Клиническое значение маркеров сосудистого воспаления: новые

Клиническое значение
маркеров сосудистого
воспаления: новые
данные
профессор О.П. ШЕВЧЕНКО
Зав. лабораторией клинической и экспериментальной
биохимии ФГУ «НИИ Трансплантологии и
искусственных органов Росмедтехнологий»
Смертность в РФ в 2001г
(на 100 тыс.нас.)
Др причины
45%
56%
26%
21%
ИБС
ЦВБ
8%
Др ССЗ
Средняя продолжительность жизни в РФ:
муж – 58 лет 11 мес 16 дней
жен – 72 года 1 месяц 12 дней
Шевченко О.П., 2007
Атеросклероз – прогрессирующее системное
хроническое воспалительное заболевание,
поражающее артериальные стенки
Норма
Окклюзирующая Разрыв бляшки/
Нестабильная
бляшка
эрозия
и
Жировые Фиброзная
стенокардия
тромбоз
полоски
бляшка
Инфаркт
миокарда
Смерть
Инсульт
Нет клинических
проявлений
Стенокардия
напряжения
Ишемия
конечностей
Возраст
Шевченко О.П., 2007
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СЕРДЦА: ВИДИМАЯ ВЕРХУШКА АЙСБЕРГА
БЕССИМПТОМНО: Изменения в
атеросклеротических бляшках,
вызванные сосудистым
воспалением: ремоделирование
сосудистой стенки, уменьшение
фиброзной покрышки,
васкуляризация,
мультфокальность,
активац.тромбоцитов,
гиперкоагуляция,
дисфункц.эндотеоия
оксидативн.стресс.
Многократно возникающие
повреждения бляшек
«…если бы «Титаник» был
бы длиннее и шире раза в 34 он всё равно потерпел бы
крушение столкнувшись с
подводной частью айсберга.
Айсберг на то и айсберг,
чтобы его обходить…»
из речи на суде обвинявшегося в гибели
корабля
Шевченко О.П., 2007
Степень готовности атеросклеротической
бляшки к повреждению
ЦЕЛЬ ТЕРАПИИ:
Снизить степень готовности Пассивация процесса Ремоделирование
Увеличение
риска
повреждения
Васкулярнизация
Факторы воспаления
Маркёры деструкции
Ремоделирование,
Специфические и
неспецифические
Факторы воспаления
Факторы риска,
Неспецифические
факторы воспаления
Низкая активность
Сосудистого воспаления
Шевченко О.П., 2007
Маркеры атеросклероза и воспаления у больных с
острым коронарным синдромом
Маркеры дисфункции
миокарда
Провоспалительные
цитокины
ИЛ-6, ФНО-
Мозговой
натрийуретический пептид
(BNP, NT-proBNP)
Маркеры нестабильности
атеросклеротической бляшки
ММП-9, МПО, ICAM, VCAM
Маркеры некроза
Тропонины Т и I
Маркеры
тромбообразования
sCD40L, D-димер,
Р-селектин
Маркеры повреждения
атеросклеротической бляшки
sCD40L, PLGF, PAPP-A
Маркеры ишемии
ИМА,
свободные жирные
кислоты, холин
Белки острой фазы
С-реактивный белок
Шевченко О.П., 2007
CD40-лиганд –
маркер активации
тромбоцитов, маркер
нестабильности ИБС
Шевченко О.П., 2007
CD40 лиганд
Семейство R к ФНО
CD40
тромбоциты
Т- и Влимфоциты,
базофилы,
эозинофилы,
тучные клетки,
моноциты,
макрофаги,
натуральные
киллеры,
Купфферовские
клетки,
эпителиальные
клетки,
эндотелиоциты,
ГМК,
Семейство ФНО
CD40L - 261 АК
m – 39 kDa
Воспаление
- ИФ, ИЛ-1,
ФНО-, GM-CSF
окисленные ЛПНП
sCD40L
Тромбоз
1 Синтез хемокинов и молекул
1 Активация тромбоцтов
адгезии моноцитами и ЭтК
2 Усиление тромбоцитарно2 Экспрессия ТФ ЭтК и
лейкоцитарной
макрофагами
адгезии
Рестеноз
3 Регуляция экспрессии
ММП – нестабильность
1 Замедление реэндоАС бляшки
телизации поврежденного сосуда
2 Активация и пролиФерация ГМК
Шевченко О.П., 2007
sCD40L в плазме крови, нг/мл
sCD40L у больных с различными формами ИБС
8
7
р<0,05
6
р<0,05
р<0,05
5
4
3
2
1
0
Контроль
Стабильная
стенокардия
Нестабильная
Острый
стенокардия инфаркт миокарда
Garlictis CD et al, Heart, 2001.
