АМИОДАРОН ПОСЛЕ ИМ: EMIAT и CAMIAT 2 / 98 1 Выжившие после ИМ : цели лечения Инфаркт миокарда Сохранение ишемии ß-блокаторы Антагонисты Са 2 / 98 Дисфункция LV Ингибиторы АПФ Желудочковые аритмии ААТ 2 Аритмии и дисфункция ЛЖ : независимые факторы риска (Bigger, 1986) 6 3 0 2 0 0.1 1 10 100 1000 ЖЭС/час 2 / 98 Смертность и дисфункция ЛЖ 2-летняя смертность 2-летняя смертность Смертность и желудочковые аритмии 1 0 5 0 4 0 3 > 60 50-59 40-49 30-39 20-29 < 20 0 2 ФВ ЛЖ 3 Аритмии и дисфункция ЛЖ : зависимые факторы риска (Bigger, 1983) повторные аритмии 16 и ФВ ЛЖ < 40% ФВ ЛЖ < 40% 4 повторные аритмии –20 –15 –10 –5 4 0 5 10 15 20 Относительный риск смерти Эта комбинация соответствует риску 40-50 % всех случаев внезапной смерти у пациентов, выживших после ИМ 2 / 98 4 Возможные механизмы подавления аритмии Блокаторы К+ –каналов Блокаторы Na+ –каналов Блокаторы Са+ –каналов ЖЭС ß-блокаторы Ингибиторы фосфолипазы 2 / 98 Ингибиторы тиреоидных гормонов 5 Aмиодарон : мультифакториальный подход Блокада K+ каналов Блокада Na-+ каналов Симпатическая блокада Блокада Са+ каналов Полный эффект • Замедляя работу сердца, понижает MVO2 • Контролирует сердечный выброс • Предотвращает ЖТ • Незначительная проаритмическая активность • Минимизирует последствие ранней деполяризации • Отсутствует отрицательная инотропность • Длительный терапевтический эффект Блокада фосфолипазы Нет влияния на функцию ЛЖ Чрезвычайно долгое Т1/2 Ингибиция Т-гормонов “ … амиодарон может быть эффективен в большинстве случаев вследствие своей фармакологической многогранности ” Nadamanee,1992 2 / 98 6 Гипотеза супрессии аритмии “ … профилактическая антиаритмическая терапия во время и после острого ИМ должна предотвратить потенциально фатальные желудочковые аритмии, уменьшая смертность ” (Schaffer and Cobb, 1975) 2 / 98 7 Выбор лечения ß-блокаторы, антагонисты Са, ИАПФ и антиаритмики были оценены у пациентов после ИМ в крупномасштабных клинических исследованиях. 2 / 98 8 Длительный приём ß-блокаторов после ИМ (Held and Yusuf, 1993) смертность (%) 10 ß-блокаторы (n = 14,053) Контроль (n = 9995) 8 6 4 Снижение риска 23% P < 0.0001 Снижение риска 32% P < 0.0001 2 Снижение риска 5% 0 Обшая 2 / 98 ВСС Другие виды 9 Длительный приём антагонистов Са после ИМ (Held and Yusuf, 1993) Verapamil Снижение ЧСС Повышение ЧСС Nifedipine Diltiazem Lidoflazine Снижение ЧСС Повышение ЧСС Total 2 / 98 0.0 0.5 1.0 1.5 Типичное различие ± 95% в пределах доверительного интервала 2.0 10 Длительный приём ИАПФ после ИМ • • • • • SAVE Среднее наблюдение 42месяца ФВ ЛЖ < 40% Нет симптомов ХСН Существенное уменьшение смертности за 2 года Нет значимого эффекта в течение первого года (Pfeffer et al., 1992) AIRE • Наблюдение 15 месяцев • Симптомная ХСН • Очевидная выгода в пределах 30 дней • Существенное снижение общей смертности /реинфарктов/ инсультов за 15 месяцев (The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993) QUIET • 1750 пациентов с ИБС и нормальной ФВ ЛЖ • 3 года наблюдения • Нет подтверждения антиишемического эффекта (Quinapril Ischaemic Events Trial, 1996) Преимущества ИАПФ наиболее существенны у постинфарктных 2 / 98 11 пациентов с симптомной ХСН Антиаритмики и смертность Encainide/flecainide (Class I) d-sotalol (Class III) (SWORD, Waldo et al., 1996) 100 95 P = 0.001 90 Encainide or Flecainide (n = 755) 85 80 Placebo ААТ 2 / 98 Placebo (n = 743) 0 91 182 273 364 455 Дни после рандомизации 743 755 625 619 516 507 412 392 292 181 286 186 Общая смертность (%) Пациенты без событий (%) (CAST 1, Echt et al., 1991) Active Placebo 10 8 6 4 2 5.0 78/1549 3.1 48/1572 P=0.006 0 12 Исследование CAST (Echt et al., 1991; CAST II, 1992) 1987 CAST: encainide/flecainide/moricizine 2296 пациентов после ИМ (от 6 дней до 2 лет после события) ФВ > 55 Доза титровалась Доза отрегулирована для достижения : > Подавление 90 % ЖЭС > Подавление устойчивых пробежек ЖТ Исследование завершено досрочно Результаты изданны как CAST I Критерии для новых участников изменились ФВ < 55 Повторно регистрировалась ЖТ 1992 2 / 98 Результаты по морицизину изданны как CAST II 13 CAST I Patients without event (%) (Echt et al., 1991) 100 Placebo (n = 743) 95 P = 0.001 90 Encainide or Flecainide (n = 755) 85 80 0 91 182 273 364 455 Days after randomization Placebo Active drug 2 / 98 743 755 625 516 619 507 412 292 181 392 286 186 14 Случаи смерти в исследовании CAST (Echt et al., 1991; CAST II, 1992) 2 / 98 ААТ Placebo Аритмическая смертность 38 15 Неаритмическая смертность 15 5 Общая смертность 53 20 Все причины смерти 56 25 15 Антиаритмики и смертность : амиодарон Общая смертность (%) (Teo et al., 1993) 13.0 101/779 1 9.9 77/778 5 1 P = 0.03 Amiodarone Placebo 0 2 / 98 “ … амиодарон … - один из немногих агентов, наряду с 5 ß-блокаторами и аспирином, которые показали, что не причиняют вред и возможно обеспечивают некоторые преимущества после ИМ. ” (Waldo et al., 1996) 0 16 Две гипотезы EMIAT и CAMIAT исследовали эффект амиодарона в отношении двух главных факторов риска аритмической смерти у пациентов после ИМ. 1. Будет ли амиодарон уменьшать сердечную смертность у пациентов после ИМ , отобранных исключительно на основе нарушения функции ЛЖ? (Julian et al., 1997) 2 / 98 2. Будет ли подавление желудочковой преждевременной деполяризации амиодароном уменьшать сердечную и полную смертность? (Cairns et al., 1997) 17 EMIAT & CAMIAT – главные положения EMIAT Критерии включения • 5–21 дней после ИМ • ФВ 40% Перв. Конечные тт • Общая смертность Втор. Конечные тт • сердечная смертность • аритмическая смерть • Аритмическая смерть или реанимированная остановка сердца 2 / 98 Первичный анализ • намерение лечить Вторичный анализ • эффект (через 3 мес) CAMIAT Критерии включения • 6–45 дней после ИМ • 10 ЖЭС/час • 1 пробежка ЖТ Перв. Конечные тт • Аритмическая смерть или реанимированная остановка сердца Втор. Конечные тт • Сердечная смертность • Общая смертность Первичный анализ • эффект (через 3 мес) Вторичный анализ • намерение лечить 18 EMIAT – Основные гипотезы Ожидаемая двух-летняя смертность без лечения 15% Ожидаемое уменьшение риска при лечении 35% Уровень сокращения риска 0.05 Число пациентов, требующих лечения 2 / 98 1500 19 EMIAT – режим дозировки амиодарона 800 mg две недели 400 mg три месяца + две недели 200 mg до завершения исследования 2 / 98 20 EMIAT – Основные характеристики Характеристики Placebo (n = 743) Amiodarone (n = 743) Возраст ЧСС (в минуту) САД* Предшествующая стенокардия* 