Роль комбинированной терапии в лечении гиперлипидемии 13 20

CARD-1071042-0001; 08 2013
Роль комбинированной терапии в
лечении гиперлипидемии
Повышению риска развития ишемической болезни
сердца способствует множество факторов 1
Возраст
Пол
Наследственность
1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002;106:3143–3421.
МОДИФИЦИРУЕМЫЕ
Атерогенная диета
Повышенное
артериальное давление
Сахарный диабет
Гиперлипидемия
Ожирение
Физическая активность
Курение
CARD-1071042-0001; 08 2013
НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ
2
Риск ИБС связан с наличием ApoBсодержащих липопротеинов
ApoB является основным аполипопротеином всех атерогенных липопротеинов,
включая ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, Lp(a) и хиломикроны1,2
–
–

В каждой частице атерогенного липопротеина имеется один apoB3
Как правило, ~90% всех apoB плазмы крови входит в состав частиц ЛПНП4
Повышение риска ИБС тесно связано с наличием частиц ApoB1
ApoB-содержащие
липопротеины1,2,5
Хиломикроны
ТГ
Остатки
хиломикронов
ТГ
ЛПОНП
ТГ
ЛППП
ТГ
ApoA-1–
содержащие
липопротеины1,6
Крупные
плавучие
частицы
ЛПНП
Х
Мелкие
плотные
частицы
ЛПНП
Х
Lp(a)
х
ЛПВП
х
apoBapoBapoBapoBapoBapoB-48
apoA-1
apoB-48
100
100
100
100
100
3
Адаптировано с разрешения Walldius G et al.
Apo = аполипопротеин; ИБС =ишемическая болезнь сердца; ЛПОНП = липопротеин очень низкой плотности; ЛППП – липопротеин промежуточной
плотности; Lp(a) = липопротеин (a);
ТГ = триглицерид; Х = холестерин.
1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002;106:3143–3421. 2. Rana JS et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25:622–626. 3. Walldius G et al. J Intern Med. 2004;255:188–205. 4. Mudd JO et
al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1735–1741. 5. Chapman MJ et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl A):A43–A48. 6. Barter P. In: Ballantyne CM. Clinical Lipidology: A Companion to
Braunwald’s Heart Disease. Saunders, an imprint of Elsevier Inc; 2009:387–395.
CARD-1071042-0001; 08 2013

3
ApoB липопротеины при атеросклерозе
Модель «ответ на удержание»1,2
1 Удержание ApoB-липопротеинов
ApoB липопротеины
в плазме
Фиброзное
утолщение
3 Воспалительный ответ
– Рекрутинг макрофагов
– Формирование пенистых клеток
1
ГМК
4
2
3
Факторы роста
4 Прогрессирование
– Миграция ГМК
– Формирование фиброзного
утолщения
– Некроз макрофагов
Цитокины
Модифицированный
липопротеин
Макрофаг
Apo =аполипопротеин; ГМК = гладкомышечная клетка.
1. Tabas I et al. Circulation. 2007;116:1832–1844. 2. Sherer Y et al. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2:99–106.
Пенистая
клетка
Некроз бляшек с
кристаллами
холестерина
CARD-1071042-0001; 08 2013
2 Модификация липопротеинов
4
ХС ЛПНП является фактором риска ИБС
 Многочисленные доказательства (полученные в исследованиях у животных,
лабораторных, эпидемиологических, контролируемых исследованиях, а
также при изучении генетических форм гиперхолестеринемии)
свидетельствуют о наличии мощной причинно-следственной связи между
повышением уровня ХС ЛПНП и развитием ИБС1
ХС ЛПНП1-3
ТГ
Х
ТГ
Х
ТГ
Х
apoB-48
ЛПОНП
apoB-48
ЛППП
ТГ
Х
apoB100
Крупные
плавучие
частицы
ЛПНП
Х
apoB100
Мелкие
плотные
частицы
ЛПНП
х
Х
apoB100
Lp(a)
apoB100
ЛПВП1,4
х
apoB100
apoA-1
Адаптировано с разрешения Walldius G et al.5
ИБС – ишемическая болезнь сердца; ТГ – григлицерид; Apo =аполипопротеин; ЛПОНП – липопротеин очень низкой плотности; ЛППП –
липопротеин промежуточной плотности;
Lp(a) = липопротеин (a); Х =холестерин.
1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002;106:3143–3421. 2. Rana JS et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25:622–626. 3. Chapman MJ et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl A):A43–
A48.
4. Barter P. In: Ballantyne CM. Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Saunders, an imprint of Elsevier Inc; 2009:387–395. 5. Walldius G et al. J Intern Med.
2004;255:188–205.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Остатки
Хиломикроны хиломикронов
5
Частота сердечно-сосудистых
событий, %
Риск развития сердечно-сосудистых событий
в зависимости от уровня ХС ЛПНП1
80
ИБС + диабет
70
60
50
40
ИБС + МС или НГН
30
ИБС, нет МС, нет НГН
20
Диабет, нет ССС
10
Нет диабета, нет ССЗ
0
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
Положительный эффект эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность еще не доказан (изучается в исследовании IMPROVE-IT)
Преимущество эзетимиба/симвастатина перед монотерапией симвастатином в отношении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на сегодняшний
день четко не доказано (изучается в исследовании IMPROVE-IT)
ИБС – ишемическая болезнь сердца; МС – метаболический синдром; НГН =нарушенная гликемия натощак; ССЗ = сердечно-сосудистые
заболевания.
1. Robinson JG et al. Am J Cardiol. 2006;98:1405–1408.
CARD-1071042-0001; 08 2013
ЛПНП, ммоль/л
6
Пропорциональное снижение частоты
сердечно-сосудистых событий (95% ДИ), %
CTT мета-анализ: Пропорциональное снижение частоты
серьезных сосудистых событий и абсолютное снижение ХС
ЛПНП1
30
25
Статин vs контроль
(21 исследование)
Больше vs меньше
(5 исследований)
20
15
22% снижение риска
на 1 ммоль/л (39 мг/дл)
р<0,0001
10
5
0
0
0,5
1,0
Положительный эффект эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не был пока
доказан.
Преимущество эзетимиба/симвастатина перед монотерапией симвастатином в отношении
заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на сегодняшний день доказано не
было
CTT = объединенная группа исследователей холестерина (Cholesterol Treatment Trialist); ДИ = доверительный интервал.
1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet. 2010;376:1670–1681.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Средняя разница в уровне ХС ЛПНП между группами лечения, мг/дл
7
ХС не-ЛПВП является фактором риска развития ИБС
ХС не-ЛПВП включает все apoB-содержащих липопротеины, включая ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, Lp(a), а
также хиломикроны и остатки хиломикронов1,2
–


ХС не ЛПВП = общий холестерин – ХС ЛПВП1
При уровне ТГ ≥200 мг/дл, показатель ХС не-ЛПВП лучше характеризует концентрацию всех
атерогенных липопротеинов, чем показатель ХС ЛПНП1
В многочисленных проспективных когортных исследованиях показано, что определение уровня ХС
не-ЛПВП имеет более показательное значение, чем ХС ЛПНП, для оценки риска сердечнососудистых заболеваний3
ХС не-ЛПВП1,3,4
Хиломикроны
ТГ
Х
apoB-48
Остатки
хиломикронов
ТГ
Х
apoB-48
ЛПОНП
ЛППП
ТГ
Х
ХС ЛПВП1,5
Крупные
плавучие
частицы
ЛПНП
ТГ
Х
apoB100
Х
apoB100
Мелкие
плотные
частицы
ЛПНП
apoB100
ЛПВП
х
х
Х
apoB100
Lp(a)
apoB100
apo A1
Адаптировано с разрешения Walldius G et al.6
К другим серьезным факторам риска (кроме дислипопротеинемии) относятся курение, артериальная гипертензия и наличие в семейном анамнезе
ранней ИБС.
ИБС – ишемическая болезнь сердца; ApoB = аполипопротеин B; ЛПОНП – липопротеин очень низкой плотности; ЛППП = липопротеин
промежуточной плотности; Lp(a) = липопротеин (a);
ТГ – триглицерид, Х - холестерин.
1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002;106:3143–3421. 2. Rana JS et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25:622–626. 3. Hoenig MR. Vasc Health Risk Manag. 2008;4:143–156.
4. Chapman M et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl A):A43–A48. 5. Barter P. In: Ballantyne CM. Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Saunders, an imprint of
Elsevier Inc; 2009:387–395 6. Walldius G et al. J Intern Med. 2004;255:188–205.
CARD-1071042-0001; 08 2013

