Альдостерона в ХСН

Альдостерон
и сердечно-сосудистые
заболевания
Глобальные проблемы
патологии сердца
• 57 % случаев смерти в развивающихся
•
•
•
странах приходится на ССЗ
Первая причина смертности во всем мире
Вторая причина смертности в
развивающихся странах
Непрерывный рост случаев
нетрудоспособности
Lancet. 1998;352:1795.
Госпитализации/100,000 населения
Кризис Здравоохранения: Госпитализации по
поводу ХСН в течение 25 лет утроились
250
200
более 65 лет
150
100
45-64 лет
50
0
1970
1975
1980
1985
1990
Годы
NHLBI. Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood
Diseases. Geneva: World Health Organization; 1996.
1995
Распространённость ХСН
Абсолютное число
(млн. пац.)
Частота
(на млн населения)
Западная Европа
5.3
14,000
Восточная Европа
1.3
13,000
Страны СНГ
5.6
19,000
Северная Америка
5.2
18,000
Япония
2.4
19,000
Murray CJL, Lopez AD. Global health statistics: a compendium of incidence, prevalence and mortality
estimates for over 200 conditions. Geneva: World Health Organization; 1996.
ХСН: Важнейшая проблема в США
Распространённость:5 млн американцев
Встречаемость:
550,000 новых случаев/год
Заболеваемость:
978,000 случаев госпитализации
среди пожилых; 6% всех случаев
госпитализации
Смертность
:
285,000 случаев смерти в год;
ВСС в 6-9 раз больше, чем в
обычной популяции
American Heart Association. 2002 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas: AHA; 2001.
Госпитализации: Большой Фактор
стоимости ХСН в США
60.6%
госпитализаций
$23.1 млрд
Сумма = $38.1 млрд
(5.4% всех затрат здравоохранения
O’Connell JB, Bristow MR. J Heart Lung Transplant. 1994;13:S107-S112.
38.6%
Амб. наблюдение
$14.7 млн.
(3.4 посещений/год/пац)
0.7%
трансплантации
$270 млн
Факторы,
приводящие к госпитализации при ХСН
АГТ
отсутствие комплайнса
ятрогения
Не-ФП аритмии
ОРВИ
ХПН
стенокардия
ОИМ
фибрилляция предсердий
неизвестные
0
5
10
15
%
20
25
ХСН : Определение и
Ключевые вопросы
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
• Патофизиологическое состояние, при котором
нарушение сердечной функции приводит к
несоответствию между выбросом крови и
потребностями метаболизма в тканях
КЛЮЧЕВЫЕ ВОПРОСЫ
• Заболеваемость высока и продолжает расти
• Лечение пациентов с ХСН чрезвычайно дорого
• Диагноз ХСН субъективен и проблематичен
Патофизиология ХСН
Повреждение
сердца
Повышение нагрузки
Активация РААС и цитокинов
Уменьшение общей перфузии
Экспрессия
мутантных
генов
Рост и
ремоделирование
Ишемия и
дефицит
энергии
Апоптоз
Некроз
Гибель клеток
Adapted from: Eichhorn EJ, Bristow MR. Circulation. 1996;94:2285-2296.
Прямая
токсичн
ость
Патогенез ХСН
• ИБС
• АГТ
• КМП
• Клапанная
патология
Аритмия
Ремоделирова
ние
Снижение
ФВ
ДЛЖ
Смерть
Насосная
дисфункция
• Нейрогормональная
стимуляция
• Эндотелиальная
дисфункция
• Вазоконстрикция
• Задержка Na в
почках
ВнеСердечные
факторы
Adapted from: Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335:490-498.
Симптомы:
Одышка
Усталость
Отёки
ХСН
Прогрессирование болезни
сердца
ИБС
ОИМ
АГТ
Систолическая
дисфункция
КМП
Прогрессирующая
ХСН/ВСС
ППС
ДЛЖ
Норма
структуры и функции
