Биопрепараты

Профессор Карина Янц-Розык
Военный медицинский институт,
Варшава, Польша
Повестка дня
1.
Сложность биопрепаратов
2.
Моноклональные антитела (МАТы)
3.
Биоаналог – главные темы
4.
Доступ к МАТам в Польше
БИОПРЕПАРАТЫ


Биопрепараты имеют происхождение от
живых организмов
Химически синтезируемые ЛЕКАРСТВА низкомолекулярные структуры, сделанные
посредством объединения определенных
химических “компонентов”
БИОПРЕПАРАТЫ
Структурно подобен аутологичным белкам, крупным
пептидам/белкам
Перевариваются и перерабатываются, но не
метаболизируются
Рекомендуется парентеральное применение
Иммуно-обусловленные эффекты характерны для
своей активности, но гиперчувствительности редки и
главным образом из-за иммуноглобулинов (ИгЕ, ИгG)
ОСНОВНЫЕ ОТЛИЧИЯ между БИОПРЕПАРАТАМИ и
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Усовершенствованный биопрепарат не может быть
точно идентичен своим референтным препаратам изза большого размера и сложности молекул
У биопрепаратов есть определенный риск
безопасности, включающий иммуногенность
Биопрепараты имеют тенденцию быть более
дорогими, чем низкомолекулярные препараты
Цены на биопрепараты увеличились быстрее, чем цены
на низкомолекулярные препараты







Вакцины
КРОВЬ И КОМПОНЕНТЫ КРОВИ
АЛЛЕРГЕННЫЕ
СОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ
ОБЩАЯ ТЕРАПИЯ
ТКАНИ
РЕКОМБИНАНТНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ БЕЛКИ
Биопрепараты – способы влияния на воспалительные
или малигнативные клетки
ЦИТОКИНЫ
АНТИ-ЦИТОКИНЫ
БЛОКИРОВАНИЕ ЛИГАНДОВ
ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТОК АНТИТЕЛАМИ
Моноклональные антитела (МАТы)




Келер/Милштейн/Ерне 1975
(Нобелевская премия 1984)
Сплав B-лимфоцитов
(иммуноциты мыши) с миеломой
(раковая клетка)
Новое предприятие
(„Гибридома”) - обладает
бессмертием раковой клетки и
определенным производством
антитела B-лимфоцита
Поскольку все клетки гибридомы
получены из продукта сплава,
они все производят то же самое
антитело. Эти антитела называют
моноклональными
Биопрепараты
1x
Иматиниба1
~0.5 kDa
1.
2.
3.
4.
12x
38x
Инсулин2
~6 kDa
Филграстим3
~19 kDa
79x
300x
Пэгфилграстим3
~39 kDa
Моноклональные антитела
(например, ритуксимаб)4
~150 kDa
Иматиниба - Составной доклад. Доступен на: http://pubchem .ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi? cid=5291. Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года.
Харви Дж. Открытый журнал нейробиологии 2007:1:1-6.
Информация о продукте Neulasta. Доступен на: http://www .ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000420/WC500025941.pdf.
Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года.
Информация по предписанию ритуксимаба. Доступен на: http://www .gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013
года.
 Биопрепараты более крупные и более сложные, чем
низкомалекулярные





Гликоформа - молекулы
гликопротеина с тем же самым
компонентом белка, но имеет
различное множество сахарных
цепей
Более чем 66% биопрепаратов гликированные


Последовательность
аминокислот
Состав аминокислоты
Предельная
последовательность
аминокислот
Карта пептида
Почта - переводные
модификации
Группы СУЛЬФИДРИЛА и
двусернистые мосты
Структура углевода
Предшествующие стадии процесса
Последующие стадии процесса
NIBRT Оснащение
Полный цикл производства
Процесс и контроль продукта
«У линии» Биоаналитиков
включая Гликоаналитики
Антитело
мыши
Химерное
антитело
гуманизированное
антитело
полностью
гуманизированное
антитело
иммунная реакция на терапевтическое антитело
Развитие терапевтического моноклонального антитела
Chung et al. NEJM 2008



Ритуксимаб (1997)
Инфликсимаб
(1998)
Цетуксимаб (2004)
Химерический (n=3)

Палвизумаб (1998)

Трастузумаб (1998)

Омализумаб (2003)

Бевацизумаб (2004)

Ранибизумаб (2006)

Эуклизимаб (2007) –Солярис

Цетролизумаб (2008) Цимзиа

Могамулизумаб (2012)

Пертузумаб (2012)
Гуманизированный
(n=9)













Энтенарецепт (1998)
Адалимумаб (2002)
Алефацепт (2003)
Абатацепт (2005)
Панитумумаб (2006)
Рилонецепт 2008
Ромипластин 2008
Устекимумаб 2009 Стелара
Офатумомаб 2009 Арзерра
Голимумаб 2009 Симпони
Канакимумаб 2009 Иларис
Деносумаб 2010
Белимумаб 2011

Тип α

Тип β – гиперчувствительность (немедленная и
- синдром выброса цитокинов и цитокинов
высокого уровня
отсроченная)



Тип γ
– неуязвимый или синдромы неустойчивости
цитокина (например, аутоиммунитет, аллергические
реакции)
Тип δ – поперечный реагент
Тип ε – не - иммунологические побочные эффекты
PicPiPPPPhler, Allergy 2006



Аллергия (острое вливание SSLR)
Аутоиммунитет (панцитопения, демиелинизирующее
заболевание)
Иммунная недостаточность (например, потеря
контроля внутриклеточных бактерий - Микобактериоз)

Кожный (васкулит)

Злокачественная лимфома

Эпилепсия

Ухудшение сердечной недостаточности
 Европейское валютное соглашение: биоподобный лекарственный препарат -