8
Содержание
 Роль липопротеинов в развитии атеросклероза
 Цели терапии при лечении гиперлипидемии и проблема
недостижения целевых уровней ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП
CARD-1071042-0001; 08 2013
 Дополняющая роль абсорбции и синтеза холестерина в лечении
гиперлипидемии
9
Руководство NCEP ATP III 2004 г.:
Целевые уровни ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП1
Нормализация уровня ХС ЛПНП является основной целью терапии;a нормализация уровня ХС неЛПВП является дополнительной целью терапии (у больных с уровнем триглицеридов ≥ 5,1 ммоль/л).
Целевой уровень ХС не-ЛПВП на 0,7 ммоль/л выше, чем ХС ЛПНП
Категория риска
Очень высокий рискb
Высокий риск
ИБС или эквивалентный риск ИБСc
(10-летний риск ИБС >20%)
Умеренно высокий риск
Множественные (2+) факторы риска (10-летний риск ИБС от
10% до 20%)
Умеренный риск
Множественные (2+) факторы риска (10-летний риск ИБС
<10%)
Низкий риск
0–1 фактор риска
aКроме
Цель ХС ЛПНП
Цель ХС не-ЛПВП
<2,5 ммоль/л
<1,8 ммоль/л (дополнительно)
<3,4 ммоль/л
<2,5 ммоль/л (дополнительно)
<2,5 ммоль/л
<3,4 ммоль/л
<3,4 ммоль/л
<1,8 ммоль/л (дополнительно)
<4,2 ммоль/л
<3,4 ммоль/л (дополнительно)
<3,4 ммоль/л
<4,2 ммоль/л
<4,2 ммоль/л
<4,8 ммоль/л
CARD-1071042-0001; 08 2013

пациентов с уровнем триглицеридов ≥ 500 мг/дл, где основная цель – снижение уровня триглицеридов в связи с риском развития панкреатита.2
ССЗ плюс множественные факторы риска (особенно диабет); серьезные и плохо контролируемые факторы риска (особенно курение); множественные факторы риска метаболического
синдрома; пациенты с острым коронарным синдромом.
cЭквивалент риска ИБС =диабет, другие проявления атеросклероза (например, заболевания периферических артерий, >50% стеноз сонной артерии) или 10-летний риск тяжелых сердечно-сосудистых
событий (нефатального ИМ, смерти) >20%.
NCEP ATP III = Третья группа экспертов по лечению взрослых Национальной Образовательной программы по холестерину США ИБС – ишемическая болезнь сердца; ССЗ –
сердечно-сосудистое заболевание.
10
1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227–239. 2. NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:3143–3421.
bУстановленное
Европейское руководство по профилактике
сердечно-сосудистых заболеваний 2012 г.:
Очень высокий сердечно-сосудистый риск1
Очень высокий риск характерен для пациентов, имеющих любое из следующих
состояний:
 Сердечно-сосудистое заболевание, диагностированное с помощью инвазивных или
неинвазивных методов, перенесенный ранее инфаркт миокарда, острый коронарный
синдром, реваскуляризацию коронарных артерий, другую процедуру
реваскуляризации, ишемический инсульт, заболевание периферических артерий
 Сахарный диабет (тип 1 или 2) с одним или более сердечно-сосудистым фактором
риска и/или повреждением органа-мишени (например, микроальбуминурия:
30–300 мг/24 часа)
 Рассчитанный 10-летний риск по шкале SCORE ≥10%
SCORE = шкала систематической оценки коронарного риска (Systematic Coronary Risk Evaluation)
1. Perk J et al. Eur Heart J. 2012;33:1635–1701.
CARD-1071042-0001; 08 2013
 Тяжелая степень хронический почечной недостаточности (скорость клубочковой
фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2)
11
Европейское руководство по профилактике сердечнососудистых заболеваний 2012 г.:
Высокий, умеренный и низкий сердечно-сосудистый риск1
Высокий риск характерен для пациентов, имеющих любое из следующих состояний:

Выраженное увеличение одного из показателей риска (например, семейная дислипидемия или выраженная
артериальная гипертензия)

Сахарный диабет (тип 1 или 2), но без сердечно-сосудистых факторов риска и повреждения органовмишеней

Умеренная степень ХПН (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м2)

10-летний риск по шкале SCORE ≥5% и <10% для фатального сердечно-сосудистого заболевания
Умеренный риск характерен для пациентов, имеющих:

10-летний риск по шкале SCORE ≥ 1% и <5%
Низкий риск характерен для пациентов, имеющих:
10-летний риск по шкале SCORE <1% и отсутствие факторов, характерных для умеренного риска
SCORE = шкала систематической оценки коронарного риска (Systematic Coronary Risk Evaluation)
1. Perk J et al. Eur Heart J. 2012;33:1635–1701.
CARD-1071042-0001; 08 2013

12
Европейское руководство по профилактике
сердечно-сосудистых заболеваний 2012 г.:
целевые уровни липидов1
Целевой уровень ХС ЛПНП
Высокий риск
<2,5 ммоль/л (~100 мг/дл)
Умеренный риск
<3,0 ммоль/л (~115 мг/дл)

Уровень аполипопротеина B (если определяется) должен составлять < 80 мг/дл у пациентов с
очень высоким риском и < 100 мг/дл у пациентов с высоким риском.

Целевые уровни ХС не-ЛПВП составляют на 0,8 ммоль/л (30 мг/дл) выше, чем уровни ХС ЛПНП.
1. Perk J et al. Eur Heart J. 2012;33:1635–1701.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Очень высокий риск
<1,8 ммоль/л (~70 мг/дл) или
≥50% снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с
исходным, при невозможности достичь целевого
уровня
13
Руководство Канадского сердечно-сосудистого общества
2012 г.: целевые уровни липидов1
ХС ЛПНП является основной целью терапии; apoB и ХС не-ЛПВП являются альтернативными целями
Категория риска
Высокий риск
•Клинические проявления атеросклероза
(коронарные, цереброваскулярные, или
заболевания периферических артерий)
•Аневризма брюшной аорты
•ФШР ≥ 20%
•Диабет в возрасте >40 лет; диабет с ССЗ или
микроангиопатиями; диабет длительностью 15
лет и возраст >30 лет
•ХПН с высоким рискомa
•АГ с высоким рискомb
Промежуточный риск
Отсутствие признаков высокого риска
ФШР 10%–19%
Низкий риск
Отсутствие признаков высокого риска
ФШР <10%
Начало терапии, если
Альтернативная
цель
Цель ХС ЛПНП
Начинать лечение у всех больных
≤2 ммоль/л или
≥50% снижение†
•
•
ХС ЛПНП ≥3,5 ммоль/л
Для ХС ЛПНП <3,5 ммоль/л
начинать при:
ApoB ≥1,2 г/л или
ХС не-ЛПВП ≥4,3 ммоль/л
≤2 ммоль/л или
≥50% снижение
•
•
ХС ЛПНП ≥5,0 ммоль/л
Генетическая дислипидемия
(например, семейная
гиперхолестеринемия)
•
•
ApoB ≤0,8 г/л
ХС не-ЛПВП
≤2,6 ммоль/л
•
•
ApoB ≤0,8 г/л
ХС не-ЛПВП
≤2,6 ммоль/л
≥50% снижение
*Модификация образа жизни/статины.
†ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л у некоторых пациентов с рецидивирующим сосудистым заболеванием или очень высоким риском (установленное сосудистое заболевание или
множественные факторы риска).
aСкорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73м2 или соотношение альбумины/креатинин ≥30 мг/ммольl (≥300 мг/г).
bАртериальная гипертензия плюс три из следующих факторов: мужской пол, возраст >55 лет, курение, отношение общий холестерин/ХС ЛПВП >6, гипертрофия левого желудочка,
ранняя ИБС в семейном анамнезе, нарушения на ЭКГ, микроальбуминурия.
apoB = аполипопротеин B; ФШР – Фрамингемская шкала риска.
1. Anderson TJ. Can J Cardiol. 2013;29:151–167.
CARD-1071042-0001; 08 2013