ЛЖ
Ремоделирование
ЛЖ
Диастолическая
дисфункция
Субклиническая
дисфункция ЛЖ
Годы
Adapted from: Levy et al. J Am Coll Cardiol. 1993;22(4):1111-1116.
Клиническая ХСН
Годы/месяцы
Роль ремоделирования сердца в ХСН
Факторы риска
РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ
Микроскопически
Макроскопически
- некроз миоцитов
- геометрия
- депозиты коллагена
- размер ЛЖ
- периваскулярный фиброз
- толщина стенки
- апоптоз
- увеличение плотности
сплетения перимизия
- эндомиокардиальное рубцевание
- пролиферация фибробластов
Дисфункция ЛЖ
Систолическая
Adapted from: Brilla CG, Weber KT. Cardiovasc Res. 1992;26:671.
Диастолическая
Натрийуретические Пептиды и ХСН
Эндогенные пептиды, активируемые ответ на дилатацию
предсердий и желудочков или повышение давления в их
полостях
Предсердный Натрий-ретический
пептид (ANP)
B-тип Натрий-ретический пептид
(BNP)
•
вырабатывается в предсердии
•
вырабатывается в желудочке
•
Способствует вазодилатации
•
Способствует вазодилатации
•
Повышает Na-урез
•
Повышает Na-урез
•
Накапливается при ХСН
•
Накапливается при ХСН
•
Способствует селективной
вазодилатации артериол
•
Ингибирует реабсорбцию Na+ в
собирательных трубочках
•
Блокирует выделение ренина и
альдостерона
Смерть или госпитализации по поводу ХСН (%)
Концентрация BNP и предсказание
клинических событий
45
40
35
30
BNP > 480 pg/mL
25
20
15
BNP 230-480 pg/mL
10
5
BNP < 230 pg/mL
0
0
20
40
Maisel, et al. Ann Emerg Med. (in press)
60
80
100
Дни
120
140
160
180
Общая частота выживаемости при ХСН
Общая выживаемость (%)
Пациенты с дисфункцией ЛЖ стратифицированы по
средней концентрации BNP в плазме
BNP < 73 pg/mL
100
80
P < 0.0001
60
40
BNP > 73 pg/mL
20
0
0
10
20
30
Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Circulation. 1997;96:509-516
40
50
Месяцы
Концентрация BNP (pg/mL)
Концентрация BNP и проявления ХСН
2500
2013 ± 266
2000
1500
791 ± 165
1000
500
0
186 ± 22
слабые
средние
выраженные
(n=27)
(n=34)
(n=36)
Проявления ХСН
Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:379-85.
Ренин-Ангиотензин-Альдостероновая система
(РААС)
Кора
надпочечников
секретирует
альдостерон
Почки
Печень
секретирует секретируют
ренин
Ангиотензиноген
Кровь
Ренин
Ангиотензиноген
Ангиотензин
превращающий
фермент (AПФ)
Ангиотензин I
Стимуляция
факторов
роста
Симпатическая
активация
Ангиотензин II Альдостерон
Констрикция
гладкой
мускулатуры
сосудов
NA+ задержка
H2O задержка
K+ экскреция
Mg+ экскреция
Циклы обратной связи, управляющие
секрецией Альдостерона
Клубочек
Афферентная артериола Ангиотензиноген
Ренин
_
Объём
_
“Short
Loop”
Эфферентная артериола
A-I
АПФ
A-II
Na
реабсорбция
K экскреция
Корковая
собирательная
тубула
_
K
Надпочечники
Двойное вмешательство в РААС
ХСН
Ангиотензиноген
Ренин
Ангиотензин I
АПФ
Ангиотензин II
ACTH
Другие
Повышение
АЛЬДОСТЕРОНА
ИАПФ уменьшают
уровень АТ-II
K+ 
Na+ 
Eplerenone блокада
рецепторов Альдостерона
ДЛЖ/миокардиал
ьный фиброз
Задержка ж-ти
и отёки
Заболеваемость
Смертность
ГипоК-емия
ГипоMg-емия
Аритмии
Пути РААС к клеточным рецепторам
Na+
Ангиотензиноген
надпочечники
Ренин
Альдостерон
Другие
Химаза