60.2 ± 9.2 74.6 ± 14.3 118 ± 17.2 33% 59.6 ± 9.7 74.1 ± 14.2 119 ± 16.7 36% 0.22 0.50 0.26 0.23 Предшествующий ИМ* ФК (NYHA) II/III MUGA** ФВ 30% 26% 50% 45% 32% 55% 48% 0.016 0.07 0.23 P *До начала исследования **MUGA = multiple gated nuclear angiography 2 / 98 21 EMIAT: двух-летняя смертность Конечные точки Все причины смерти Общая сердечная смертность Неаритмическая смерть Аритмическая смерть Аритмическая смерть и реанимированная остановка сердца 2 / 98 Placebo Amiodarone Risk P (n = 743) (n = 743) ratio value 102 103 0.99 0.96 89 39 50 85 52 33 0.94 1.31 0.65 0.67 0.21 0.05 61 42 0.68 0.05 22 EMIAT – неаритмическая сердечная смерть и некардиальная смерть Неаритмическая смерть Ре-инфаркты LVF+CS+EMD Хирургия другие/неизвестные причины Несердечная смерть Церебро-васкулярные причины Рак Респираторные инфекции Сепсис Уремия Placebo (n=102) Amiodarone (n=103) P value 39 3* 29 3 4 13 4 4 1 3 1 52 10** 30 3 9 18 4 6 4 4 0 0.206 0.385 n = общее число смертей в каждой группе CS = кардиогенный шок EMD = электро-механическая диссоциация LVF = дисфункция ЛЖ 2 / 98*два с предшествующим ИМ ** девять с предшествующим ИМ 23 EMIAT – Последствия документированного ИМ* % риск смерти 30 Риск смерти при исследовании Первый ИМ n = 424 Не-первый ИМ n = 1046 20 10 P < 0.001 0 Анализ дальнейших событий после первого ИМ 2 / 98 Конечные точки Placebo (n = 736) Amiodarone (n = 734) Риск Pvalue Все причины смерти 101 101 0.94 0.64 Общая сердечная смерть 88 83 0.88 0.40 Аритмическая смерть Аритмическая смерть и реанимированная остановка сердца 50 33 0.63 0.04 61 42 0.65 0.03 *Принимали во внимание только тех пациентов, у которых предшествующий 24 ИМ был подтверждён EMIAT – все причины смерти выживаемость 1.00 0.95 Amiodarone 0.90 Placebo 0.85 102 103 0.80 Месяцы 0.75 A 743 2 / 98 P 743 3 6 12 24 708 702 698 693 663 658 272 250 25 EMIAT – Общая сердечная смертность Выживаемость 1.00 0.95 Amiodarone 0.90 Placebo 85 89 0.85 0.80 месяцы 0.75 A 743 P 743 2 / 98 3 708 702 6 698 693 12 663 658 24 272 250 26 EMIAT – Аритмическая смерть и СЛР выживаемость 1.00 Число смертей Amiodarone 0.95 42 Placebo 0.90 61 P = 0.050 Месяцы 0.85 3 A 743 P 743 2 / 98 6 708 696 696 687 12 24 659 651 472 464 27 EMIAT – анализ выживания Аритмическая смерть и реанимированная остановка сердца Survival Число смертей 1.00 p = 0.0005 p = 0.005 p = 0.02 16 0.95 25 26 0.90 36 ФВ ЛЖ > 30% amiodarone placebo ФВ ЛЖ 30% amiodarone placebo 0.85 3 6 12 24 Месяцы 2 / 98 28 EMIAT – Прекращение терапии 300 279 (37%) Число пациентов 250 200 155 (21%) 150 100 50 Процент продолжения терапии Amiodarone Placebo 1.00 0.90 0.80 Placebo 158 0.70 Amiodarone 0.60 284 Mесяцы 0.50 3 P 743 A 743 6 708 696 696 687 12 24 659 651 241 269 Месяцы после рандомизации 0 Amiodarone Placebo 2 / 98 29 EMIAT – ЗАКЛЮЧЕНИЕ “ … результаты EMIAT подтвердили необходимость использования амиодарона для лечения пациентов с симптомными или жизнеугрожающими аритмиями у пациентов даже в раннем периоде после ИМ с дисфункцией ЛЖ” 2 / 98 30 EMIAT & CAMIAT – главные положения EMIAT Критерии включения • 5–21 дней после ИМ • ФВ 40% Перв. Конечные тт • Общая смертность Втор. Конечные тт • сердечная смертность • аритмическая смерть • Аритмическая