14
Частота достижения целевых
уровней
ХС ЛПНП, %
LTAP 2 (2006–2007 гг.): Многие пациенты, получавшие
гиполипидемическую терапию, не достигли целевых уровней
ХС ЛПНП1,a
100
86%
74%
80
67%
60
40
30%
20
0
Низкий риск
Умеренный риск
(n=2066)
(n=1959)
Высокий
риск/ИБС
Очень высокий
риск
(n=5930)
(n=2334)
Пациенты с низким риском = 0 или 1 фактор риска.
Пациенты с умеренным риском = 2 и более факторов риска.
Пациенты с высоким риском/ИБС = ИБС или другие проявления атеросклероза, диабет.
Пациенты с очень высоким риском = ИБС с 2 и более факторами риска (цель ХС ЛПНП <70 мг/дл).
a Исследуемая популяция:
>10000 пациентов в 9 странах (США, Канада, Мексика, Бразилия, Испания, Нидерланды,Франция, Тайвань, Корея) в период между сентябрем
2006 и апрелем 2007 гг. Для каждой географической области использовалось соответствующее руководство (Руководство NCEP ATP III, Руководство объединенного
Европейского общества 2003 г., Руководство Канадской рабочей группы 2003 г.).
LTAP = Проект оценки эффективности гиполипидемической терапии (Lipid Treatment Assessment Project); ИБС – ишемическая болезнь сердца.
1. Адаптировано с разрешения Waters DD et al. Circulation. 2009;120:28–34.
CARD-1071042-0001; 08 2013
75% пациентов получали терапию статинами
15
LTAP 2 (2006–2007 гг.): Многие пациенты, получавшие
гиполипидемическую терапию, не достигли целевых уровней
ХС не-ЛПВП1,a
100
Частота достижения
целевых уровней
ХС не-ЛПВП, %
86%
80
70%
60
52%
34%
40
20
0
Низкий риск
Умеренный риск
Высокий
риск/ИБС
Очень высокий
риск
79% пациентов получали терапию статинами
с низким риском = 0 или 1 фактор риска.
с умеренным риском = 2 и более факторов риска.
с высоким риском/ИБС = ИБС или другие проявления атеросклероза, диабет.
с очень высоким риском = ИБС с 2 и более факторами риска (цель ХС ЛПНП <70 мг/дл).
aИсследуемая
CARD-1071042-0001; 08 2013
Пациенты
Пациенты
Пациенты
Пациенты
популяция: >10000 пациентов в 9 странах (США, Канада, Мексика, Бразилия, Испания, Нидерланды,Франция, Тайвань, Корея) в
период между сентябрем 2006 и апрелем 2007 гг. Для оценки ХС не-ЛПВП использовалось Руководство NCEP ATP III (на 30 мг/дл выше, чем ХС
ЛПНП для каждой категории риска).
LTAP = Проект оценки эффективности гиполипидемической терапии (Lipid Treatment Assessment Project); ИБС – ишемическая болезнь сердца.
NCEP ATP III = Третья группа экспертов по лечению взрослых Национальной Образовательной программы по холестерину США
1. Santos RD et al. Atherosclerosis. 2012;224:150–153.
16
Пациенты, не достигшие
целевых уровней ХС
ЛПНП, %
DYSIS (2008–2009 гг.): Почти половина пациентов,
получавших лечение статинами, не достигли целевых
уровней ХС ЛПНП1,a
100
80
60
49%
47%
45%
Высокий риск
Диабет
42%
40
20
0
Все
(n=21797)
(n=17583)
(n=4524)
ССЗ
(n=10587)
Все пациенты получали статины
aИсследуемая
популяция : 22063 амбулаторных больных, получавших статины в 2954 медицинских центрах в 11 Европейских странах и Канаде.
Все данных брались из медицинских карт и во время обследования в период между апрелем 2008 г. и февралем 2009 г.
bХС ЛПНП ≥3 ммоль/л у пациентов с оценкой ESC <5%, и ХС ЛПНП ≥2,5 ммоль/л у пациентов с оценкой ESC ≥5%, диабетом и/или ССЗ
DYSIS = Международное исследование дислипидемии (Dyslipidemia International Study); ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; ESC =
Европейское кардиологическое общество (European Society of Cardiology).
1. Gitt AK et al. Eur J Prevent Cardiol. 2011;19:221–230.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Высокий риск – пациенты с ССЗ, диабетом и/или оценкой по шкале ESC ≥5%.
17
STELLAR: Снижение ХС ЛПНП на фоне
монотерапии статинами1
Среднее изменение ХС ЛПНП,
по сравнению с исходным, %
Правастатин
Симвастатинa
Аторвастатин
Розувастатинb
–5
–20%
–15
–25
–35
–45
–28%
10 мг
–37%
–4%
–6%
20 мг
–46%
80 мг
–7%
–4%
40 мг
–6%
–5%
–3%
–55
–6%
–3%
aСреднее изменение ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, через 6 недель применения симвастатина 80 мг составило
46%.1 Доза симвастатина 80 мг является единственной
рекомендуемой дозой у больных с высоким сердечно-сосудистым риском , не достигших целей лечения на более низких дозах, а также когда ожидаемая польза превышает риски.2
bВо всех диапазонах доз: р<0,001 для разницы между розувастатином vs правастатином, симвастатином и аторвастатином.1
STELLAR = Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin (Оценка дозозависимого эффекта розувастатина с
эффективностью других препаратов для снижения повышенного уровня липидов).
1. Jones PH et al. Am J Cardiol. 2003;92:152–160. 2. MSD. Worldwide product circular. IPC–MK0733-T-102012.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Многоцентровое рандомизированное открытое 6-недельное исследование с параллельными группами, в котором сравнивалась
эффективность разных доз розувастатина с эффективностью симвастатина, аторвастатина и правастатина в отношении снижения ХС ЛПНП
у взрослых с гиперхолестеринемией (n=2431; в группе с одной дозой n=156–167) после вводного периода диетотерапии.
18
NCEP ATP III: Некоторым больным для достижения
целевых уровней липидов может потребоваться
комбинированная медикаментозная терапия
 В руководстве NCEP ATP III утверждается, что «некоторым
пациентам для достижения целевых уровней липидов,
определенных ATP III, требуется применение комбинированной
медикаментозной терапии», когда недостаточно монотерапии
статинами в стандартных дозах1,2
 Комбинированная медикаментозная терапия может быть
показана для:
NCEP ATP III = Третья группа экспертов по лечению взрослых Национальной Образовательной программы по холестерину США.
1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002;106:3143–3421; 2. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227–239.
CARD-1071042-0001; 08 2013
– Дополнительного снижения ХС ЛПНП1
– Достижения целевых уровней ХС не-ЛПВП1
19
Европейское руководство по профилактике сердечно-сосудистых
заболеваний 2012 г.:
Некоторым больным для достижения целевых уровней липидов
может потребоваться комбинированная медикаментозная терапия1
 Статины должны быть препаратами первого выбора у пациентов с
гиперхолестеринемией или комбинированной гиперлипидемией.
 Статины должны применяться в максимально переносимых дозах для достижения
целевых уровней ХС ЛПНП перед переводом на комбинированную
медикаментозную терапию.
 Статины в комбинации с другими препаратами, включая эзетимиб, могут
использоваться для более выраженного снижения ХС ЛПНП, чем можно достичь на
фоне монотерапии любым из препаратов.
1. Perk J et al. Eur Heart J. 2012;33:1635–1701.
CARD-1071042-0001; 08 2013
 У пациентов с дислипидемией, особенно с имеющимся сердечно-сосудистым
заболеванием, диабетом и с высоким риском без наличия клинических симптомов,
бывает сложно достичь терапевтических целей. Таким больным требуется
назначение комбинированной медикаментозной терапии.
20
Содержание
 Роль липопротеинов в развитии атеросклероза
 Цели терапии при лечении гиперлипидемии и проблема
недостижения целевых уровней ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП
CARD-1071042-0001; 08 2013
 Дополняющая роль абсорбции и синтеза холестерина в лечении
гиперлипидемии
21
Эзетимиб подавляет абсорбцию
холестерина в тонком кишечнике1
Эзетимиб:Механизм действия
3 Уменьшение печеночного пула холестерина
1
Подавление активности NPC1L1
4 Увеличение экспрессии рецепторов ЛПНП
2
Сокращение поступления
холестерина в печень
5 Повышение клиренса ХС ЛПНП
ГМГ-КоА
Холестерин
Пул холестерина
(Мицеллы)
3
NPC1L1
X
Печень
Эзетимиб
4
Пул
холестерина
Экспрессия
рецепторов
ЛПНП
Остатки рецепторов
1
5
Остатки ХМ
2
2
Кровь
Атеросклеротическая бляшка
NPC1L1 = белок Ниманна-Пика типа С1; ГМГ-КоА = 3-гидрокси-3-метилглутарил ацетил-коэнзим A; ХМ - хиломикроны.
1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.
CARD-1071042-0001; 08 2013
ХС ЛПНП
ХМ
22
Статины подавляют синтез холестерина1
Статины: Механизм действия
1
Подавление активности ГМГ-КоА-резуктазы
3
Повышение экспрессии рецепторов ЛПНП
2
Уменьшение пула холестерина
в печени
4
Увеличение клиренса ХС ЛПНП
ГМГ-КоА
Статины
Пул холестерина
(мицеллы)
2
X
Печень
1
Холестерин
3
Пул
холестерина
Экспрессия
рецепторов
ЛПНП