Ангиотензин I
CE
Брадикинин
сосуды
Ангиотензин II
неактивный
сердце
почки
тубулы
K+
ACTH
Пути РААС к клеточным рецепторам
Na+
Ангиотензиноген
надпочечники
Ренин
Альдостерон
Другие
Химаза
Ангиотензин I
CE
Брадикинин
сосуды
Ангиотензин II
сердце
неактивный
почки
= блокада рецепторов ангиотензина II
= блокада рецепторов альдостерона
тубулы
K+
ACTH
Скоординированное действие
надпочечных стероидов
Кортизол
Альдостерон
Действие
Катаболизм
Синтез
Срок
Минуты-часы
Часы
Объём
+ Увеличение
Увеличение
Сосудистый вклад
Увеличение
Увеличение
АД
Увеличение
Увеличение
Активация агрегации
+
PAI-1
Поступление глюкозы
Увеличение
Без эффекта
Уменьшение
Повышение
Коллаген
PAI-1
Напряжение стенки крупных артерий
коррелирует обратно-пропорционально с
Альдостероном плазмы
30
25
Альдостерон 20
плазмы
(ng/mL)
15
10
5
0
r = -0.795
P <0.002
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Проксимальное напряжение артерии (mL/mmHg)
Duprez DA, De Buyzere ML, Rietzschel ER, et al. Eur Heart J. 1998;19:1371-1376.
Альдостерон влияет на
барорефлекторный ответ
60
40
20
Vehicle
Aldosterone
0
0
-5
-10
-15
-20
-25
*
*
*P<0.05
*
*
0
0.6
1.2
2.4
Доза фенилэфрина (нг/кг/мин)
Yee KM, Struthers AD. Clin Sci. 1998;95:687-692.
3.6
Сосудистый ответ на Ацетилхолин и L-NMMA
после терапии спиронолактоном
10
*
200
*
150
100
**
*
50
0
Исходно
25
50
Изменение % FBF
Изменение % FBF
250
Placebo
Спиронолактон
100
Ацетилхолин (nmol/min)
0
*
-10
-20
*
-30
-40
-50
Исходно
25
50
100
L–NMMA (nmol/min)
ответы FBF на ацетилхолин и L-NMMA после placebo или терапии
спиронолактоном. Средние значения + /- SEM. *P < 0.05, ** P < 0.001 для
различий между обработками.
Farquharson CAJ, Struthers AD. Circulation. 2000;101:594.597.
Альдостерон коррелирует с
увеличением массы ЛЖ
45
Альдостерон
(нг/dL)
40
r = 0.559
P <0.001
35
30
25
20
15
10
5
0
0
50
100
150
Индекс массы ЛЖ (г/м2)
Duprez DA, Bauwens FR, De Buyzere ML, et al. Am J Cardiol. 1993;71:17A-20A.
200
250
Альдостерон блокирует поглощение
миокардом норадреналина
Дипиридамол /г/
На вес тканиt
40,000
P <0.05
30,000
20,000
n=7
n=7
10,000
0
Barr et al. Am J Cardiol. 1995;76:1259.
Контроль
Альдостерон
16 нг/кг/мин
Альдостерон коррелирует с повышением
смертности при ХСН.
Результаты исследования CONSENSUS
2000
P <0.001
1500
Средний
исходный
уровень
1000
альдостерона
(pmol/L)
n = 51
n = 68
500
0
Погибшие
Выжившие
За 6 месяцев
Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al. Circulation. 1990;82:1730-1736.
Уровень Альдостерона от исходного
pg/mL
Candesartan 4 mg
Candesartan 8 mg
Candesartan 16 mg
Candesartan 4 mg
+ enalapril 20 mg
Candesartan 8 mg
+ enalapril 20 mg
Enalapril 20 mg
60
40
20
0
-20
-40
17 недель
The Resolvd Pilot Study Investigators. 1998.
43 недели
Эффекты метопролола и Placebo на
нейрогормональную активацию
Placebo
250
225
225
200
175
182
200
165
175
150
128
125
105
150
125
100
100
75
75
50
Metoprolol
250
35.9 38.9
50
25
25
0
0
Plasma Angiotensin Aldosterone
renin ng/ml
II pg/ml
pg/ml
Исходно
24 недели
The Resolvd Investigators. 1999.
NS
*
147
129
113
99
*
34.3 30.9
Plasma Angiotensin Aldosterone
renin ng/ml
II pg/ml
pg/ml
Исходно
24 недели
*P<0.05
NS: Не существенно
Альдостерон стимулирует
миокардиальный фиброз
Plasma
HBP LVH Fibrosis
Односторонний
стеноз
почечной
артерии
Angiotensin II Да
Aldosterone
Инфузия
альдостерона
в однопочечную
крысу
Angiotensin II
Да
Aldosterone
Да
Да
Фиброз
Да
Да
Фиброз
Инфраренальный
аортальный
стеноз
Angiotensin II
Да
Aldosterone
Да
HBP = высокое АД ; LVH = гипертрофия ЛЖ
Adapted from Weber KT, Brilla CG. Circulation. 1991;83:1849-1865.
Нет
Нет фиброза
Спиронолактон предотвращает
миокардиальный фиброз
Инфузия
альдостерона
в однопочечную
крысу
Treatment
Контроль
HBP LVH Fibrosis
Да
Да
Нет
Фиброз
Спиронолактон
Да
Низкие дозы
Да
Нет
Спиронолактон Нет Нет
высокие дозы
Нет
HBP = высокое АД ; LVH = гипертрофия ЛЖ
Adapted from Weber KT, Brilla CG. Circulation. 1991;83:1849-1865.
Без фиброза
Спиронолактон предотвращает
миокардиальный фиброз и системную АГТ
(Животная модель)
САД
220
Миокардиальный фиброз
*P<0.05
8
#P<0.0005
#
*
6
*
160
4
2
100
0
AL
AL+S
C
Brilla CG, Matsubara LS, Weber KT. Am J Cardiol. 1993;71:12A-16A.
AL
AL+S
C
AL = Aldosterone
AL+S = Aldosterone + spironolactone
C = Control
Миокардиальный фиброз коррелирует
с дисфункцией ЛЖ
60
r = -0.561
P <0.001
Объём
быстрого 40
наполнения
ЛЖ (мл)
Нормотензия
Гипертензия
без ДЛЖ
Гипертензия
с ДЛЖ
20
0
10
20
30
Фиброз (%)
Sugihara N, Genda A, Shimizu M, et al. J Cardiol. 1988;18:353-361.
40
Альдостерон коррелирует с ингибитором Активатора
Плазминогена тип 1 (PAI-1)
Brown NJ, et al. Hypertension. 1998;32:965-971.
PAI-1: Фактор Риска
Сердечно-Сосудистых Заболеваний
• Гипертензия (активирует РААС)
• Инсулин-резистентность/диабет
• Гиперлипидемия
• Постменопауза
(относительный
дефицит эстрогенов)
Система Активации Плазминогена
Функциональные Роли
t-PA/u-PA
PAI-1
Плазминоген
Деградация Реконструкция
фибрина
ECM
Плазмин
Запуск
миграции
клеток
РАСС регулирует
сосудистый фибринолитический балланс
Кининоген
Ангиотензиноген
Калликреин
Брадикинин
Ренин
ANG I
АПФ
ANG II
Неактивные пептиды
t-PA
PAI-1
ANG IV
Альдостерон
EC
VSMC
Adapted from: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3:193-198.
САД определяет уровень PAI-1 в плазме
30
PAI-1 (ng/ml)
25
20
Мужчины (P < 0.001)
15
Женщины(P < 0.001)
10
90
100
110
120
130
САД (мм рт ст)
Poli KA, Tofler GH, Larson MG, et al. Circulation. 2000;101:264-269.
140
150
160
Уровень PAI-1 – предиктор ОИМ
Относительный риск
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Q1
Q2
Q3
Thögersen AM, Jansson J-H, Boman K, et al. Circulation 1998;98:2241-2247.
Q4
Связь между синтезом PAI-1
и синдромом инсулинорезистентности
Kohler HP, Grant PJ. N Engl J Med. 2000;342(24):1792-1801.
Роль Альдостерона в развитии ССЗ
Протромботический
эффект
Миокардиальный
фиброз
Активация
катехоламинов
Повреждение
и воспаление
сосуда
Потеря К и Mg
Центральные
гипертензивные
эффекты
Эффекты
Альдостерона
Эндотелиальная
дисфункция
Задержка Na
Желудочковые
аритмии
Сердечно-сосудистые болезни
McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196.
Роль Альдостерона в ХСН
Альдостерон
 Na+
 LV
масса
&
фиброз
 Отёк