Шевченко О.П., 2007
Чувствительность sCD40L в диагностике инфаркта
миокарда без подъема сегмента ST
100
p < 0,01
80
74
56
60
40
37
Через 4 часа
n = 169
42
20
0
95
100
Чувствительность, %
Чувствительность, %
При поступлении
80
99
87
65
60
40
20
0
КФК
МВ КФК Тропонин sCD40L
Т
КФК
Heerscher C. et al. N Engl J Med, 2000
МВ КФК Тропонин sCD40L
Т
Шевченко О.П., 2007
sCD40L - предиктор сердечно-сосудистого риска
у больных с острым коронарным синдромом
(CAPTURE)
544 больных с острым коронарным синдромом, принимавших плацебо
Р<0,001
Смерть или ИМ,%
20,0
Р=0,004
Р=0,003
15,0
10,0
Р=0,13
5,0
0,0
24 часа
1 квинтиль
2 квинтиль
72 часа
3 квинтиль
30 дней
4 квинтиль
6 месяцев
5 квинтиль
Абциксимаб улучшал прогноз у лиц с высоким уровнем sCD40L
Christopher Heeschen, M.D., N Engl J Med 2003;348:1104-11.
Шевченко О.П., 2007
sCD40L – предиктор сердечнососудистого риска
 Повышенные
концентрации
sCD40L
предсказывают высокий риск сердечнососудистых событий у здоровых женщин
(Women’s Health Study)
 Повышенные уровни sCD40L коррелируют с
риском
повторных
сердечно-сосудистых
событий у больных ОКС, который может быть
уменьшен
терапией
статинами
и
антагонистами
гликопротеинов
IIb/IIIa
(CAPTURE, OPUS-TIMI 16, MIRACL)
 Повышенные уровни sCD40L связаны
развитием рестеноза после ТЛБАП
с
Шевченко О.П., 2007
знал, что Аннушка разольёт
постное масло…
«я буду
жить в вашей квартире»…,
«вам отрежет голову»…
ЧТО ЖЕ ЭТО ?!
… сумасшедший профессор
знал, … точно знал заранее всю
картину смерти!...»
М.Булгаков «МастерШевченко
и О.П., 2007
Выживаемость больных ИБС с различными
уровнями sCD40L
Срок наблюдения – 24 месяца
Выживаемость
sCD40 <1,5 нг/мл
р < 0,001;
с поправкой Йейтса
р=0,001
sCD40 <1,5 нг/мл
Время, месяцы
Конечные точки
исследования:
 смерть
 инфаркт миокарда
 ишемический
инсульт
реваскуляризация
миокарда
 госпитализации по
поводу НСК
 госпитализация по
поводу
прогрессирования ССК
Шевченко О.П., 2007

Система CD40/CD40L играет важную роль в
развитии как ранних атеросклеротических
изменений и их прогрессировании, так и в
возникновении поздних острых тромботических
осложнений.

Являясь фактором активации тромбоцитов,
sCD40L уникален тем, что среди множества
биологических факторов в сердечно-сосудистой
патологии он может быть маркером как
тромбоза, так и воспаления.

В
настоящее
время
этот
фактор
рассматривают как показатель нестабильности
ИБС.
Шевченко О.П., 2007
PAPP-A –
лабораторный маркер
острого коронарного
синдрома и предиктор
неблагоприятного прогноза
у больных ИБС
Шевченко О.П., 2007
Патогенез эндогенной деструкции
атеросклеротической бляшки: значение PAPP-A
Шевченко О.П., 2007
Ассоциированный с беременностью плазменный
протеин А (РАРР-А): строение, свойства и
биологические функции.
