 1. Т-клетки; 2. В-клетки; 3. Моноциты/макрофаги; 4. NK-клетки; 5. Дендритные клетки 5 СООТНОШЕНИЕ СУБПОПУЛЯЦИЙ Т-КЛЕТОК В РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛАХ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК И В КРОВИ 70 60 50 CD4+ab+ 40 CD8+ab+ 30 gd+ 20 10 0 Кровь L.propria IEL СХЕМА РАЗВИТИЯ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Афферентное звено Доставка антигена дендритными клетками из слизистых оболочек в лимфоидные органы Центральное звено Иммуногенез в лимфоидных органах. Образование эффекторных клеток и клеток памяти Эфферентное звено Миграция эффекторных клеток и клеток памяти в слизистые. Реализация иммунной защиты Поверхность эпителия покрыта слизью 2 слоя – Нерастворимый гель Растворимы вязкий слой Слизь состоит из муцинов, гликопротеинов, населена полезными микробами. Срок смены эпител пласта – 2 дня в эпителии в спец клетках Панета образуются п/микр вещества – лизоцим, лактоферрин, дефенсины СХЕМА, ИЛЛЮСТРИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЮ МКЛЕТОК М-клетка АГ ЭК ЭК Т В ДК Т Т Мф МИГРАЦИЯ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК СЛИЗИСТЫХ В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ ФНО ИЛ-1 МСР-1-3 SLC Лимфатический Узел Кишечник Лимфа Дендритная клетка Е-кадхерин,МНС-II, CD1a, CLA, CD40, CD86, CD54 Вуалевая клетка Е-кадхерин и CLA CD40, CD80, CD86 и VLA-4 Интердигитальная клетка MHC II, CD54, VLA-4, CD40++, CD80,CD86++ ВСТРЕЧНАЯ МИГРАЦИЯ АКТИВИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК И НАИВНЫХ Т-ЛИМФОЦИТОВ НАПРАВЛЯЕТСЯ ХЕМОКИНАМИ ССR7 Незрелая ДК ССL21, CCL19 Лимфатический узел Лимфа Стромальная клетка ДК ССL19 БарьернаЯ ткань CCR7 Зрелые ДК ССL19 Тлимф оцит Эндотелиальн ые клетки Тлимф оцит Кровь ССL19, CCL21 Эндотелиальн ые клетки CCR7 СХЕМА ПРЕЗЕНТАЦИИ АНТИГЕНА CD4+Т-клетка αβTCR CD28 CD4 CD80/86 MHC-II+ пептид Дендритная клетка ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ХЕЛПЕРОВ (ВЫБОР ПУТИ ИММУННОГО ОТВЕТА) Защита от внутриклеточных патогенов и опухолей IL-12 IFNγ Th1 Повреждение: Аутоиммунные процессы клеточного типа Этот путь дифференцировки преобладает в слизистой кишечника IFNγ, IL-2,3,TNFα,β,GM-CSF AПК CD4+T IL-4, 5, 6, 9, 13, GM-CSF IL-4 Th2 Защита от внеклеточных патогенов, паразитов, токсинов Повреждение: аллергия, гуморальные аутоиммунные процессы Этот путь дифференцировки преобладает в слизистой дыхательных путей IL-5 > IL-4 РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ВЫБОРЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ТХЕЛПЕРОВ IFNγ IL-12 Th1 IL-12 IFNγ ДК1 CD4+ Th ДК2 IL-4 Th2 IL-10 IL-4 ПЕРЕМЕЩЕНИЕ КЛЕТОК В ПРОЦЕССЕ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Афферентное звено Эфферентное звено Слизистые оболочки Место поступления антигена Любой участок слизистых, особенно воспаленных Т э Д К Миграция Миграция Презентация Д К Дифференцировка Т н Т э Вторичные лимфоидные органы (региональные лимфатические узлы) Центральное звено ВЗАИМООТНОШЕНИЕ КРУГОВ РЕЦИРКУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ Слизистая дыхат. тракта Периферические ЛУ Брыжеечные ЛУ Пейеровы бляшки Cлизистая пищеварит. тракта Слизистая урогенит. тракта МЕХАНИЗМЫ ХОМИНГА ЛИМФОЦИТОВ В СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ Сосуд Рецепция хемокинов Секреция хемокинов Стромальна я клетка Лимф оцит Эндотелиальная клетка Взаимодейст вие молекул адгезии Лимф оцит Эпит. клетка Взаимодейст вие молекул адгезии НАПРАВЛЕНИЕ МИГРАЦИИ Т-КЛЕТОК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ СПЕКТРОМ МЕМБРАННЫХ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ И ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Лимфоузлы CD62L CCR7 Кожа CLA α4β7-инт. CCR4 Кишечник α4β1-инт. CCR9 CCR5, CCR10 Респираторный и урогенитальный тракты ИНДУКТОРНЫЕ УЧАСТКИ ДЛЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК BALT NALT Носовая часть ? Респираторный тракт Урогенитальный тракт ? FALT Глоточная часть GALT: пейеровы бляшки и фолликулы Пищеварительный тракт ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Слизистая оболочка (эпителий) Цитотоксические клетки, не ограниченные по главному комплексу гистосовместимости, ориентировочно распознающие антиген γ δ α β CD8 α β CD4 IL-4,IL-5 α β CD4 IFNγ Цитотоксические клетки, ограниченные по МНС-I с тонким распознаванием антигена Тh2-клетки – хелперы гуморального, в том числе аллергического ответа Th1-клетки – хелперы и эффекторы воспалительного ответа Lamina propria В 1 В αβ Т N K IgM B1-клетки – продуценты естественных антител с ориентировочным распознаванием антигена IgA В-клетки – продуценты IgA-антител с тонким распознаванием антигена CD8+ цитотоксические клетки и CD4+ хелперы (Th2 > Th1) Естественные киллеры (не распознают антигены) СХЕМА РАЗВИТИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ТКЛЕТОЧНОГО ОТВЕТА В СЛИЗИСТЫХ СD8+ Акт. эпит. клетка Т СD8+ Т-кл пам ЦТЛ СD8+ Т Презентация антигена Пролиферация клеток клона Дифференцировка цитотоксических Тлимфоцитов (ЦТЛ) Цитолиз клетокмишеней БАЗО-АПИКАЛЬНАЯ МИГРАЦИЯ Т-КЛЕТОК И ЕЕ КОНТРОЛЬ T ССL5 (RANTES) Апикальная поверхность эпителия ECM ЭК ЭК VLA-4 T ЭК ЭК ICAM-1 LFA-1 Базальная поверхность эпителия T ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ И МИГРАЦИЮ IgA+ В-КЛЕТОК В СЛИЗИСТЫЕ Местная дифференцировка в мукозальной ткани TGFβ IL-5 IgM IgA В В Дифференцировка во вторичных лимфоидных органов и миграция в слизистые IgM IgA В CXCR5 Дифференцировка IgA В В CCR10 CCR10 Миграция CCL28 СХЕМА ФОРМИРОВАНИЯ СЕКРЕТОРНОГО IgA Секреторный IgA Эпител. клетка Poly-Ig рецептор IgA-секретирующая клетка IgA СООТНОШЕНИЕ ИЗОТИПОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В РАЗНЫХ ОТДЕЛАХ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК GALT Чрезвычайно выраженная контаминация микробами IgA >> IgG NALT Выраженная контаминация микробами IgA > IgG BALT Слабая контаминация микробами IgG > IgA ИЗМЕНЕНИЕ СВОЙСТВ ЭНТЕРОЦИТОВ ПОД ВЛИЯНИЕМ АКТИВАЦИИ АКТИВАЦИЯ TLR-лигандами (бактериальными и вирусными продуктами), цитокинами МНС-I CD58 CD62L E-кадх Покоящиеся энтероциты IFNR МHC-II МНС-I CD58 CD62L E-кадх Активированные энтероциты CD40 CD54 CD106 СD86 СD80 IL-4R ИЛ-1α, , ТФРβ КСФ, хемокины ИЛ-1, ФНОα, ГМ-,Г-,МКСФ, ИЛ-3, 6, 7, 12, 15, ИЛ-8, MIP-1α, MCP-1, СТАСК, TARC, MIG CD4+ T-клетки и их цитокины ПУТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ НА ЭНТЕРОЦИТЫ ИФНγ, ИЛ-17, 4, ГМ-КСФ Сигналы активации CD154 T-клетка FasL CD40 Энтероцит Сигнал Fas гибели УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ И ИММУНИТЕТА В СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧКАХ Аэроантигены Комменсалы Патогены Эпителий Макрофаг Эпителий TGFβ Макрофаг Дендритная клетка PGE2 IL-1 IL-6 IL-8 Дендритная клетка IL-1 IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 CTLA4 CD 4 CD 4 Tr IL-10 Толерантность Th 3 TGFβ Синтез IgA Th 1 IFNγ Клеточный иммунный ответ CD28 Th 2 TGFβ, IL-4,5 Синтез IgA ОСОБЕННОСТИ ВКЛЮЧЕНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИРОДЫ АНТИГЕНА. РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ И РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК Тh 2 Антиген, содерж. РАМР Незр . ДК Тh 2 Зрел . Антиген, не содерж. РАМР ДK1 Тh 1 Тr Тr Т Тh 1 Тr Тh 1 Тh 1 Тr Тr Анергия Т Тr Аллерген Незр . ДК Тh 2 Т Незр . ДК Незр . ДК Иммунный ответ, сбалансированных по Th1/Th2/Treg Тh 2 Зрел . ДK2 Тh 1 Тh 1 Т Т Тh 1 Тh 2 Тh 2 Тh 2 Тh 2 Тh 2 Аллергический ответ, не сбалансированный по Th1/Th2/Treg Тh 2 ПРЕОБЛАДАНИЕ Th2-КОНТРОЛЯ ПРИ РАЗВИТИИ АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА Презентация аллергена дендритными клетками 2 типа Микроокружение, способствующее развитию Th2-клеток Доступность IL-4 Дифференцировка Th2клеток IL-4, IL-9 Усиление пролиферации тучных клеток IL-4, IL-5 Преобладание IgEответа IL-5, IL-13 Стимуляция дифференцировки и миграции эозинофилов Формирование гиперчувствительности немедленного типа МЕХАНИЗМЫ ОТЛОЖЕННОЙ ФАЗЫ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА IL-4 Тучные клетки IL,5, IL-4, IL,5, IL-4, TNFα, TNFα, CCL5, CCL11 EGF, NCF, PAF, LTC4, Привлечение эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, их активация Эозинофил Нейтрофил Базофил Дегрануляция. Выделение медиаторов Развитие «эозинофильного» воспаления ИСТОЧНИКИ ЦИТОКИНОВ И ИХ ВКЛАД В КЛЮЧЕВЫЕ СОБЫТИЯ АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА ТК Th2 IL-4 Развитие Th2-клеток IL-5 Переключ. на IgE Привлечение эозинофилов Эо IL-9 IL-13 Гиперпрод. Гиперреакт. Ремоделирогладких мышц слизи вание ЭФФЕКТЫ ЦИТОКИНОВ, ПРОДУЦИРУЕМЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ КЛЕТКАМИ IL-4 IL-13 Эпит. клетка IL-8 Привлеч. нейтрофилов GM-CSF Привлечение эозинофилов. Сохранение жизнеспособн. RANTES Мобилизация дендритных клеток MIP-3α TGFβ Ремоделирование. Фиброз СМЕНА Т-КЛЕТОЧНОГО КОНТРОЛЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ДИНАМИКЕ ИХ ПРОГРЕССИРОВНАИЯ Атопическая конституция Бактериальное инфицирование Суперантигены Преобладание активности Th2-клеток Развитие аллергии немедленного типа Активация Th1-клеток Усиление Th1зависимой составляющей аллергии . РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ Атрофия эпителия (апоптоз эпителиальных клеток) Гиперплазия бокаловидных клеток Субэпителиальный фиброз Гипертрофия гладких мышц Утолщение стенки бронхов Нарушение тока воздуха Повышение реактивности бронхов ФАКТОРЫ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ Продукты патогенов, цитотокс. белки эозинофилов, активированные Т-клетки (FasL, TNF, IFNγ) Повреждение эпителия TGFβ Субэпителиальный фиброз IL-13, IL-9 Гиперплазия бокаловидных клеток IL-13 Гипертрофия гладких мышц Металлопротеиназы – MMP 2, 3, 9, 12 Перестройка матрикса РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ ПОДАВЛЯЮТ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ПУТЕМ ИНГИБИРОВНАИЯ АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОК Дендритные клетки Ослабление провоспалительной, усиление регуляторной функции ДК Th1 Контакты TGFβ, IL-10 Подавление секреции IgE, усиление – IgG4 и IgA TGFβ, B Tr1 Treg Контакты, TGFβ, IL-10 IL-10 Th2 TGFβ, IL-10 Эффекторные клетки аллергии Ослабление активации и дегрануляции клеток и выработки ими эффекторных факторов аллергии Тучные клетки Базофилы Эозинофилы Ослабление выработки провоспалительных и апоптотических цитокинов (IFNγ иTNFα) Ослабление выработки проаллергических цитокинов. Косвенно – подавление выработки слизи и активации эндотелия