Остатки рецепторов
NPC1L1
4
Остатки ХМ
Кровь
Атеросклеротическая бляшка
ГМГ-КоА = 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим A; NPC1L1 = белок Ниманна-Пика типа С1; ХМ - хиломикрон
1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.
CARD-1071042-0001; 08 2013
ХС ЛПНП
ХМ
23
Механизмы действия эзетимиба и статинов
взаимодополняют друг друга1
1 Снижение печеночного пула холестерина
Комбинация эзетимиба и
статинов вызывает:
2 Повышение экспрессии рецепторов ЛПНП
3 Увеличение клиренса ЛПНП плазмы
ГМГ-КоА
Статины
Пул холестерина
(мицеллы)
1
NPC1L1
Эзетимиб
Печень
X
Холестерин
2
Пул
холестерина
Экспрессия
рецепторов
ЛПНП
Остатки рецепторов
X
3
Остатки ХМ
Кровь
Атеросклеротическая бляшка
ГМГ-КоА = 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим A; NPC1L1 = белок Ниманна-Пика типа С1; ХМ - хиломикрон
1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.
CARD-1071042-0001; 08 2013
ХС ЛПНП
ХМ
24
CARD-1071042-0001; 08 2013
Эффективность эзетимиба и
комбинации эзетимиб/симвастатин для
снижения уровня липидов
Эффективность эзетимиба и комбинации
эзетимиб/симвастатин для снижения уровня
липидов
 Добавление эзетимиба к уже проводимой терапии
статинами:
Gagné 20021
 Добавление эзетимиба к уже проводимой терапии
аторвастатином или розувастатином,
по сравнению с удвоением дозы статинов:
EZ-PATH2; ACTE3
IN-CROSS4
1. Gagné C et al. Am J Cardiol. 2002;90:1084–1091. 2. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501. 3. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011;108:523–530.
4. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63:547–559.
CARD-1071042-0001; 08 2013
 Перевод на эзетимиб/симвастатин,
по сравнению с переводом на розувастатин:
26
Gagné 2002 г.: Добавление эзетимиба к уже проводимой
терапии статинами у пациентов с первичной
гиперхолестеринемией1
Пациенты с гиперхолестеринемиейa
Эзетимиб + Статин (n=379)
Стабильная доза
статинаb
≥ 6 недель
Плацебо + Статин (n=390)
Неделя 0
Скрининг
Неделя 8
Двойной слепой период
Рандомизация
aИсходный
уровень ХС ЛПНП ≥ целевого уровня, рекомендованного NCEP ATP II для пациентов данной категории риска, уровень
триглицеридов ≤350 мг/дл.
bАторвастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин,церивастатин, ловастатин.
1. Gagné C et al. Am J Cardiol. 2002;90:1084–1091.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Визит 1
27
Gagné 2002 г.: Добавление эзетимиба к уже проводимой терапии
статинами обеспечивало выраженное снижение уровня ХС ЛПНП1
10
ХС ЛПНП
0
–4%
–10
–20
–25%
–30
Эзетимиб + статин (n=379)
(среднее исходное значение ХС ЛПНП
на фоне статинов = 138 мг/дл)
1. Gagné C et al. Am J Cardiol. 2002;90:1084–1091.
р<0,001
Плацебо + статин (n=390)
(среднее значение ХС ЛПНП на фоне
статинов = 139 мг/дл)
CARD-1071042-0001; 08 2013
Среднее изменение, по
сравнению с исходным
значением, полученным на
фоне статинов, %
Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно
28
Gagné 2002 г.: Влияние на множественные показатели
липидного обмена1
10
Общий ХС
ApoBa
ХС не-ЛПВП
ТГb
ХС ЛПВП
р<0,05
3%
1%
0
–2%
–4%
–3%
–3%
–10
–14%
–20
–17%
р<0,001
–19%
р<0,001
р<0,001
–30
Эзетимиб + статин (n=379)
–23%
р<0,001
Плацебо + статин (n=390)
Независимое влияние повышения ХС ЛПВП и снижения ТГ на риск коронарной или сердечно-сосудистой заболеваемости
и смертности не определялось.
an=375
для группы эзетимиб + статин, и n=386 для группы плацебо + статин.
процента изменения, по сравнению с исходным значением, достигнутым на фоне статинов.
ХС – холестерин; apoB = аполипопротеин B;ТГ = триглицериды.
bMедиана
1. Gagné C et al. Am J Cardiol. 2002;90:1084–1091.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Среднее изменение, по сравнению
с исходным значением,
полученным на фоне статинов, %
Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно
29
EZ-PATH: Добавление эзетимиба к аторвастатину 40 мг, по
сравнению с удвоением дозы аторвастатина до 80 мг1
Пациенты с гиперхолестеринемией с высоким риском (с ИБС или эквивалентным риском)
Эзетимиб + аторвастатин 40 мг (n=288)
Аторвастатин 40 мг
Аторвастатин 80 мг(n=291)
Неделя 6
Неделя 0
Вводный
период
Двойной слепой
период
Рандомизация
(ХС ЛПНП 70–160 мг/дл и
триглицериды ≤350 мг/дл)
ИБС – ишемическая болезнь сердца.
1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.
EZ-PATH (1-4)
CARD-1071042-0001; 08 2013
Неделя от -5 до -4
30
EZ-PATH: Добавление эзетимиба к аторвастатину 40 мг
приводило к более выраженному дополнительному снижению
уровня ХС ЛПНП, чем удвоение дозы аторвастатина до 80 мг1
Среднее изменение, по
сравнению с исходным
значением, полученным на
фоне статинов, %
Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно
10
ХС ЛПНП
0
–10
–11%
–20
–30
–27%
Эзетимиб + аторвастатин 40 мг (n=277)
(среднее исходное значение ХС ЛПНП
на фоне статинов = 89 мг/дл)
1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.
Титрация аторвастатина до 80 mg (n=279)
(среднее исходное значение ХС ЛПНП на
фоне статинов = 90 мг/дл)
EZ-PATH (2-4)
CARD-1071042-0001; 08 2013
р<0,001
31
EZ-PATH: После добавления эзетимиба к аторвастатину 40 мг
уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл достигло в два раза больше
пациентов, чем после удвоения дозы аторвастатина до 80 мг1
Пациенты, достигшие уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл на 6 неделе
в результате дополнительного снижения ХС ЛПНП
Эзетимиб + аторвастатин 40 мг
(n=277)
Аторвастатин 80 мг
(n=279)
32%
74%
Среднее исходное значение ХС ЛПНП
на фоне статинов : 89 мг/дл
Среднее исходное значение ХС ЛПНП
на фоне статинов: 90 мг/дл
Среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, достигнутым на фоне статинов, составило 27% в группе эзетимиб +
аторвастатин 40 мг и 11% в группе аторвастатина 80 мг; р<0,001
1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.
EZ-PATH (3-4)
CARD-1071042-0001; 08 2013
р<0,001
32
EZ-PATH: Влияние на множественные показатели
обмена липидов1
Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно
Общий ХС
ApoB
ХС не-ЛПВП
ТГa
ХС ЛПВП
0
0% –1%
–7%
–10
–8%
–6%
р=NS
–9%
–12%
–20
–17%
р<0,001
р<0,001
–18%
р<0,001
–30
Эзетимиб + аторвастатин 40 мг (n=277)
–23%
р<0,001
Титрация аторвастатина 40 мг до 80 мг (n=279)
Независимое влияние повышения ХС ЛПВП и снижения ТГ на риск коронарной или сердечно-сосудистой
заболеваемости и смертности не определялось.
аMедиана процента изменения, по сравнению с исходным значением, достигнутым на фоне статинов.
ХС – холестерин; apoB = аполипопротеин B;ТГ = триглицериды; NS = статистически не значимый.
1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.
EZ-PATH (4-4)
CARD-1071042-0001; 08 2013
Среднее изменение, по
сравнению с исходным
значением, полученным на
фоне статинов, %
10
33
ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или
10 мг, по сравнению с удвоением дозы розувастатина1
Пациенты с гиперхолестеринемией и умеренно высоким риском ИБСa
Эзетимиб + Розувастатин 5 мг (n=99)
Розувастатин 5 мг (n=197)
Страта I
Розувастатин 10 мг (n=98)
Эзетимиб + розувастатин 10 мг (n=122)
Розувастатин 10 мг (n=243)
Страта II
Розувастатин 20 мг (n=121)
Неделя -1 Неделя 0
Неделя 6
Визит 2
Визит 4
до скрининга
Визит 1
Скрининг
Открытый вводный период
Визит 3
2 недели после
исследования
Двойной слепой активный период
Рандомизация
CARD-1071042-0001; 08 2013
Неделя -5/-6 Неделя -4/-5
Адаптировано с разрешения Bays HE et al.1
аУ пациентов с умеренно высоким и высоким риском без атеросклероза уровень ХС ЛПНП должен был составлять от 100 до 160 мг/дл до
рандомизации; у пациентов с высоки риском ИБС с атеросклерозом уровень ХС ЛПНП должен был составлять от 70 до 160 мг/дл до рандомизации.
ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe); ИБС – ишемическая болезнь сердца.
1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011;108:523–530.
ACTE (1-6)
34
ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или 10 мг привело к
более выраженному дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП, по
сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 или 20 мг1
Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно
Розувастатин
Эзетимиб + розувастатин
10
Страта IIb
Эзетимиб Розувастатин
Эзетимиб
Эзетимиб
Розувастатин
Розувастатин