ММРs – физиологические регуляторы экстрацеллюлярного матрикса
Zn
РАРР-А
фибробласты, в сыворотке
остеобласты, беременных
стромальные
m – 700 kDa
клетки
костного
РАРР-А
мозга, ГМК
сосудистой
стенки
proMBP
ИФР-1
Восстановление
в нестабильной поврежденных
АС бляшке
тканей:
- чувствитель
m – 530 kDa
ность клеток
к инсулину
- стимулирует
вазодилатацию
РАРР-А
- стимулирует
неоангиогенез
- цитопротективное
действие
IGFBP 4
Проатерогенное
действие:
- активация
макрофагов
- хемотаксис
-  выброса
медиаторов
воспаления
-  захвата
макрофагами
ЛПНП
Уровни РАРР-А в плазме крови у больных с
различными формами ИБС
РАРР-А, (мМЕ/л)*
30
нд
25
20,6
20
14,9
15
10
нд
7,4
8,4
Контроль
Стенокардия
напряжения
5
0
Нестабильная
стенокардия
Острый
инфаркт
миокарда
* - медиана распределения
A. Bayes-Genisn, Engl J Med, Vol. 345, No. 4, October 4, 2001
Шевченко О.П., 2007
Связь уровней РАРР-А с другими маркерами
воспаления
14
r=0,361; p=0,043
10
8
6
4
2
0
0
0,1
0,2
РАРР-А, мМЕ/л
0,3
0,4
r=0,387; p=0,035
100
ИЛ-6, пг/мл
СРБ, мг/л
12
80
60
40
20
0
0
0,1
0,2
0,3
0,4
РАРР-А, мМЕ/л
Шевченко О.П., 2007
Выживаемость больных с острым коронарным
синдромом (Tn I «-»)
с различными уровнями РАРР-А
РАРР-А<2,0 mlU/L, n=43
Выживаемость, %
100
РАРР-А 2,0–2,8 mlU/L, n=32
р=0,035
90
РАРР-А 2,9-4,4 mlU/L, n=32
р=0,0012
80
РАРР-А>4,5 mlU/L, n=29
70
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Дни после включения в исследование
Комбинированные конечные точки: смерть, инфаркт миокарда,
реваскуляризация миокарда
Kari Pulkki, Circulation. 2003;108:1924-1926
Шевченко О.П., 2007
Выживаемость больных ИБС с различными
уровнями PAPP-A
Срок наблюдения – 24 месяца
Выживаемость
PAPP-A<10 мМЕ/л
p=0,038
PAPP-A>10 мМЕ/л
Время, месяцы
Конечные точки
исследования:
 смерть
 инфаркт миокарда
 ишемический инсульт
реваскуляризация
миокарда
 госпитализации по
поводу нестабильной
стенокардии
 госпитализация по
поводу прогрессирования
стабильной стенокардии
Шевченко О.П., 2007
РАРР-А –маркер атеросклероза и предиктор
сердечно-сосудистого риска
 У практически здоровых лиц  РАРР-А предсказывало
наличие эхогенных АС бляшек в сонных артериях.
 Экспрессия РАРР-А  в легкоранимых или
эрозированных и минимальна в стабильных АС бляшках
 Уровни РАРР-А в плазме больных НСК и ИМ достоверно
выше, чем у больных ССК и относительно здоровых лиц
 PAPP-A не является ранним маркером острого ИМ
 Уровни РАРР-А у больных ОКС достоверно коррелируют
с уровнями СРБ и IGF-1 и не связаны с концентрациями
тропонина I и КФК
 Уровни РАРР-А достоверно выше у больных с
гиперлипидемией, по сравнению с
нормолипидемическими пациентами
РАРР-А – маркер или медиатор ОКС?