смерть или реанимированная остановка сердца 2 / 98 Первичный анализ • намерение лечить Вторичный анализ • эффект (через 3 мес) CAMIAT Критерии включения • 6–45 дней после ИМ • 10 ЖЭС/час • 1 пробежка ЖТ Перв. Конечные тт • Аритмическая смерть или реанимированная остановка сердца Втор. Конечные тт • Сердечная смертность • Общая смертность Первичный анализ • эффект (через 3 мес) Вторичный анализ • намерение лечить 31 CAMIAT – основные гипотезы Ожидаемая двух-летняя смертность без лечения 15% С аритмической смертью 50% Ожидаемое сокращение случаев аритмической смерти 50% Уровень снижения риска 0.05 Число пациентов, нуждающихся в лечении 1200 2 / 98 32 CAMIAT – режим дозирования амиодарона Начальная доза 10 мг/кг/день две недели 400 мг в день (> 60 кг, < 75 лет) 300 мг в день (< 60 кг, > 75 лет) Месяц 4 Если аритмия подавлена* снижение до 200–300 мг/день Месяц 4 Если аритмия подавлена* снижение до 200 мг/день Месяц 8 Если аритмия подавлена* снижение до 200 мг 5 дней в неделю или 200 мг ежедневно *Подавление аритмии = отсутствие ЖТ и снижение ЖЭС (< 10% при исходных ЖЭС 2 / 98< 720/сутки, 20% при исходных ЖЭС 720/сутки) 33 CAMIAT – основные характеристики Характеристики Amiodarone (n = 606) Placebo (n = 596) P value Возраст До исследуемого ИМ Курильщики Гипертензия Повышение ОХ Сахарный диабет ИМ Стенокардия ХСН ХОБЛ Болезни печени После исследуемого ИМ Отёк лёгких 64 64 ns 79% 41% 31% 15% 33% 46% 21% 13% 3% 79% 43% 28% 18% 35% 43% 26% 14% 2% ns ns ns ns ns ns ns ns ns 16% 19% ns 2 / 98 34 CAMIAT – 2-летняя смертность: первичные и вторичные конечные точки RVF* или AD** AD Сердечная смерть Все причины Намерение лечить RVF или AD AD Сердечная смерть Все причины 2 / 98 Amiodarone (n = 606) Placebo (n = 596) % снижения 15 15 30 37 31 24 44 50 48.5 32.6 27.4 21.2 0.016 0.114 0.087 0.136 25 24 44 57 39 33 55 68 38.2 29.3 22.0 18.3 0.029 0.097 0.108 0.129 *RVF = реанимация после ФЖ отн. риска P value **AD = аритмическая смерть 35 CAMIAT – анализ эффективности Аритмическая смерть или реанимированная ФЖ 10 Общий риск (%) 8 1P = 0.016 6 Placebo 6.0% 4 3.3% 2 Amiodarone 0 0 2 / 98 A P 6 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) 606 596 505 523 402 458 325 383 282 336 36 CAMIAT – Анализ эффективности Аритмическая смерть 10 Общий риск (%) 8 1P = 0.114 6 Placebo 4 4.8% 3.3% 2 Amiodarone 0 0 2 / 98 A P 6 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) 606 596 505 527 402 459 325 384 282 337 37 CAMIAT – анализ эффективности Общая сердечная смертность 10 Общий риск (%) 8 8.5% 1P = 0.087 Placebo 6 4 6.3% Amiodarone 2 0 0 2 / 98 A P 6 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) 606 596 505 527 402 459 325 384 282 337 38 CAMIAT – Все причины смерти Общая смертность 14 Общий риск (%) 12 1P = 0.136 10 Placebo 8 9.6% 7.7% 6 Amiodarone 4 2 0 0 P A 2 / 98 6 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) 596 606 527 505 459 402 384 325 337 282 39 CAMIAT – супрессия аритмии и проаритмии Подавление аритмии Amiodarone (n = 606) Placebo (n = 596) 100 5 86 84 50 35 Amiodarone (n = 606) Placebo (n = 596) 4 % % 75 Проаритмия 39 25 3.0 3 2 1 0.3 0 0 4 месяца 2 / 98 8 месяца Время исследования 40 CAMIAT – прекращение терапии 200 70 60 152 (25.5%) 150 100 50 Общий риск (%) Число пациентов 250 221 (36.4%) 50 40 42.3% Amiodarone 30 28.5% Placebo 20 10 0 0 6 Amiodarone Placebo 2 / 98 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) 41 CAMIAT – ЗАКЛЮЧЕНИЕ “ Разумно рассмотреть профилактическую терапию амиодароном на протяжении 2 лет после ИМ у пациентов с частыми ЖЭС, особенно при предшествующем ИМ или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе” CAMIAT study group 2 / 98 42 EMIAT и CAMIAT Снижение относительного риска Конечные точки снижение отн. риска % (P value) CAMIAT EMIAT или реанимированная ФЖ 38.2 (0.058) 32.3 (0.050) Аритмическая смерть 29.3 (0.194) 36.0 (0.053) Все причины смертности 18.3 (0.259) 0.7 (0.960) Аритмическая смерть 2 / 98 43 EMIAT и CAMIAT Клиническое значение • EMIAT и CAMIAT - первые крупномасштабные исследования, которые показали, что антиаритмические препараты (иные, чем ßблокаторы) могут предотвращать фатальные желудочковые аритмии без индукции проаритмии. • Амиодарон уникален в достижении этого, так как снижает опасность внезапной аритмической смерти, не увеличивая при этом общую смертность у пациентов после ИМ 2 / 98 44 EMIAT и CAMIAT общее заключение • Профилактическое лечение с амиодароном не может быть рекомендовано для всех пациентов после ИМ. Однако, результаты этих двух исследований подтверждают безопасность использования у пациентов после ИМ, имеющих аритмии. • Необходимо выделять пациентов, которые могут иметь преимущество от профилактического подхода. Мета-анализ EMIAT/CAMIAT определил маркёры, которые характеризуют пациентов высокого риска 2 / 98 45 BASIS: проект (Burkart, 1990) 1220 после ИМ 312 с ЖЭС ФК 3 or 4b по LOWN при ХМ-ЭКГ Группа 1 (n = 100) Индивидуальный АА препарат Смертность (%) 15 Группа 3 (n = 114) Без АА препарата 13% 10 5 0 2 / 98 Группа 2 (n = 98) Амиодарон 200 мг/день 3.36% BASIS Group 3 CAST placebo 46 Вероятность выживания 1.0 (Burkart et al., 1990) 12-месячная выживаемость .96 Amiodarone Индивидуальный ААП P = 0.048 .92 .88 Control .84 n = 312 .80 0 2 / 98 2 4 6 8 Месяцы после инфаркта 10 12 Общая смертность (%) BASIS: результаты Общая смертность за 12 месяцев 15 10 5 13% 10% 5% 0 Без лечения Индивидуальный ААП Amiodarone 47 PAT: проект (Ceremuzynski et al., 1992) 4212 пациентов, соответствующие критериям включения 1441 кандидатов для ß-блокаторов 3599 исключены 613 вошли в исследование 308 рандомизировано к плацебо 2 / 98 2158 исключены по другим причинам 305 рандомизированы к амиодарону (800 мг/день в течение первых 7 дней, затем 400 мг/день в течение 6 дней в неделю в течение 12 месяцев. Доза сокращалась до 200 мг/день или 100 мг/день). 48 Процент выживания 100% 98% Сердечная смерть во время исследования 96% 19 случаев 94% Amiodarone 92% 90% (Ceremuzynski et al., 1992) 33 случая log rank: 3.899 p-value: 0.048 placebo 88% 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 n = 613 Общая смертность (%) PAT: результаты Общая смертность во время исследования 15 10.7 10 6.9 5 p = 0.095 0 Placebo Amiodarone Недели после рандомизации 2 / 98 49 Амиодарон : исследования Смертность/Рандомизировано Исследование Amiodarone Placebo P value Hockings et al., 1987 16/100 11/100 0.30 BASIS 5/98 15/114 0.05 CAMIAT