10 и
+ Розувастатин
+ Розувастатин
+
Розувастатин
10 мг
20 мг
20 мг
10 мг
5 мг
10
мг
(n=96)
(n=121)
(n=217)
(n=219)
(n=98)
(n=121)
0
-6%
-6%
-10
-6%
-18%
-20
-21%
р<0,001
-30
aСреднее
Страта Ia
р<0,001
-24%
р<0,001
исходное значение ХС ЛПНП составляло 107 мг/дл в группе эзетимиб + розувастатин 5 мг и 102 мг/дл в группе розувастатина
10 мг.
bСреднее исходное значение ХС ЛПНП составляло 101 мг/дл в группе эзетимиб + розувастатин 10 мг и 98 мг/дл в
группе розувастатина 20 мг.
ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe);
ACTE (2-6)
1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011;108:523–530.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Среднее изменение, по
сравнению с исходным
значением, полученным
на фоне статинов, %
Объединенная группа
35
ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или 10 мг привело к
значительному улучшению достижения целевых уровней ХС ЛПНП,
по сравнению с удвоением дозы розувастатина1,a
Пациенты, достигшие целевых уровней ХС ЛПНП на 6 неделе
в результате дополнительного снижения ХС ЛПНП
Объединенная группа
розувастатина 10 или 20 мг
(n=217)
Объединенная группа
Эзетимиб + розувастатин 5 или 10 мг
(n=219)
31%
59%
Среднее исходное значение ХС ЛПНП
на фоне статинов: 101–107 мг/дл
Среднее исходное значение ХС ЛПНП
на фоне статинов: 98–102 мг/дл
CARD-1071042-0001; 08 2013
р<0,001
Среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, достигнутым на фоне статинов, составило 21% в
объединенной группе эзетимиб + розувастатин 5 или 10 мг и 6% в объединенной группе розувастатина 10 или 20 мг ; р<0,001.
aУровень ХС ЛПНП определен как <100 мг/дл для пациентов с умеренным риском и высоким риском без атеросклероза и <70 мг/дл для пациентов с
высоким риском с атеросклерозом.
ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe).
ACTE (3-6)
36
1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011;108:523–530.
ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или 10 мг
значительно повысило частоту достижения уровня ХС ЛПНП
<70 мг/дл, по сравнению с удвоением дозы розувастатина1
Пациенты, достигшие уровней ХС ЛПНП <70 мг/дл на 6 неделе
в результате дополнительного снижения ХС ЛПНП
Объединенная группа
Эзетимиб + розувастатин 5 или 10
мг (n=219)
Объединенная группа
розувастатина 10 или 20 мг
(n=217)
18%
44%
Среднее исходное значение ХС ЛПНП
на фоне статинов : 101–107 мг/дл
Среднее исходное значение ХС ЛПНП
на фоне статинов : 98–102 мг/дл
CARD-1071042-0001; 08 2013
р<0,001
Среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, достигнутым на фоне статинов, составило 21% в
объединенной группе эзетимиб + розувастатин 5 или 10 мг и 6% в объединенной группе розувастатина 10 или 20
мг; р<0,001.
ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe).
ACTE (4-6)
1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011;108:523–530.
37
ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или 10 мг значительно
повысило частоту достижения уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл, по
сравнению с удвоением дозы розувастатина (продолжение)1
Пациенты, достигшие уровней ХС ЛПНП <70 мг/дл на 6 неделе
в результате дополнительного снижения ХС ЛПНП
Страта I
Эзетимиб +
розувастатин 5 mg
(n=98)
Страта II
Розувастатин 10 мг
(n=96)
Эзетимиб +
Розувастатин 10 мг
(n=121)
13%
32%
Розувастатин 20 мг
(n=121)
22%
54%
р<0,001
р<0,001
Среднее исходное значение
ХС ЛПНП
на фоне статинов: 102 мг/дл
Среднее исходное значение
ХС ЛПНП на
фоне статинов : 101 мг/дл
Среднее исходное значение
ХС ЛПНП
на фоне статинов: 98 мг/дл
CARD-1071042-0001; 08 2013
Среднее исходное значение
ХС ЛПНП
на фоне статинов: 107 мг/дл
Среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, достигнутым на фоне статинов, составило 18% в группе эзетимиб +
розувастатиин 5 мг и 6% в группе розувастатина 10 мг; среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным,
достигнутым на фоне статинов, составило 24% в группе эзетимиб + розувастатин 10 мг и 6% в группе розувастатина 20мг; р<0,001
для обоих сравнений.
ACTE (5-6)
ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe).
1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011;108:523–530.
38
ACTE: Влияние на показатели липидного обмена 1
Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно
10
Общий ХС
ApoB
ХС не-ЛПВП
ТГ
a
ХС ЛПВП
5
2%
0
-5
-3%
-4%
-4%
-5%
-10
-15
-20
-6%
-1%
р=NS
р=NS
-13%
р<0,001
-25
-14%
р<0,001
-17%
р<0,001
Независимое влияние повышения ХС ЛПВП и снижения ТГ на риск коронарной или сердечно-сосудистой
заболеваемости и смертности не определялось.
ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe).
ХС – холестерин; apoB = аполипопротеин B;ТГ = триглицериды; NS =статистически не значимый.
аMедиана процента изменения, по сравнению с исходным значением, достигнутым на фоне статинов.
1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011;108:523–530.
ACTE (6-6)
CARD-1071042-0001; 08 2013
Среднее изменение, по
сравнению с исходным
значением, полученным
на фоне статинов, %
Эзетимиб + розувастатин 5 или 10 мг (n=219)
Розувастатин 10 или 20 мг (n=217)
39
IN-CROSS: Перевод на эзетимиб/симвастатин 10/20 мг, по
сравнению с переводом на розувастатин 10 мг1
Пациенты с гиперхолестеринемией с высоким сердечно-сосудистым риском,a получающие монотерапию статинами
Продолжение прежней терапии
статинами
Аторвастатин 10 или 20 мг
Симвастатин 20 или 40 мг
Правастатин 40 мг
Флувастатин 80 мг
Розувастатин 5 мг
Эзетимиб/симвастатин 10/20 мг (n=314)
Розувастатин 10 мг (n=304)
Неделя 0
6-недельная открытая вводная фаза
стабилизации дозы статинов
Неделя 6
6-недельная двойная слепая фаза лечения
Рандомизация
(ХС ЛПНП 100–160 мг/дл)
Адаптировано с разрешения Farnier M et al.1
aПациенты с высоким сердечно-сосудистым риском соответствовали 1 или более из следующих критериев: (1) наличие ИБС или атеросклероза
сосудов; (2) сахарный диабет 2 типа с атеросклерозом или без него с высоким сердечно-сосудистым риском (поражение почек или клиренс
креатинина <1,002 мг/сек и/или 2 фактора риска ИБС по Фрамингемской шкале; (3) 10-летний риск ИБС >20% по Фрамингемской шкале.
ИБС – ишемическая болезнь сердца..
1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63:547–559.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Неделя -6
40
IN-CROSS: Перевод на эзетимиб/симвастатин 10/20 мг вызвал более
значительное снижение ХС ЛПНП, чем перевод на розувастатин
10 мг1
Эзетимиб/симвастатин, как дополнение к диете, когда только диеты и
физической нагрузки недостаточно
0
ХС ЛПНП
ТГ
ХС неЛПВП
2%
ApoB
3%
ТГa
HDL-C
–5%
–10
–10%
–10%
–14%
–17%
–20
–18%
р≤0,001
–30
–28%
–11%
р=NS
–18%
р≤0,001
–23%
р≤0,001
р≤0,001
Эзетимиб/симвастатин 10/20 мг (n=301–305)
Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне
статинов = 124 мг/дл
Розувастатин 10 мг (n=292–297)
Среднее исходное значение ХС ЛПНП на
фоне статинов = 125 мг/дл
Клиническое значение сравнительной разницы изменения липидов между препаратами неизвестно.
Независимое влияние повышения ХС ЛПВП и снижения ТГ на риск коронарной или сердечно-сосудистой
заболеваемости и смертности не определялось.
аMедиана процента изменения, по сравнению с исходным значением, достигнутым на фоне статинов.
ХС – холестерин; apoB = аполипопротеин B; ТГ = триглицериды; NS =статистически не значимый
1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63:547–559.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Среднее изменение, по
сравнению с исходным
значением, полученным на
фоне статинов, %
р=NS
41
IN-CROSS: После перевода на эзетимиб/симвастатин 10/20 мг
уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл и <70 мг/дл достигло больше
больных, чем после перевода на розувастатин 10 мг1
Пациенты, достигшие ХС ЛПНП
<100 мг/дл
Эзетимиб/симвастатин
10/20 мг
(n=305)
Розувастатин 10 мг
(n=297)
Пациенты, достигшие ХС ЛПНП
<70 мг/дл
Эзетимиб/симвастатин
10/20 мг
(n=305)
РОзувастатин 10 мг
(n=297)
11%
25%
56%
73%
р≤0,001
Среднее исходное значение Среднее исходное значение
ХС ЛПНП на фоне
ХС ЛПНП на фоне
статинов : 124 мг/дл
статинов : 125 мг/дл
Среднее исходное значение Среднее исходное значение
ХС ЛПНП на фоне
ХС ЛПНП на фоне
1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63:547–559.