Шевченко О.П., 2007
Плацентарный фактор роста
(PLGF) –
индуктор неоангиогенеза и
маркер нестабильного
течения атеросклероза
Шевченко О.П., 2007
Плацентарный фактор роста (PlGF) :
структура, свойства и биологические функции
• 149 аминокислот, 50 кДа
• PlGF 1, PlGF 2, PlGF 3
• Экспрессируется в плаценте,
щитовидной железе,
легких,
тромбоцитах
• Биологическое действие:
стимуляция неоангиогенеза
- привлечение моноцитов/макрофагов
- стимуляция роста гладкомышечных клеток
стимуляция гемопоэза в красном костном мозге
Шевченко О.П., 2007
Повреждение бляшки изнутри
Васкуляризация бляшки:
Активация воспаления усиливает ангиогенез
Ангиогенез ведёт к увеличению размеров бляшки
Микрососуды бляшки – хрупки, легко повреждаются и в
часто формируются тромбы
Шевченко О.П., 2007
Плацентарный фактор роста –
член семейства VEGF
Ген PLGF – в 13 хромосоме
VEGF
VEGF A
VEGF B
VEGF C
VEGF D
VEGFR 2
VEGFR 3
м-РНК
m – 50 kDa
PLGF
PLGF 1
PLGF
149 аминокислот
Накопление МФ
в области АС
поражения
VEGFR 1 (Flt 1)
PLGF 3
PLGF 2
Стимуляция
Регуляция экспрессии роста гладкомышечных клеток
макрофагами
ФНО- и MCP-1
Стимуляция ангиогенеза
Уровни PLGF у больных с различными
формами ИБС
p=0.045
18
16
PlGF, пг/мл
14
12
10
8
6
4
2
0
Острый
Нестабильная
инфаркт миокарда стенокардия
Стабильная
стенокардия
Нет ИБС
Шевченко О.П., 2007
Отрицательная корреляция PLGF и ХС ЛПВП
Хс ЛВП, ммоль/л
2,5
r=-0,44; p=0,014
2
1,5
1
0,5
0
0
10
20
30
40
50
60
PlGF, пг/мл
Шевченко О.П., 2007
Уровни PLGF и прогноз у больных ИБС
Срок наблюдения – 24 месяца
Выживаемость
PlGF<8 пг/мл
р=0,003
PlGF>8 пг/мл
Время, месяцы
Конечные точки
исследования:
 смерть
 инфаркт миокарда
 ишемический
инсульт
реваскуляризация
миокарда
 госпитализация по
поводу НСК
 госпитализация по
поводу
прогрессирования ССК
Шевченко О.П., 2007
Экспериментальные и клинические
исследования PLGF
Ингибирование PLGF значительно  рост АС бляшек у
АроЕ+ мышей (Circulation. 2005;111:2828-2836)
У беременных  уровни PLGF  риск преэклампсии
(Hypertension. 2004;43:988-992.)
PLGF включен в патогенез осложнений серповидноклеточной анемии (BLOOD, 15 August 2003 ,V. 102, N 4)
Блокада VEGFR-1 предотвращает прогрессирование
атеросклероза, ревматоидного артрита и рост опухолей
(Nature Medicine, 2002)
 уровни PLGF предсказывали неблагоприятный прогноз
у больных с ОКС (CAPTURE)
PLGF (как и Tn T и sCD40L) – независимый предиктор
СС риска (ЛИ и ИМ за 30 дней) (CAPTURE)
Шевченко О.П., 2007

Плацентарный
фактор
роста
PlGF,
играющий роль первичного воспалительного
медиатора неоангиогенеза, является маркером
нестабильного течения атеросклероза.

PlGF участвует в ключевых механизмах,
приводящих
к
дестабилизации
атеросклеротической
бляшки.
Измерение
уровней этого маркера в крови будет
способствовать выявлению лиц с высоким
сердечно-сосудистым риском.