лекарственный препарат, который аналогичен биологическому лекарственному
препарату, который был уже разрешен (‘биологический стандартный лекарственный
препарат’). Активная сущность биоподобного лекарственного препарата аналогична
биологическиому стандартному лекарственному препарату.
Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств
США (BPCIA): воспроизведённое биологически активное лекарственное средство
означает
- Биологический продукт подобен стандартному продукту, несмотря на
незначительные различия в клинически бездействующих компонентах;
- Никакие клинически значащие различия не существуют между биологическим
продуктом и стандартным продуктом с точки зрения безопасности, чистоты и
активности
Министерство здравоохранения Канады: Биоэквивалентное лекарственное средство
(SEB) - биологический препарат, который выходит на рынок, последующий за
версией, ранее разрешенной в Канаде, и с продемонстрированным аналогом
стандартного биопрепарата. SEB полагается частично на предшествующую
информацию относительно безопасности и эффективности, которую считают
релевантной из-за демонстрации подобия стандартному биологическому препарату
и которая влияет на стоимость и тип оригинальных требуемых данных.
Рост, стареющее население, высокий спрос на
предназначенные методы лечения при хронических
заболеваниях
Допустимость (установленно 30% понижение
стоимости)
К 2020 патенты истекут на крупнейшую ценность биопрепаратов
приблизительно 58 миллиардов ЕВРО на ежегодных распродажах
(например, трастузумаб, адалимумаб)
Два биоаналога Инфликсимаба МАТы одобрили в ЕС в
2013 году:
Инфлектра (Хоспира) и Ремсима (Селтрион)
• сложность и изменчивость
биологического производства
• нормативно-правовое регулирование
• клиническое тестирование и одобрение
биоаналогов, включая признаки
экстраполяции
• взаимозаменяемость и автоматическая
замена
• фармакологический надзор и
наименования
⇨ Безопасность сигнализирует во время развития биоаналогов
⇨ Известные проблемы безопасности со стандартным продуктом
⇨ Риск иммуногенности (частота, интенсивность, антитела, вызывающие
ослабление или нейтрализацию действия препарата)
⇨ Безопасность и эффективность в различных признаках, особенно когда
произошла экстраполяция
⇨ Поднаселение с отличной эффективностью или проблемами
безопасности (например, педиатрический)
⇨ Статистическая мощность продемонстрировать эквивалентную
безопасность и эффективность
⇨ Чувствительность населения или препарата к незначительным
изменениям (например, узкий терапевтический диапазон препаратов)
⇨ Клинические доказательства должны способствовать всему количеству
доказательств и быть основаны на строгой оценке степени риска
 Анти-ФОНы
- Многократные (до 9) одобренные признаки
- Различные слои населения среди пациентов в целом и в
пределах признаков
- С различными профилями эффективности и
безопасности
 С точки зрения признаков экстраполяции необходимо
рассмотреть:
- Эффективность
- Безопасность
- Иммуногенность
ЕВРОПЕЙСКОЕ ВАЛЮТНОЕ СОГЛАШЕНИЕ
 Орган, который выдает наименования и маркировки,
взаимодействуют с отдельными Государствами-членами.
 Фирменный знак и серийный номер должны быть зарегистрированы
для любого биологического лекарственного препарата. МНН не
рассматривается.
Адалимумаб:
 Ада – нет детальной информации
 - ли - иммуномодулятор
 - му - полностью гуманизированный
 Маб - моноклональное антитело

Законные и соответствующие правила (МЗ/НГА)
 Действует в соответствии с компенсации за
лекарственные средства, продуктов питания в
специальных диетических целях и медицинских
устройствах
 Инструкции в соответствующей форме заявлений на
Медицинские устройства

Рекомендации ОМТ AOTM (Польское агентство
ОМТ)
МЗ
Польское агентство
ОМТ



Анализ Проверки
Агентства ОМТ
Положение Совета по
Прозрачности
(независимый орган в
агентстве ОМТ)
Рекомендация
Президента Агентства
ОМТ
Экономическая
комиссия

переговоры














Адалимумаб – B32, B33, B35, B37
Бевацизумаб – B4, B50
Цетролизумабум пегол (Цимзиа) – B45
Цетуксимабум (Эрбитукс) – B4, B5
Энтанерцептум (Энбрел) – B33, B35, B36
Голимумабум (Симпони) – B33, B35, B36
Инфликсимабум (Инфлектра, Ремикейд, Ремсима) – B33, B35, B36,
B55
Имплимумабум (Йервой) – B59
Наталимумабум (Тысабри) – B46
Омализумабум (Ксолаир) - B44
Палвизумабум (Сынагис) – B40
Пантимумабум (Вектибикс) – B4
Ритуксимабум (МабТерра) – B12, B33
Устекимумабум (Стелара) - B47

B4
Колоректальный рак

B5
Гепатоцеллюлярный рак

B12
Лимфома

B32
Болезнь Крона

B33, B34, B35
Ревматоидный артрит

B35,B36, B47
Псориаз

B36
Анкилозирующий спондилит

B40
Инфекции РСВ

B44
Тяжелая аллергическая астма (омализумабум )

B46
Множественный склероз

B50
Рак яичников

B55
Язвенный колит

B59
Меланома



В 2013 году стартуют два анти-ФНО биоаналога: Инфлектра,
Ремсима были одобрены Европейским валютным соглашением
С 2014 Инфлектра и
компенсации в Польше
Ремсима
были
включены
в
систему
Основные проблемы, связанные с обработкой биоаналогов и
вопросов, являющихся их результатом, в настоящее время
являются объектом яркого обсуждения в Польше