статинов : 124 мг/дл
статинов : 125 мг/дл
CARD-1071042-0001; 08 2013
р≤0,001
42
CARD-1071042-0001; 08 2013
Исследования клинических исходов
применения эзетимиба/симвастатина
SHARP: Критерии включения
 Хроническая почечная недостаточность в анамнезе
– Не на диализе: повышение креатинина в двух анализах1
• мужчины: ≥1,7 мг/дл (150 мкмоль/л)
• женщины: ≥1,5 мг/дл (130 мкмоль/л)
– На диализе: гемодиализ или перитонеальный диализ1,2
 Возраст ≥ 40 лет1
 Отсутствие использования статинов, эзетимиба, ниацина или
фибратов на момент начала вводной фазы с плацебо2
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек)
1. Baigent C et al. Lancet. 2011;377:2181–2192.
2. SHARP Collaborative Group. Am Heart J. 2010;160:785–794.
CARD-1071042-0001; 08 2013
 Отсутствие инфаркта миокарда или реваскуляризации
коронарных артерий в анамнезе2
44
SHARP: Дизайн исследования1
11792 скрининг
9438
6-недельный
вводный период
с плацебо
рандомизировано
4193 Эзетимиб/
симвастатин 10/20 мг
1054 симвастатин
20 мг
4191
Плацебо
886 повторно
рандомизировано
(через 1 год)
Средний период
Наблюдения = 4,9 лет
симвастатин 10/20 мг
4620
Плацебо
Дизайн исследования не позволял сделать выводы относительно независимого вклада эзетимиба и
симвастатина в общий эффект
Группа, получавшая симвастатин в течение 1 года была включена, чтобы сравнить эффективность и безопасность
эзетимиба/симвастатина и монотерапии симвастатином.2
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек)
1. Baigent C et al. Lancet. 2011;377:2181–2192; 2. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK0653A-T-102012.
CARD-1071042-0001; 08 2013
4650 Эзетимиб/
45
SHARP: Исходные характеристики пациентов, распределенных
в группы эзетимиба/симвастатина 10/20 мг и плацебо
(n=9270)
Средний возраст,1 годы
62
Мужчины,1 %
63
Белая раса,2 %
72
Сахарный диабет,1 %
23
Средний уровень ХС ЛПНП,2,a мг/дл
108
Пациенты, не находящиеся на диализе1
Средняя СКФ,2 мл/мин/1,73 м2
(n=6247)
26,5
aВ
исследовании не было критериев включения, связанных с уровнем липидов.2 Образцы крови брались не натощак, уровень ХС ЛПНП
определялся с помощью прямого метода.1 n=9044 пациентов.3
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек).
СКФ – скорость клубочковой фильтрации.
1. Baigent C et al. Lancet. 2011;377:2181–2192. 2. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK0653A-T-102012. 3. SHARP Collaborative Group.
Am Heart J. 2010;160:785–794.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Все пациенты1
46
SHARP: Влияние лечения на уровень ХС ЛПНП
в группах через 1 год и 2,5 годаa
0
-10
-20
-30
-40
aОбразцы
Эзетимиб/симвастатин
10/20 мг
-26%
-38%
Эзетимиб/симвастатин
10/20 мг
0
-10
-20
-30
-32%
-40
крови брались не натощак2; пациенты, прекратившие принимать исследуемые препараты, были включены во все анализы уровней
липидов.1
bЧерез 1 год уровни липидов измерялись у 10% больных. Средние изменения уровня ХС ЛПНП: +0,8 мг/дл на фоне плацебо и -41,8 мг/дл на
фоне эзетимиба/симвастатина.2
cЧерез 2,5 года уровни липидов измерялись у всех выживших пациентов. Средние изменения уровня ХС ЛПНП: -5,8 мг/дл на фоне плацебо и
-38,7 мг/дл на фоне эзетимиба/симвастатина.2
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек).
1. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK0653A-T-102012. 2. Baigent C et al. Lancet. 2011;377:2181–2192.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Симвастатин
20 мг
2,5 года1,c
Среднее снижение ХС ЛПНП,
по отношению к плацебо, %
Среднее снижение ХС ЛПНП,
по отношению к плацебо, %
1 год1,b
47
SHARP: Исходы
 Основной анализ в популяции с исходно назначенным лечением,
определенный протоколом1
– Серьезные сосудистые события (комбинированная конечная точка, включающая
сердечную смерть, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт любого типа или
реваскуляризацию любого типа) у пациентов, первоначально рандомизированных в
группы эзетимиба/симвастатина 10/20 мг (n=4193) или плацебо (n=4191)
 Основные исходы, определенные Научным комитетом2
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек).
1. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK0653A-T-102012. 2. Baigent C et al. Lancet. 2011;377:2181–2192.
CARD-1071042-0001; 08 2013
– Серьезные атеросклеротические события (составная конечная точка, включающая
коронарную смерть, нефатальный инфаркт миокарда, негеморрагический инсульт и
реваскуляризацию любого типа) у всех пациентов, рандомизированных в группы
эзетимиба/симвастатина 10/20 мг (n=4650) или плацебо (n=4620), включая больных,
повторно рандомизированных через 1 год в группу монотерапии симвастатином
48
SHARP: Серьезные сосудистые события у пациентов,
первоначально рандомизированных в группы
эзетимиба/симвастатина или плацебо (основной анализ в популяции
с исходно назначенным лечением)1
Нефатальный ИМ или сердечная смерть, инсульт, или реваскуляризация любого типа
25
Плацебо (n=4191)
Эзетимиб/симвастатин (n=4193)
Пациенты с
событиями, %
20
Снижение 16%
лог-ранговый тест р=0,001
15
10
5
0
1
2
3
4
5
Наблюдение в динамике, годы
Серьезные сосудистые события зарегистрированы у 639 пациентов (15,2%), получавших
эзетимиб/симвастатин 10/20 мг, и у 749 пациентов (17,9%), получавших плацебо, что соответствует
снижению относительного риска на 16%
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). ИМ – инфаркт миокарда
1. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK0653A-T-102012.
CARD-1071042-0001; 08 2013
0
49
SHARP: Крупные атеросклеротические события у всех пациентов,
распределенных в группы эзетимиба/симвастатина или плацебо 1
20
Плацебо (n=4620)
Эзетимиб/симвастатин (n=4650)
15
Снижение 17% (95% ДИ 6%–26%)
лог-ранговый тест р=0,0021
10
5
0
0
1
2
3
4
5
Наблюдение в динамике, годы
Крупные атеросклеротические события зарегистрированы у 526 пациентов (11,3%), получавших
эзетимиб/симвастатин 10/20 мг, и у 619 пациентов (13,4%), получавших плацебо, что
соответствует снижению относительного риска на 17%
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). ИМ – инфаркт миокарда, ДИ –
доверительный интервал
1. Baigent C et al. Lancet. 2011;377:2181–2192.
CARD-1071042-0001; 08 2013
Пациенты с крупными атеросклеротическими
событиями, %
Коронарная смерть, нефатальный ИМ, ишемический инсульт или артериальная реваскуляризация
50
SHARP: Серьезные сосудистые события, в
зависимости от исходного состояния функции почек 1
Отношение
рисков ССС
(95% ДИ)
Тест на неоднородность
между подгруппами
Не на диализе (n=6247)
0,78 (0,69–0,89)
р=0,08
На диализе (n=3023)
0,94 (0,80–1,09)
Исходное состояние функции
почекa
aАнализ
в популяции с исходно назначенным лечением у всех пациентов исследования SHARP, распределенных в группы
эзетимиба/симвастатина или плацебо в начале исследования или через год после его начала.
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). ДИ – доверительный интервал;
ССС –серьезные сосудистые события.
1. Data on file, MSD.
CARD-1071042-0001; 08 2013
 Влияние эзетимиба/симвастатина 10/20 мг на крупные
атеросклеротические события было слабее у пациентов, находившихся
на диализе на момент начала исследования
51
SHARP: Эффекты влияния лечения на мышцы и печень
% пациентов
Эзетимиб/
симвастатин
10/20 мг
(n=4650)
Плацебо
(n=4620)
Миопатия (КК >10 × ВГН с симптомами поражения мышц)1
0,2
0,1
Рабдомиолиз (миопатия с КК >40 × ВГН) 2
0,09
0,02
21,3
20,8
0,7
0,6
Мышцы
Боль в мышцах
Печень
АЛТ/АСТ в последовательных измерениях
Частота серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений, ставших причиной прерывания лечения, и серьезных
нежелательных явлений, представлявших особый интерес (поражение скелетно-мышечной системы, изменение уровня
печеночных ферментов, развитие рака), была аналогичной между пациентами, получавшими эзетимиб/симвастатин и
плацебо .1,2
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). КК - креатинкиназа;
ВГН – верхняя граница нормы; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза.
1. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK0653A-T-102012. 2. Baigent C et al. Lancet. 2011;377:2181–2192.
CARD-1071042-0001; 08 2013
>3 ×ВГН1
52
SHARP: Результаты исследования у пациентов с почечной
недостаточностью умеренной и тяжелой степени