 фиброз
 норэпинефрин

вариабельность
сердечного ритма

Ремоделирование
Прогрессирование ХСН

K+
Mg++
 Аритмия
 артериальное напряжение
 барорефлекторная
функция
 норадреналин
 эндотелиальная функция
 PAI-1
 Ишемический
эффект
Внезапная смерть
Анти-Альдостероновые Факторы
O
Spironolactone

Связь с минералокортикоидными рецепторами

Частичное сродство с глюкокортикоидными
рецепторами

Ингибирование ферментов P450 в эндокринных
органах

Индукция ферментов P450 в печени

Сложный метаболизм
O
O
SCOCH3

Eplerenone


O
COOCH3

Большая специфичность для
минералкортикоидных рецепторов
Меньшее количество прогестационных и
анти-андрогенных эффектов
Нет влияния на гидроксилазу P450 в
эндокринных органах
Минимальное увеличение P450 в печени
Опорные пункты лечения ХСН
•Ингибиторы АПФ
•Блокаторы рецепторов Альдостерона
•Блокаторы рецептороа Ангиотензина (при
толерантности к ИАПФ)
•Бета-блокаторы
•Диуретики
•Дигоксин
Adapted from: ESC Task Force; 2001 ACC/AHA Guidelines.
Эффективность индивидуальной терапии в
предотвращении клинических событий на основе
принципов "доказательной медицины"
События, предотвращённые за 1000 человек-часов
Средняя
продолжительность
наблюдения
Терапия
Госпитализации
Смерть
Ингибиторы
АПФ
99
13
SOLVD = 3.5 лет
Бетаблокаторы
65
38
MERIT-HF = 1 год
Спиронолактон 138
57
RALES trial = 2 года
Дигоксин
-
DIG trial = 3 года
40
Adapted from: Remme WJ et al. Eur. Heart J. 2001;22:1527-1560.
Влияние ИАПФ на смертность
пациентов с ХСН
Смертность
Исследование
ИАПФ (%)
Контроль (%)
RR (95% CI)
ХСН
CONSENSUS I
39
54
0.56 (0.34–0.91)
SOLVD (лечение)
35
40
0.82 (0.70–0.97)
SOLVD (проф-ка)
15
16
0.92 (0.79–1.08)
ПИКС
SAVE (captopril)
20
25
0.81 (0.68–0.97)
AIRE (ramipril)
17
23
0.73 (0.60–0.89)
TRACE (trandolapril)
35
42
0.78 (0.67–0.91)
5
6.5
0.75 (0.40–1.11)
21
25
SMILE (zofenopril)
Сумма
ИАПФ уменьшают смертность
при выраженной ХСН
Общая вероятность смерти
0.8
Снижение риска = 31%
P <0.0001
0.7
0.6
Placebo
0.5
0.4
0.3
Enalapril
0.2
0.1
0
0
6
Месяцы
CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.
12
ИАПФ + спиронолактон 25 мг/сут
снижают риск смерти больше
Вероятность выживания
1.00
0.95
Снижаение риска = 30%
P <0.0001
0.90
0.85
Spironolactone
0.80
0.75
0.70
0.65
Placebo
0.60
0.55
0.50
0.45
0
6
12
18
Месяцы
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.
24
30
36
Влияние Бета-блокаторов
на смертность пациентов с ХСН
Исследования
Конечные точки
Снижение риска, % (95% CI)
US Carvedilol
Риск госпитализации
или смерти
CIBIS-II (bisoprolol)
Общая смертность
34% P< 0.0001
MERIT-HF (metoprolol)
Общая смертность
34% (0.53–0.81)
P=0.0062 после
откорректированного
анализа
BEST (bucindolol)
Общая смертность
8.5% P=NS
COPERNICUS (carvedilol)
Общая смертность
35%
*Preliminary data from XXII Congress of the European Society of Cardiology
38% (18%-53%)
P< 0.001
Фармакотерапия ХСН
вследствие систолической дисфункции ЛЖ
Для симптомов
Для выживания
NYHA
I
Диуретик
Продолжить ИАПФ при
асимптомности. После ОИМ
В-АБ
NYHA
II
+/- диуретик в зависимости от задержки
жидкости
ИАПФ – первая линия
терапии. В-АБ – при устойчивой
симптоматике
ARB при толерантности к ИАПФ
или ИАПФ + ARB при толерантности к бета-блокаторам
NYHA
III
+ диуретики + дигоксин
при стойкой симт-ке;
+ нитраты/гидралазин
при толерантности
ИАПФ или бета-блокатор
Применить спиронолактон
в случае улучшения ФК-IV
в течение 6 мес
ARB при толерантности к ИАПФ,
или ИАПФ + ARB при толерантности к В-АБ
NYHA
IV
диуретики + дигоксин
+ нитраты/гидралазин
+ tвременная инотропная поддержка
ИАПФ
Бета-блокаторы
Спиронолактон
ARB при толерантности к ИАПФ,
или ИАПФ + ARB при толерантности к В-АБ
Remme WJ, Swedberg K, et al. Eur Heart J. 2001;22:1527-1560.
Для симптомов при толерантности
к ИАПФ или бета- блокаторам