Шевченко О.П., 2007
Натрийуретические пептиды –
маркеры сердечной
недостаточности (ANP, BNP, CNP)
Met Asp
Arg
Ser
Gly
Ser
Phe
Ser
Ser
Gly
Leu GlySer
Arg
Met
Arg
Lys
Ser
Ile
Cys
Gly
Cys
Val
Pro
Arg
His
Gln
Gly
Lys
Leu
Химическая
структура BNP
Val
Lys
Шевченко О.П., 2007
Место BNP в системе
нейрогуморальных связей
сердца и почки
головной
мозг
Симпатическая
нервная система
сердце
BNP
Альдостерон
Вазопрессин
Ангиотензин II
Спазм
периферических
сосудов
почки
(Schrier R.W., Abraham W.T., 1999)
Шевченко О.П., 2007
Схема секреции мозгового
натрийуретического пептида
Неактивная форма
mid-ProBNP
(32-57)
ProBNP (1-76)
preProBNP
(1-134)
Nt-ProBNP
(8-29)
ProBNP (1-108)
Неактивная форма
BNP(32)=
ProBNP (77-108)
Биологически активная форма
Шевченко О.П., 2007
Связь уровней маркеров дисфункции миокарда
(NT-proANP, Nt-proBNP) с ФК СН
NT-proBNP, фмоль/мл,
-1
NT-proANP, фмоль/мл х10
1000
989,2+150,0* (**)
BNP
900
ANP
800
700
594,5+120,4*
600
5558,7+2022,4*
500
400
2969,7+997,3*
300
200
88,6+61,8710,0+198,1
100
0
I
II
III-IV
ФК сердечной недостаточноcти по NYHA
* - p<0,01 в сравнении с уровнями у пациентов с 1 ФК СН
** - p<0,05 в сравнении с уровнями у пациентов со 2 ФК СН
Шевченко О.П., 2007
Летальный исход у больных с исходно низким и
исходно высоким уровнем NT-proBNP
Все пациенты
(n=66)
16,6%,
11 пациентов
5,3%,
40,7%,
2 пациента
9 пациентов
NT-proBNP<445,9 фмоль/мл (n=27)
Летальный исход
NT-proBNP>445,9 фмоль/мл (n=39)
Шевченко О.П., 2007
Корреляция уровней NT-proBNP и СРБ
в плазме крови больных ИБС
30
25
СРБ, мг/л
20
15
r=0,46
p<0,05
n=45
10
5
0
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
NT-pro BNP, фмоль/мл
Шевченко О.П., 2007
Прогностическое значение СРБ и NT-proBNP
у пациентов после операции АКШ
Исходные уровни СРБ и NT-proBNP
СРБ < 6 мг/л
NT-proBNP < 445,9
фмоль/мл
СРБ > 6 мг/л
NT-proBNP < 445,9
или
СРБ < 6 мг/л
NT-proBNP > 445,9
СРБ > 6 мг/л
NT-proBNP > 445,9
фмоль/мл
Частота развития осложнений
минимальная
(5,9%)
умеренная
(23,5%)
высокая
(82%)
Летальный исход
(0%)
(11,7%)
(63,6%)
Маркеры Fas-опосредованного
апоптоза
растворимая форма белка Fas, sFas
и его лиганда - sFasL
Шевченко О.П., 2007
Связь уровней растворимых форм Fas и FasL
с ФК сердечной недостаточности
sFas-L, нг/мл, sFas, нг/мл
1,2
sFas-L
1,15+0,65*
1
sFas
0,85+0,41*
0,8
0,6
0,45+0,3
0,4
0,19+0,135
0,2
0,145+0,09*
0,063+0,02*
0
1
2
3-4
ФК сердечной недостаточноcти по NYHA
*-p<0,01 в сравнении с уровнями у пациентов с 1 функциональным классом СН
Шевченко О.П., 2007
Уровни растворимых Fas и FasL
у пациентов после ТС
до ТС
sFas, нг/мл, sFasL, нг/мл