Через 1 год уровень ХС ЛПНП в этой популяции больных с ХПН снизился на 26% в группе монотерапии
симвастатином и на 38% в группе эзетимиба/симвастатина 10/20 мг, по отношению к плацебо; через 2,5
года среднее снижение уровня ХС ЛПНП в группе эзетимиба/симвастатина, по отношению к плацебо,
составило 32%.
– В анализ уровней липидов были включены все пациенты, прекратившие принимать исследуемые препараты.
В ходе наблюдения в динамике, медиана которого составила 4,9 лет, зарегистрировано снижение
относительного риска развития серьезных сосудистых событий, равное 16%, у пациентов, изначально
распределенных в группу эзетимиба/симвастатина 10/20 мг, по сравнению с плацебо.
– Серьезные сосудистые события возникли у 17,9% пациентов, первоначально рандомизированных в группу
плацебо, и у 15,2% больных, изначально распределенных в группу эзетимиба/симвастатина.
– При анализе частоты крупных атеросклеротических событий отмечено 17% снижение относительного
риска у пациентов, когда-либо получавших эзетимиб/симвастатин 10/20 мг, по сравнению с плацебо .
– Серьезные осложнения атеросклероза возникли у 13,4% больных, когда-либо распределенных в группу
плацебо, и у 11,3% пациентов, когда-либо распределенных в группу эзетимиба/симвастатина.
Влияние эзетимиба/симвастатина на крупные атеросклеротические события было слабее у больных,
находившихся на диализе на момент начала исследования, по сравнению с пациентами, не
получавшими диализ.
Частота серьезных НЯ, НЯ, ставших причиной выбывания из исследования, и НЯ, представлявших
особый интерес (поражение скелетно-мышечной системы, изменение уровня печеночных
ферментов, развитие рака), была аналогичной в группе эзетимиба/симвастатина 10/20 мг и плацебо
в течение всех 4,9 лет наблюдения.
SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). НЯ – нежелательные явления.
CARD-1071042-0001; 08 2013

