Н.Н. Везикова. Оригинальные препараты и генерики
advertisement
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ГЕНЕРИКИ Везикова Н.Н. Петрозаводск 02.02.2016 Оригинальный препарат Это впервые синтезированное и прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок (страны ЕС – 10 лет, РФ – 20 лет) По истечении этого срока любая фармацевтическая компания может приобрести право на производство собственной версии оригинального препарата, то есть создать генерик Воспроизведенный лекарственный препарат (Генерик) Это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый иным производителем, но не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика Что такое генерик в настоящее время? Лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился Не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его продажу Возникновение термина ГЕНЕРИК (generics) В 70-е годы пытались назвать все копии их родовым (генерическим) именем, а оригинальный препарат называли «оригинально» - это был способ помочь врачу отличить оригинальные препараты от генерических аналогов Сейчас генерики часто имеют собственные названия, что очень затрудняет распознавание аналогов Что такое препараты – копии? Копии — это лекарственные препараты, которые представлены на рынках стран со слабой или отсутствующей патентной защитой химических молекул — активных ингредиентов лекарственных средств Отличие генерика от копии Нарушение юридических правил воспроизводства лекарственного препарата (ущемление прав патентообладателя) Генерик – это копия оригинального препарата? Если генерическая фирма производит генерик, опираясь только на патент, то безусловно это не точная копия В патенте всегда указывается лишь приблизительная схема синтеза Секрет производства передается только при заключении лицензионного соглашения Каким образом можно и нужно сравнивать оригинальные и генерические препараты, чтобы их воздействие на пациента можно было считать идентичным? Эквивалентность или равнозначность лекарств Является одним из важнейших, но далеко не единственным критерием при сравнении генериков с оригинальными препаратами. Выделяют 3 типа эквивалентности Фармацевтическая эквивалентность Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) Терапевтическая эквивалентность Фармацевтическая эквивалентность Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов* *ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244 Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) Определение скорости и степени всасывания оригинального (инновационного) лекарства и генерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность) Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) Для определения биоэквивалентности сравнивается площадь под фармакокинетической кривой “концентрация/время” (AUC) Допускаются различия до 15-20%, т.е. между оригинальным и воспроизведенными препаратами в ряде случаев возможны весьма существенные отличия по ряду фармакокинетических параметров Наличие данных о биоэквивалентности дженерикового препарата остается главным условием его регистрации Терапевтическая эквивалентность Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены* *The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244 Терапевтическая эквивалентность Терапевтическая эквивалентность – прямое сравнение в клиническом исследовании с оригинальным препаратом Терапевтическая эквивалентность Cравнительное исследование должно соответствовать требованиям доказательной медицины: независимое, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, длительное (средняя продолжительность приема), с жесткими конечными точками Результаты не могут быть перенесены на аналоги (!) Подобные исследования выполнены для единичных генериков, применяемых в РФ Генерик в России Любой непатентованный воспроизведенный препарат (в том числе незаконные копии) Многие генерики появились в России раньше оригинального препарата Генерик в России В разных странах регистрация препарата длится в среднем 2 года (до 7 лет). В России подзаконными актами определен 6-месячный срок регистрации ЛС, что недостаточно Генерик в России Фармацевтическая эквивалентность (аналитичесий контроль) в РФ при регистрации генерика не определяется Генерик в России Начиная с 1998 г. аналитический контроль образцов ЛС на этапе регистрации не проводится Фармакопейный комитет РФ посчитал это нецелесообразным, так как пакет документов, запрашиваемый МЗ для рассмотрения и утверждения, содержит подробное описание производственного процесса и методов контроля Процедуры аналитического контроля предусмотрены только для новых отечественных ЛС* *Материалы семинара «Совершенствование процесса регистрации и контроль качества лекарственных средств» Казахстан. Фармацевтический вестник, 16.10.2005 Генерик в России Изношенность парка приборов в российских лабораториях по сертификации зачастую не позволяет выполнять контроль оригинальных высокотехнологичных препаратов по показателям* *Материалы семинара «Совершенствование процесса регистрации и контроль качества лекарственных средств» Казахстан, Фармацевтический вестник, 16.10.2005 Генерик в России Если генерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в России по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности) Только генерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность Генерик в России Клинические испытания обязательны в РФ только для новых оригинальных препаратов Эффективность и безопасность генериков остается при этом без внимания* * Материалы семинара «Совершенствование процесса регистрации и контроль качества лекарственных средств» Казахстан, Фармацевтический вестник, 16.10.2005 Создание оригинального препарата Изыскание оригинального лекарственного препарата Химический синтез Доклинические исследования на животных Клинические исследования I этап II этап III этап Регистрация IV этап Создание оригинального препарата (составные стоимости) Синтез новой химической молекулы Доклинические исследования на животных (тератогенность, мутагенность) Клинические испытания (4 фазы) по законам доказательной медицины При разработке соблюдаются требования стандартов: Good Clinical Practice (GCP) или Good Laboratory Practice (GLP) При производстве соблюдаются стандарты Good Manufacturing Practice (GMP) Создание оригинального препарата (составные стоимости) Выведение на рынок нового лекарственного препарата – 8-12 лет Расходы составляют – 300-600 млн. $ Оригинальный препарат: составные стоимости 20% - синтез лекарственного вещества 80% - затраты на экспериментальное и клиническое изучение Создание генерика (составные стоимости) Доказательство подлинности субстанции Основные сведения о фармацевтических свойствах (распадаемость таблетки, испытания на стабильность и т.