pilot 5/48 6/29 0.22 Nicklas et al., 1987 8/26 8/24 0.84 PAT 21/305 33/308 0.10 Hamer et al., 1989 6/19 6/15 0.62 Garguichevich et al. 6/56 12/51 0.08 Cosin et al., 1991 EF 0.20–0.45 EF < 0.20 4/115 6/11 9/123 1/15 0.20 0.01 Сумма 77/778 101/779 0.03 2 / 98= фракция выброса EF 50 ИСТОРИЯ Study ААП Год Цель IMPACT Mexiletine 1984 Способна ли профилактика PVCs1 уменьшить фатальные и нефатальные коронарные события после ИМ? CAPS Encainide/ 1989 flecainide/ imipramine/ moricizine Может ли какой-либо из этих препаратов подавлятьVAs2 после ИМ? Если так, они изменили бы баланс аритмических и не-аритмических случаев смерти ? CAST I Encainide/ flecainide/ moricizine 1991 Снижает ли профилактика симптомных / асимптомных ЖЭС случаи сердечной смерти после ИМ ? CAST II Moricizine 1992 Как CAST I SWORD d-sotalol 1996 Каково влияние чистого блокатора К-каналов на общую сердечную смертность после ИМ с дисфункцией ЛЖ ? EMIAT Amiodarone 1996 Может ли амиодарон уменьшать смертность после ИМ при ФВ ЛЖ 40%? CAMIAT Amiodarone 1996 Может ли амиодарон уменьшать смертность после ИМ при асимптомных PVCs? 2 / 98 1PVCs = желудочковая экстрасистолия 2VAs = желудочковые аритмии 51 EMIAT – Все причины смерти выживаемость 1.00 0.95 Amiodarone Placebo 0.90 90 84 0.85 0.80 0.75 2 / 98 P 732 A 735 3 6 12 691 700 631 598 567 481 Месяцы 24 52 EMIAT – анализ эффективности выживаемость Случаи смерти EF > 30% p = 0.06 1.00 LVEF > 30% amiodarone 12 0.95 18 25 0.90 EF 30% p = 0.044 placebo LVEF 30% amiodarone 34 placebo 0.85 3 6 12 24 Месяцы 2 / 98 53 EMIAT – Причины прекращения Endocrine disorders Эндокринная патология Патология нервной системы Патология печени Патология лёгких Патология кожи Патология глаза Аритмии Патология миокарда и клапанов Комбинации Неспецифическая патология 2 / 98 Placebo (n = 743) No (%) 12 (1.6) 1 (0.1) 2 (0.3) 3 (0.4) 1 (0.1) 1 (0.1) 21 (2.8) 13 (1.7) 8 (1.1) 32 (4.3) Amiodarone (n = 743) No (%) 44 (5.9) 4 (0.5) 6 (0.8) 6 (0.8) 9 (1.2) 4 (0.4) 24 (3.2) 4 (0.5) 10 (1.3) 88 (11.8) 54 CAMIAT – анализ начала лечения Аритмическая смерть (данные Sanofi Pharma) 10 Общий риск (%) 8 1P = 0.097 6 5.9% Placebo 4 2 4.3% Amiodarone 0 0 A 2 / 98 6 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) 606 596 589 574 565 556 494 480 435 P 424 55 CAMIAT – Анализ начала лечения Общая смертность 10 9.6% Общий риск (%) 8 Placebo 1P = 0.108 7.7% 6 Amiodarone 4 2 0 0 2 / 98 A P 6 12 18 Время рандомизации (месяцы) 606 596 589 574 565 556 494 480 24 435 424 56 CAMIAT – все причины смертности Анализ начала лечения 14 Общий риск (%) 12 1P = 0.129 2P = 0.259 10 Placebo 11.8% 9.9% 8 6 Amiodarone 4 2 0 0 Number P at risk A 2 / 98 596 606 6 12 18 Время рандомизации (месяцы) 574 589 556 565 480 494 24 424 435 57 CAMIAT – Причины прекращения терапии Патология лёгких Pulmonary Патология печени Дисфункция ЩЖ Thyroid dysfunction Патология нервной системы Патология глаза Нарушения сна Дерматиты Аритмии Комбинации Сопутствующая патология Другие 2 / 98 Amiodarone (n = 606) No (%) Placebo (n = 596) No (%) 23 (3.8) 6 (1.0) 24 (3.9) 19 (3.1) 5 (0.8) 10 (1.7) 12 (1.9) 47 (7.7) 44 (7.3) 17 (2.8) 1 (0.2) 7 (1.2) 2 (0.3) 5 (0.9) 5 (0.8) 0 (0) 2 (0.3) 8 (1.3) 45 (6.8) 46 (7.7) 14 (2.3) 10 (1.7) 58