53
IMPROVE-IT: обзор исследования
aСимвастатин можно
CARD-1071042-0001; 08 2013
Цель1
 Оценить клинические преимущества в отношении развития сердечно-сосудистых событий при лечении
эзетимибом/симвастатином 10/40 мг, по сравнению с симвастатином 40 мг, у пациентов с ОКС (ИМСП
ST, ИМБП ST, НС)a
Популяция пациентов
 18141 пациентов со стабилизированным острым коронарным синдромом в течение
10 дней после поступления в стационар1,2
– ХС ЛПНП 50–125 мг/дл (или 50–100 мг/дл при лечении статином до включения в исследование)1
– Медиана целевого уровня ХС ЛПНП: 66 мг/дл в группе симвастатина 40 мг и 52 мг/дл в группе
эзетимиба/симвастатина 10/40 мг3
Первичная конечная точка1
 Время до развития первого события: сердечно-сосудистой смерти, серьезных коронарных событий
(нефатального ИМ, зарегистрированной НС, требующей госпитализации, реваскуляризации коронарных
артерий с ЧКВ или АКШ в течение ≥30 дней после рандомизации) или нефатальный инсульт
было титровать до 80 мг в обеих группах, если уровень ХС ЛПНП был >79 мг/дл1; титрация прекращалась в июне 2011 г.,
согласно протоколу исследования.2
IMPROVE-IT = Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (международное исследование эффективности вирорина); ОКС –
острый коронарный синдром; ИМСП ST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ИМБП ST – инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; НС
– нестабильная стенокардия; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство; АКШ – аорто-коронарное шунтирование.
1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826–832. 2. NIH Clinical Trials Web site. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00202878. 3. Califf RM et al. N Eng J Med. 2009;361:712–717.
54
Primary Endpoint — ITT
Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring
rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke
HR 0.936 CI (0.887, 0.988)
p=0.016
Simva — 34.7%
2742 events
NNT= 50
EZ/Simva — 32.7%
2572 events
7-year event rates
55
Primary and 3 Prespecified Secondary
Endpoints — ITT
Simva* EZ/Simva* p-value
0.936
Primary
CVD/MI/UA/Cor Revasc/CVA
0.948
Secondary #1
All D/MI/UA/Cor Revasc/CVA
0.912
Secondary #2
CHD/MI/Urgent Cor Revasc
0.945
Secondary #3
CVD/MI/UA/All Revasc/CVA
0.8
1.0
Ezetimibe/Simva
Better
1.1
Simva
Better
34.7
32.7
0.016
40.3
38.7
0.034
18.9
17.5
0.016
36.2
34.5
0.035
*7-year
event rates (%)
UA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization
(≥30 days after randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death;
All Revasc, coronary and non-coronary revascularization (≥30 days)
56
Individual Cardiovascular
Endpoints and CVD/MI/Stroke
All-cause death
HR
0.99
CVD
1.00
6.8
6.9
0.997
CHD
0.96
5.8
5.7
0.499
MI
0.87
14.8
13.1
0.002
Stroke
0.86
4.8
4.2
0.052
Ischemic stroke
0.79
4.1
3.4
0.008
Cor revasc ≥ 30d
0.95
23.4
21.8
0.107
UA
1.06
1.9
2.1
0.618
CVD/MI/stroke
0.90
22.2
20.4
0.003
0.6
1.0
Ezetimibe/Simva
Better
1.4
Simva* EZ/Simva* p-value
15.3
15.4
0.782
*7-year
event rates (%)
Simva
Better
57
Выводы
IMPROVE-IT: Первое исследование демонстрирует поэтапный
клинический эффект при добавлении эзетемиба к терапии статинами
ДА: Без статина снижение LDL-C с эзетемибом
снижает сердечно-сосудистые события
ДА: Чем ниже тем лучше (достигнут средний LDL-C 53 vs. 70
mg/dL за 1 год)
ДА: подтвержден профиль безопасности эзетемиба
Подтверждена LDL гипотеза: снижение
LDL-C предупреждает сердечно-сосудистые события
Результаты могут быть рассмотрены для guidelines
(руководящих принципов терапии)
58
Заключение:
 Гиперлипидемия является основным фактором риска ИБС
 На основании многочисленных доказательств, ХС ЛПНП остается
основной целью терапии
– ХС не-ЛПВП , возможно, более тесно связан с сердечно-сосудистым
риском, и поэтому указывается в качестве дополнительной цели терапии
во многих практических руководствах.
 Эзетимиб в комбинации со статином, в качестве дополнения к диете и
физической нагрузке, представляет собой эффективный метод
снижения уровня ХС ЛПНП.
ИБС – ишемическая болезнь сердца.
CARD-1071042-0001; 08 2013
 У многих пациентов, включая больных с высоким риском, получающих
статины, не удается достичь терапевтических целей.
59
Эзетрол, показания к применению
 — первичная гиперхолестеринемия; Эзетрол® назначают в комбинации с
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в качестве
монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня
общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП), аполипопротеина В (апо В) и триглицеридов (ТГ), а также для
повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной)
гиперхолестеринемией;
 — гомозиготная семейная гиперхолестеринемия; Эзетрол® в комбинации
со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего ХС,
ХС-ЛПНП; пациенты могут также получать дополнительное лечение,
например ЛПНП-аферез;
 — гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия); Эзетрол®
рекомендуется для снижения повышенного уровня ситостерола и
кампестерола.
60
Инеджи, показания к применению
— первичная гиперхолестеринемия. Препарат Инеджи® показан пациентам с
первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или
смешанной гиперлипидемией в дополнение к диете с целью снижения концентрации
общего холестерина, ХС ЛПНП, апо В, ТГ, холестерина липопротеинов невысокой
плотности (ХС не-ЛПВП) и для повышения концентрации ХС ЛПВП. Для
дальнейшего снижения концентрации ТГ, ХС не-ЛПВП и повышения ХС ЛПВП у
пациентов со смешанной гиперлипидемией лечение препаратом Инеджи® может
быть дополнено фенофибратом;
— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ): препарат Инеджи®
показан для снижения повышенной концентрации общего холестерина и ХМ ЛРНР у
пациентов с ГоСГ общего холестерина и ЛПНП, как в качестве дополнительного
лечения к другой гиполипидемической терапии (например, ЛПНП-аферез), так и при
ее отсутствии.
— профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с
хронической болезнью почек; Инеджи® показан для снижения риска развития
основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек
(ХБП).
61