1,2
1,1+0,6
1 год
1-16 лет
после ТС
1
0,8+0,7
0,8
0,6
0,45+0,35*
0,34+0,18*
0,4
0,12+0,03
0,2
0,09+0,09
0
sFas
sFasL
* - р<0,01 в сравнении с уровнем у пациентов до ТС
Шевченко О.П., 2007
Величина уровней растворимых форм
маркеров Fas-опосредованного апоптоза
связана с тяжестью СН:
уровень sFas обратно, а sFasL–прямо
коррелируют с ФК СН,
с величиной ФИ ЛЖ
Шевченко О.П., 2007
Связь уровней sFas и sFasL с концентрациями маркеров
воспаления у пациентов с СН
r=-0,3
р=0,065
СРБ, мг/л
22
20
18
16
14
12
неоптерин, нмоль/л
35
24
10
r=-0,27
р<0,065
30
25
20
15
10
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0
0,1
sFas, нг/мл
0,3
0,4
sFas, нг/мл
неоптерин, нмоль/л
35
24
r=0,3
р<0,06
22
СРБ, мг/л
0,2
20
18
16
14
12
r=0,25
р<0,065
30
25
20
15
10
10
0
0,5
1
sFasL, нг/мл
1,5
2
0
0,5
1
sFasL, нг/мл
1,5
2
Шевченко О.П., 2007
Коэффициент sFas/sFasL
у пациентов с различным ФК СН
0,5
sFas/sFasL
0,4
0,3
0,2
0,1
0
1
2
3-4
все пациенты с СН
функциональный класс СН по NYHA
Шевченко О.П., 2007
Коэффициент sFas/sFasL у пациентов с СН
через 1 и 6 месяцев после ТАККМ
1,4
1,2
sFas/sFasL
sFas/sFasL
1,6
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
до
1 мес
6 мес
срок после ТАККМ
положительный
эффект лечения
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
до
1 мес
6 мес
срок после ТАККМ
отсутствие эффекта
лечения
Шевченко О.П., 2007
Уменьшение коэффициента sFas/sFasL у
больных с увеличением ФК СН отражает
увеличение уровня индуктора апоптоза sFasL и
снижение уровня ингибитора апоптоза sFas у
пациентов с более тяжелой СН.
Допустимо предположить, что этот показатель
может служить дополнительным лабораторным
критерием тяжести СН и эффективности
лечения.
Шевченко О.П., 2007
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Различные
составляющие
патогенеза
атеросклероза и его осложнений находят
отражение
в
изменении
уровней
определенных факторов крови
Дальнейшее изучение новых лабораторных
маркеров воспаления
необходимо для
уточнения
механизмов
патогенеза
атеросклероза и его осложнений, дополнения
стратификации риска сердечно-сосудистых
событий и может вести к развитию новых
терапевтических подходов к лечению ИБС
Шевченко О.П., 2007
HLA
и трансплантация почки
В.Ю.Абрамов
(НИИ трансплантологии и искусственных
органов, Москва)
Выживаемость
трансплантата трупной почки в разные
эпохи
100
90
80
70
1996-2003
(n=362)
60
50
Р<0,001
40
30
1983-1989
(n=145)
20
10
0
12
24
36
48
60
72
84
96 мес
Факторы, влияющие на исход
трансплантации почки
Выживаемость трансплантата
?
?
?
?
Заболевание
?
Возраст донора
реципиента
?