д.) Исследование на биоэквивалентность (здоровые добровольцы, однократный прием или 5 сут, определяется концентрация активного вещества в жидкостях и тканях организма) Создание генерика (составные стоимости) 50% себестоимости – стоимость активной субстанции Для снижения себестоимости: - поиск недорогих субстанций - изменение методов синтеза (токсичные примеси, продукты деградации и т. д.) Создание генерика (составные стоимости) - Фармакопейные статьи не отражают тонкостей в изменении синтеза, для этого необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции, для выявления токсичности продуктов деградации или технологических примесей - Такая экспертиза не проводится в РФ при регистрации генериков Создание генерика (составные стоимости) Субстанции для генериков часто производятся в странах, мало доступных для контроля (Китай, Индия, Вьетнам, Украина) Субстанция доходит до клиентов через множество посредников, которые имеют дело с несколькими производителями одной и той же субстанции Создание генерика: составные стоимости Качество наполнителей – любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям Имели место случаи таких отклонений с фатальными последствиями Низкая стоимость генериков обусловлена отсутствием: клинических исследований генерика на больных сравнительных клинических исследований с оригинальным препаратом на больных изучения профиля безопасности генерика на больных « Недопустимо переносить данные по эффективности и безопасности, полученные на оригинальных препаратах, на их копии.» Ю.Белоусов ,чл. –корр.РАМН, гл. клинический фармаколог МЗ РФ, зам. председателя Фармакологического комитета МЗ РФ Как решается проблема генериков в развитых странах ? В США и Европейском Союзе отрицательно относятся к биоэквивалентности как к единственному способу оценки равнозначности лекарств Генерик должен пройти клинические испытание эффективности и безопасности по законам доказательной медицины: многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, длительное (средняя продолжительность приема), с жесткими конечными точками, сотни и тысячи больных Как решается проблема генериков в развитых странах ? В США присваивается код «В» генерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность Генерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому генерику, не имеющему этого кода В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач (!!!) Безопасность и эффективность лечения в США К категории препаратов с кодом «В» относятся лекарственные средства, которые по разным причинам на данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения Применение генерика возможно при: Наличии полной информации о соблюдении требований GMP при производстве генерика Наличии исследований биоэквивалентности и клинической терапевтической эквивалентности по сравнению с оригинальным препаратом (самостоятельные постмаркетинговые исследования, сделанные по законам доказательной медицины) Органы контроля Россия - Государственный центр экспертизы и контроля ЛС Минздрава России и Фармакологический комитет США - Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными веществами (FDA) Европа - Европейское управление по контролю за новыми лекарствами для людей (ЕМЕА) Вопросы, которые должен задавать врач медицинским представителям Какие исследования на терапевтическую эквивалентность проведены с вашим генериком? Соблюдены ли при этом стандарты доказательной медицины? Мнение экспертов - применение генерика возможно, но: Очень важен регистрационный статус препарата Гарантией качества может являться регистрация в стране с достаточно развитой контрольно-разрешительной системой Члены ЕС, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Норвегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур Россия не принадлежит к числу государств с развитой контрольно-разрешительной системой Генерики должны закупаться в странах, входящих в «тридцадку», причем они должны иметь регистрацию в стране производителе Если закупаются генерики из стран, не входящих в «тридцадку», то регистрация только в РФ не является гарантией качества препарата Вопросы, которые должен задавать врач медицинским представителям В каких странах зарегистрирован ваш генерик? Зарегистрирован ли он в стране – производителе? Мнение экспертов При несоблюдении требований к генерикам выгодные ценовые показатели могут обернуться огромными дополнительными расходами (повторные госпитализации, большие действующие дозы, лечение побочных эффектов) Нужна ли доказательная медицина? На современном уровне ни один новый метод лечения профилактики диагностики не признается без проверки в рандомизированных контролируемых исследованиях Что делать врачу в настоящее время? Косвенно судить о качестве генерика возможно на основании данных о фирме производителе Обращать внимание на наличие сравнительных клинических исследований с оригинальным препаратом, выполненных по требованиям доказательной медицины Биосимиляр – определение ВОЗ Биосимиляр – это «биотерапевтический препарат, схожий по качеству, безопасности и эффективности с уже зарегистрированным референтным биотерапевтическим средством» World Health Organization. Expert committee on biological standardization. Geneva, 19 to 23 October 2009. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Взаимозаменяемость На законодательном уровне этот вопрос не определен Можно ли рекомендовать переводить с одного препарата на другой, учитывая Отсутствие доказательной базы? Вопросы иммуногенности? Сложность отслеживания побочных реакций при переключении с одного препарата на другой? Dörner T, et al. Ann Rheum Dis 2012;00:1–7. Закон РФ от 31.12.2014 года №429-ФЗ (изменения в 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств") Новые понятия и термины дозировка орфанные лекарственные препараты биологические лекарственные препараты биотехнологические лекарственные препараты генотерапевтические лекарственные препараты терапевтическая эквивалентность биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат взаимозаменяемый лекарственный препарат группировочное наименование лекарственного препарата стандартный образец фармакопейный стандартный образец общий технический документ держатель или владелец регистрационного удостоверения производственная площадка нежелательная реакция фармаконадзор план управления рисками комплексная оценка лекарственного препарата Новые понятия и термины старая редакция 11) оригинальное лекарственное средство лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов; новая редакция 11) референтный лекарственный препарат лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями части 3 статьи 18 настоящего Федерального закона, и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата
