ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН Р.С. Мирзоян

Новые подходы к созданию фармакологических
средств для лечения сосудистых заболеваний
мозга
Р.С. Мирзоян
ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН
Ереван, 2009
Инсульт в Российской Федерации
450.000
новых случаев ежегодно
около 200.000
умирает
250.000
выживает
только 20% (50.000)
пациентов возвращаются
к прежней работе
до 80% лиц ( 200.000),
перенесших инсульт,
становятся инвалидами
КАРОТИДНАЯ И ВЕРТЕБРОБАЗИЛЯРНАЯ
АРТЕРИАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ МОЗГА
Нейромедиаторные механизмы регуляции
тонуса сосудов мозга
Вазоконстрикция
Моноаминергические
системы
Серотонин
Норадреналин
Вазодилатация
Система ГАМК
Влияние норадреналина (NA - 0,5мг/кг) и серотонина
(5HT - 0,02 мг/кг) на тонус сосудов мозга кошек
40
35
30
25
Каротидная
Вертебробазилярная
20
15
10
5
0
NA
5HT
Влияние норадреналина (2мкг/кг,в/в) на
кровообращение в коре головного мозга крыс в
норме(верхний) и в условиях локальной
перманентной ишемии мозга (нижний)
Влияние серотонина на микроциркуляцию в
теменной области коры головного мозга и
артериальное давление у интактных крыс и в
условиях ишемии
0
%
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
-50
Контроль
Ишемия
(30 мин)
ЛМК
АД
Современные представления о патогенезе мигрени.
Сосудистая гипотеза
Нейрогенная гипотеза
(Wolf H.G., 1963)
(Olesen J. и соавт., 1981)
Приступ мигрени обусловлен спазмом церебральных
сосудов,
развитием
ишемии
мозга,
появлением
неврологической симптоматики и последующим расширением
сосудов мозга.
Мигрень – заболевание с
первичной нейрогенной
церебральной дисфункцией и вторичными сосудистыми изменениями.
Серотонин
Сосуды мозга
Тригеминоваскулярная
гипотеза
(Moskowitz M.A., 1984)
Основная роль в развитии
приступа мигрени принадлежит системе тройничного
нерва, которая ответственна и за реакции сосудов
мозга и за проведение болевых импульсов.
Влияние противомигреневых препаратов на изменения
мозгового кровотока, вызванные серотонином
40
20
0
-20
-40
Пропранолол
1мг/кг
Ницерголин
200мкг/кг
Метисергид
1 мг/кг
-80
Толфенамовая
к-та 5 мг/кг
-60
Тропоксин
10 мг/кг
%
Контроль
Препарат
ТРОПОКСИН
оригинальный противомигреневый препарат
Патент РФ № 1832683, приоритет от 13.07.89 г
OCH3
H3CN
C
N
O
H
C
OCH3
OH
OCH3
На кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского
медицинского университета им.
акад. И. П. Павлова в результате
двойного слепого, плацебо
контролируемого исследования
была выявлена высокая
эффективность тропоксина при
межприступном лечении больных
мигренью.
Тропоксин снижает частоту
приступов у 73% больных.
ГАМК и мозговое кровообращение