Ишемия/реперфузия
трансплантата
Повторная
пересадка
Иммуносупрессия
HLA-совместимость
Выживаемость трансплантата трупной почки
(НИИТИО, 1996-2004)
1,1
Риск
утраты
1
0,9
1,0
0,8
0,7
0,6
0,9
0,5
0,4
0,3
0,2
0,8
0,1
0
0-3 мес
4-12 мес
2 года
3 года
4 года
5 лет
0,7
0,6
0,5
0,4
0
2
4
6
Годы
8
10
Частота ранних утрат трансплантата
остается постоянной
0,45
0,40
p=NS
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
Утраты
в первые 3 мес
13,5 ± 3,5 %
0,10
0,05
0,00
-0,05
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
Год в ыполнения т рансплант ации
2003
2004
Mean
±0,95 Conf. Interval
В первые месяцы выживаемость трансплантата
есть функция HLA-DR совместимости
90
1,04
80
1,02
1,00
70
0 DR MM
0,98
60
0,96
50
0,94
pregr<0,002
40
0,92
30
Восток
Запад
Север
0,90
20
0,88
10
0,86
0
0,84
>0 DR MM
1 кв
2 кв
3 кв
4 кв
0,82
3 мес
Шансы на сохранение функции
трансплантата в раннем периоде
10
9
8
• 0 DR : >0 DR =
10 : 1
7
6
5
p<0,05
4
3
2
1
0
0 DR MM
>0 DR MM
Расчетная выживаемость
трансплантата почки
и HLA-DR
100
50%
2 MM
1 MM
0 MM
10
1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
HLA-DR-совместимость
Наблюдаемая
0 MM
> 0 MM
Рекомендованная
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Расчетная выживаемость
трансплантата почки
и HLA-DR
65%
100
50%
2 MM
1 MM
0 MM
10
1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
Эффект HLA-DR совместимости скоротечен
и самостоятельно не проявляется
в отдаленном периоде
1,0
0,9
0,8
0,7
N=290; p=NS
0,6
0,5
0,4
0
1
2
3
4
5
Годы
6
7
8
9
10
11
HLA-AB благоприятствует выживаемости
трансплантата в отдаленные сроки
0 AB MM (n=4)
1,0
0,9
p=NS
0,8
0,7
0,6
>0 AB MM (n=286)
0,5
0
1
2
3
4
5
6
Годы
7
8
9
10
11
HLA-AB
(частные эпитопы)
A32
A1
B8
A3
A28
A33
B5
B53
A9
A10
B17
B14
B18
A2
A11
A29
B15
A31
A30
B7
B16
B35
B48
B27
B13
B47
B22
B12
B41
B40
HLAEpi
(общие эпитопы)
A32
A1
B8
A3
A28
A33
B5
B53
A9
A10
B17
B14
B18
A2
A11
A29
B15
A31
A30
B7
B16
B35
B41
B27
B13
B47
B22
B12
B41
B40
HLAEpi
(общие эпитопы)
A32
A1
B8
A3
A28
A33
A9
A10
1С
A11
2С
B5
5С
B17
B14 8С
B18
A2
A29
B15
A31
B53
A30
B7
B47
B22
B16
B35
B41
B27
40С
B41
B13
B40
12СB12
HLAEpi многократно увеличивает долю
полностью совместимых трансплантатов
16
14
12
10
p<0,0001
8
6
4
2
0
0 AB MM
0 HLAEpi MM
В отдаленные сроки выживаемость трансплантата
есть функция HLAEpi совместимости
1,0
0,9
0 MM
0,8
pregr<0,001
0,7
0,6
>0 MM
0,5
1
2
3
4
5
6
Годы
7
8
9
10
11
HLAEpi
и прогноз выживаемости трансплантата
T1/2
(срок утраты половины
трансплантатов)
0 HLAEpi MM
35 лет
>0 HLAEpi MM
10 лет
Несовместимость
HLA-AB и HLAEpi
Факторы, влияющие на исход
трансплантации почки
Выживаемость трансплантата
?
?
?
?
Заболевание
?
Возраст донора
реципиента
?
Ишемия/реперфузия
трансплантата
Повторная
пересадка
Иммуносупрессия
HLA-совместимость
Инициальная иммуносупрессия
и выживаемость
трансплантата почки (НИИТ, 1996-2004)
MMF+CYA+Pred (n=165)
(14700$/год, США)
110
100
AZA+CYA+Pred (n=106) (6000$/год,
США)
90
80
70
P>0.05
60
50
0
1
2
3
4
5
HLA-антитела у пациентов, ожидающих
повторной трансплантации почки
100
80
60
40
20
0
Нет анти-HLA
Анти-HLA-ABC
Анти-HLA-DR
Совместимость улучшит результат
трансплантации уже сегодня
Выживаемость трансплантата
?
?
?
?
Заболевание
?
Возраст донора
!