1964-1967гг. - выявлена способность ГАМК усиливать
кровоснабжение мозга, понижая тонус мозговых
сосудов (С.А.Мирзоян , В.П.Акопян)
1969-1974 гг. – в сосудах мозга обнаружена ГАМК,
глутамат-декарбоксилаза и ГАМК-трансаминаза
(С.А.Мирзоян, Б.А.Казарян, В.П.Акопян)
1980 г. –выявлен высокий аффинитет связывания
агониста ГАМК-А рецепторов мусцимола с
одноименными рецепторами пиальных сосудов
(D.N.Krause, E.Wong, Ph.Degener and E.Roberts)
1978 г.– обнаружено повышение содержания ГАМК в
ткани мозга в условиях ишемии (С.А.Мирзоян,
В.П.Акопян), эти данные были подтвержденны
(H.A.Baldwin et al., 1993 и R.Green, 2000).
1976-1980гг.- выявлено взаимодействие ГАМК с
центральными адренергическими механизмами
регуляции мозгового кровообращения (Р.С.Мирзоян,
Т.С.Ганьшина).
1977 – 1989 гг. – разработано оригинальное
производное ГАМК - препарат Пикамилон с
цереброваскулярный и ноотропной активностью
(В.В.Закусов, Р.С.Мирзоян, Т.С.Ганьшина)
ГАМК - миметики
1. Афобазол - селективный анксиолитик
(С.Б.Середенин и соавт. 1998.)
2. Лекарственная комбинация, содержащая пирролидон и пироглутаминовую
кислоту
(Р.С.Мирзоян,А.В.Топчян,М.Г.Баласанян и
соавт. 2003.)
3. Конъюгат ГАМК с докозагексаеноилдофамином
(синтезир. В.В.Безугловым и Н.М.Грецкой )
Сравнительное изучение действия афобазола и пикамилона на локальный
мозговой кровоток (ЛМК) на фоне блокаторов ГАМКА – рецепторов
бикукуллина или пикротоксина по сравнению с интактными крысами
(* - Р<0,05, ** - Р<0,01)
100
90
80
ЛМК, % от контроля
70
*
60
*
50
40
**
30
20
10
0
Контроль
Пикротоксин Бикукуллин
+ Афобазол
+ Афобазол
Пикротоксин Бикукуллин
+ Пикамилон + Пикамилон
Изменение локального мозгового кровотока у интактных крыс
и в условиях блокады ГАМК-рецепторов бикукуллином под
влиянием пирролидона и пироглутаминовой кислоты
35
30
25
20
Контроль
15
Бикукуллин+препарат
10
5
0
Пирролидон
Пироглутаминовая
кислота
ИШЕМИЯ
Уменьшение
Увеличение
содержания
лактата,окиси
азота,ПОЛ
Неврологический
дефицит,
нарушения
памяти
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ИЗМЕНЕНИЯ
ИШЕМИЯ+ПРЕПАРАТ
КРОВООБРАЩЕНИЕ
МЕТАБОЛИЗМ
Увеличение
Уменьшение содержания
лактата, окиси азота,
ПОЛ
ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ
СТАТУС
Восстановление
психоневрологического статуса
Влияние коньюгата ГАМК с дозагексаеноилдофамином (1 мг/кг,
внутривенно) на локальный мозговой кровоток в коре головного
мозга (ЛМК) и артериального давления (АД) у крысы в условиях
глобальной преходящей ишемии мозга.
5 мин
13:29:36 snyatie zagimov i reperf uziya
13:18:21perekrivanie sonnih i krovopuskanie
14:07:34 EtOH 10 mg/kg
Segment 2, 14:55:41
100.000
40.000
TPU
Perfusion
70.000
10.000
ЛМК
-20.000
120.000
60.000
АД
30.000
minutes
0.000
Время в мин
30
30.0
60.0
КОНЬЮГАТ 1 мг/кг, в/в
60
90.0
90
mmHg
Pressure
90.000
Влияние лекарственной комбинации (пирролидон
+пироглутаминовая кислота), афобазола, пикамилона и конъюгата
ГАМК с докозагексаеноилдофамином на кровоснабжение интактного
и ишемизированного мозга крыс
60
50
40
30
Интакт.
Ишемиз.
20
10
0
-10
Комбинация
Афобазол
Пикамилон
Конъюгат
Влияние афобазола (10 мг/кг внутривенно) на локальный мозговой
кровоток (ЛМК) и артериальное давление (АД) в условиях модели
геморрагического инсульта
5 мин
19:40:29 Af obazol 10 mg/ml
Segment 2, 20:34:41
100.000
60.000
TPU
Perfusion
80.000
40.000
ЛМК
20.000
100.000
60.000
АД
40.000
minutes
20.000
47.0
Время в мин Афобазол 10 мг/кг, в/в
69.0
60
91.0
90
mmHg
Pressure
80.000
Сводные данные о влиянии геморрагического поражения мозга,
афобазола, лекарственной комбинации, конъюгата ГАМК с
докозагексаеноилдофамином и нимодипина на изменения локального
кровотока (в %) в контралатеральном полушарии коры головного мозга
крыс через 30 минут после «геморрагического инсульта»
комбинация
афобазол
d%
40
нимодипин
конъюгат
геморрагия
30
20
10
0
0
-10
-20
-30
-40
5
10
15
20
25
30
40
60
t мин
90
Схема, иллюстрирующая комплексное воздействие
конъюгатом ГАМК с докозагексаеноилдофамином на
кровоснабжение, функциональную активность мозга и
агрегацию тромбоцитов в условиях
цереброваскулярных расстройств
Сосуды
Тромбоциты
Нейроны
Нейроны
Особенности фармакологической коррекции
сочетанных кардиоцеребральных расстройств на
примере нимодипина





1.Изучение влияния нимодипина на локальный мозговой кровоток у
интактных животных.
2. Изучение влияния препарата на локальный мозговой кровоток у
животных, перенесших глобальную преходящую ишемию головного
мозга.
3. Изучение влияния нимодипина на локальный мозговой кровоток у
животных через 3 суток после перевязки левой коронарной артерии и
у ложнооперированных животных.
4. Изучение влияния нимодипина на локальный мозговой кровоток у
животных при сочетанных нарушениях коронарного и мозгового
кровообращения, у которых через 3 суток после перевязки левой
коронарной артерии вызывали глобальную преходящую ишемию
головного мозга.
5. Изучение влияния препарата на локальный мозговой кровоток у
ложнооперированных животных после глобальной преходящей
ишемии головного мозга.
Влияние нимодипина (0,03 мг/кг) на локальный мозговой кровоток у
ложнооперированной крысы после глобальной преходящей ишемии
головного мозга
ЛМК
АД
мин
20 40
НИМОДИПИН, в/в
Влияние нимодипина (0,03 мг/кг внутривенно) на локальный
мозговой кровоток (ЛМК) в коре головного мозга и артериальное
давление (АД) в условиях глобальной преходящей ишемии мозга у
крыс с экспериментальным инфарктом миокарда
Влияние нимодипина (0,03 мг/кг) на локальный мозговой кровоток у крыс в
условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга [Иш.
мозга], окклюзии левой коронарной артерии [Иш.миок.] и сочетанных
нарушений кровоснабжения сердца и мозга [Сочет.иш.] (черные
столбцы) по сравнению с интактными и ложнооперированными
животными
50
40
30
20
10
0
-10
-20
Иш.мозга
Иш.миок.
Сочет.иш.
ВЫВОД
При сочетанных нарушениях коронарного и
мозгового кровообращения нимодипин, в
отличие
от
животных
интактных,
ложнооперированных и с экспериментальным
инфарктом
миокарда,
не
проявляет
цереброваскулярной
активности,
что
позволяет
нам
предложить
новую
методологию
изыскания
и
изучения
лекарственных средств для лечения больных с
сочетанными нарушениями кровоснабжения
мозга и сердца.