Ишемия/реперфузия
трансплантата
реципиента
Повторная
пересадка
Иммуносупрессия
HLA-совместимость
Определение антител к ганглиозидам GM1 и GD1b
у пациентов с приобретенными хроническими
демиелинизирующими полиневропатиями
Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова
Клиника нервных болезней
Л.Т.Ахмеджанова, И.А.Строков, Н.Н.Яхно
Приобретенные хронические
демиелинизирующие полиневропатии
Клиника
Электромиография
ММН
ХВДП
МСМН
ХВДП, сенсорная форма
ДПДСН
ХВДП, моторная форма
Иммунология
Иммунопатогенез ХВДП
IL-2
Ганглиозиды GM1 и GD1b периферического
миелина
Антитела к ганглиозиду GM1
Антитела к ганглиозиду GM1 предположительно вызывают локальную демиелинизацию
и блок проведения возбуждения по двигательным волокнам периферических нервов.
Электромиография
Двигательное
волокно в норме
Двигательное волокно
при ММН
Двигательные расстройства в группе ХВДП
Оценка мышечной силы
конечности
Верхние
Нижние
Проксимальная
4,2 + 0,9
3,8 + 0,9
Дистальная
3,3 + 1,1*
2,4 + 1,5*
Сила (б)
Степень выраженности парезов
Проксимальная слабость
%
60
50
Дистальная слабость
%
60
*
50
40
Верхние
конечности
30
Нижние
конечности
20
40
0
0
выраженные
Нижние
конечности
20
10
умеренные
Верхние
конечности
30
10
легкие
*
легкие
умеренные
выраженные
* - p<0,05
Подгруппы ХВДП
18%
(6)
18%
64%
(21)
Моторная
Сенсорная
Сенсорно-моторная
(6)
Группа ММН
Мышечная сила в конечностях
конечности
Верхние
Нижние
4,6 / 5,0
4,7 / 5,0
сила (D/S)
Проксимальная (б)
Дистальная (б)
%
2,4 / 3,6
3,6 / 4,1
Степень выраженности парезов
60
50
Верхние
конечности
40
30
Нижние
конечности
20
10
0
легкие
умеренные
выраж енные
Пациентка И., 35л., с диагнозом:
Мультифокальная моторная невропатия
Характеристика групп пациентов, которым
проводилось иммунологическое исследование
признак
Количество
Пациентов (n)
Возраст (г)
М:Ж
ХВДП
33
47,8 ± 21,0
1,5:1
ММН
7
42,9 ± 17,1
1,3:1
НМСН
17
39,9 ± 17,6
1,4:1
БАС
10
59,6 ± 10,8
1:1,5
Здоровые
испытуемые
20
42,3 ± 12,5
2:1
группа
Результаты определения антител к ганглиозиду
GM1 (IgM)
ВTU
4000
*
2982
3000
2000
1110
1000
Норма
259
234
196
ХВДП
ММН
НМСН
БАС
Контроль
0
% пациентов
норма
25
патология
20
15
10
5
10
00
13
00
26
00
33
00
11
50
0
80
0
60
0
40
0
20
0
0
0
ВTU
*р<0,05
Параметры определения антител к ганглиозиду
GM1 при мультифокальной моторной
невропатии
Характеристическая кривая (ROCкривая) определения чувствительности
и специфичности антител к ганглиозиду
GM1 при ММН
Чувствительность 74,2%
1.00
Специфичность 90%
.75
.50
.25
0.00
0.00
.25
.50
1 - ñïåöèôè÷íîñòü
.75
1.00
Результаты определения антител к ганглиозиду
GD1b
ВTU
GD1 (IgM)
GD1 (IgG)
ВTU
2000
2000
1500
1500
1044
1139
1000
1000
Норма
500
Норма
500
0
205
294
57
121
154
62
0
ХВДП
ММН
НМСН
Контроль
Заключение
• При мультифокальной моторной невропатии выявлено
достоверное повышение антител к ганглиозиду GM1
(IgM)
• Определение антител к ганглиозиду GM1 (IgM) может
быть рекомендовано в качестве метода диагностики
мультифокальной моторной невропатии и проведении
дифференциального диагноза
• Роль антител к ганглиозидам GD1b остается неясной;
необходимо продолжение исследования и увеличение
количества обследуемых пациентов
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
В работе были использованы реактивы фирмы Buhlmann (Швейцария)
www. buhlmannlabs.ch
Приобретены на фирме «Биохиммак», г. Москва
Тел. (495) 939-23-64
www.biochemmack.ru