РАДИАЦИОННАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЛЕЙКЕМИИ д.м.н. Ледощук Б.А. лаборатория эпидемиологических эффектов профессионального облучения Научный центр радиационной медицины АМН Украины Киев-2001 1 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ изучает частоту и распространенность заболеваний среди населения идентифицирует случаи заболеваний устанавливает вероятные связи с различными факторами 2 ОСНОВНЫЕ ИНСТИТУТЫ И УНИВЕРСИТЕТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ Канада 13 США 89 Австралия 12 Англия 14 Европа 26 Украина 1 Афро-Азия 5 3 Территориальное распределение плотности загрязнения Цезием – 137 после Чернобыльской катастрофы 4 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Виды эпидемиологии медицинская окружающей среды фармацевтическая ветеринарная страховая 5 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Направления медицинской эпидемиологии Инфекционная эпидемиология Общая эпидемиология Эпидемиология профессиональная Клиническая эпидемиология Военная эпидемиология Эпидемиология страхования 6 ОСНОВНЫЕ ПРОГРАММЫ В ЭПИДЕМИОЛОГИИ РЕПРОДУКТИВНАЯ СОЦИАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПРОФФЕСИОНОЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕCКАЯ ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ 7 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Методы аналитической эпидемиологии Когортный Случай-контроль Комбинированный 8 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Методы аналитической эпидемиологии Когортный (cohort study, Follow-up study) отбирается группа людей с последующим за ними наблюдением за определенный период регистрируются новые случаи заболеваний группа экспонированных (участники ЛПА-86) группа неэкспонированных (участники ЛПА-87,88-91) При сравнении с населением имеется опасность эффекта здорового работника (недооценка IR в экспонированной группе) 9 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Методы аналитической эпидемиологии Случай-контроль (case-control study) когда собирается информация о всех случаях, которые будут установлены за определенный период случай - ( больные) экспонированный и неэкспонированный контроль - (здоровые) экспонированный и неэкспонированный оценка возможна только относительного риска RR (отношение заболеваемости) или OR (отношение шансов) 10 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ • Цель эпидемиологического исследования: Определить зависимость заболеваемости лейкемией участников ликвидации последствий аварии (ЛПА) на ЧАЭС от года участия в аварийных работах и периода, прошедшего с момента облучения 11 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Результаты и обсуждение Объект наблюдения – Участники (ЛПА) ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС мужского пола, внесенные в Государственный регистр пострадавших Украины. К концу периода наблюдения их численность составила - 179 026 лиц. 12 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Источники информации Государственный регистр пострадавших от чернобыльской катастрофы (ЧК) специализированные регистры и подрегистры первичные документы лечебных учреждений данные официальной регистрации заболеваний и регистрации причин смерти специальные выборочные регистрации случаев материалы экспертных комиссий для пострадавших от ЧК 13 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Основные источники информации для поиска случаев: результаты ежегодного медицинского обследования участников ЛПА данные региональных гематологических клиник 14 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Основные способы для получения информации : ретроспективный текущий пассивный активный 15 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Период наблюдения ЛЕЙКЕМИЙ: 1987-1996 Расчеты представлены для 5-летних периодов (1987-1991, 1992-1996 ) 16 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Диагностические критерии - недоучет случаев в связи с жесткими критериями диагностики - избыточное число случаев ( в том числе не имеющих отношения к данному диагнозу) в связи с недостаточными требованиями к диагнозу 17 Классификация болезней Выбор по: • этиологии, патогенезу, • локализации процесса • МКБ-9 или МКБ-10 • Клиническая ( FAB) классификация лейкемий 18 Достоверность диагнозов Факторы, влияющие на качество диагнозов Субъективные, объективные симптомы; результаты лабораторных и инструментальных исследований Диагностические критерии (большинство болезней не имеет четких критериев) Классификация болезней (при неопределенности; неясных, не уточненных случаях) Достоверность диагноза - аутопсия (виды исследований), интерпретация Ошибки классификации 19 Достоверность диагнозов Строгий отбор Мягкий отбор случаев случаев • потеря истинных заболеваний • Получение случаев, не имеющих значения Гиподиагностика Гипердиагностика 20 Чувствительность и специфичность Под чувствительностью понимают вероятность того, что больной будет классифицирован как больной число больных, классифицированных как больных Ч= общее число больных Под специфичностью понимают вероятность того, что здоровый будет классифицирован как здоровый число здоровых, классифицированных как здоровых С= общее число здоровых 21 МОДЕЛЬ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ И СПЕЦИФИЧНОСТИ по A. Ahlbom, S.Norel 1990 Больные Больные клас. как здоровые (Ложно Отрицательные) Ложно отрицательные Население Классифицированные как больные Здоровые клас. как больные (Ложно Положительные) Больные, классифицированные как больные 22 Потоки информации между учреждениями и центром ГОР. БОЛЬНИЦА, ГОР. ДИСПАНСЕР ОБЛ. БОЛЬНИЦА, ОБЛ. ДИСПАНСЕР ЦЕНТР РАДИАЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ ВЕДОМСТВЕННЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОТДЕЛЕНИЯ 23 Обмен информации контроля-качества ЭПИДЕМИОЛОГ СУПЕРВАЙЗЕР Б/Д ТЕХНИК 24 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ СТРУКТУРА ДИАГНОЗОВ ЛЕЙКЕМИИ Среди участников ЛПА 1986 г. 48 случаев лейкемии 13 – острых лейкемий -OL(27 %), 20 - хронических лимфоидных-HLL (42 %), 14 – хр. миелоидных форм-HML(29 %), 1 – другие формы лейкемии (2 %). 25 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ СТРУКТУРА ДИАГНОЗОВ ЛЕЙКЕМИИ Среди участников ЛПА 1987 г. 15 случаев лейкемии 8 случаев OL (53 %), 2 случая HLL (13 %), 4 случая HML (27 %), 1 случай – не уточненной лейкемии (7 %) 26 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ СТРУКТУРА ДИАГНОЗОВ ЛЕЙКЕМИИ Среди участников ЛПА 1988-90 гг. 8 случаев лейкемии 1 случай OL, 4 случая HLL, 3 случая HML 27 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ СТРУКТУРА ДИАГНОЗОВ ЛЕЙКЕМИИ 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Неуточ.Л ХМЛ ХЛЛ ОЛ 1986 1987 88-90 Всего 28 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Грубые показатели - вычисляются для всего населения в целом Специфические показатели - вычисляются для различных подгрупп населения Стандартизованные показатели - для проведения суммарного сравнения между двумя или более группами с отличиями по возрастному (или другому) распределению 29 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Основные Показатели Абсолютное число распространенность заболеваемость смертность вычисляются в расчете на определенное число в наблюдаемой когорте (от 106 до 103) 30 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ коэффициент распространенности (prevalence rate, ratio - PR) это доля заболеваний среди населения в определенный период времени PR A B число всех зарегистрированных больных численность населения на данный период 31 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ коэффициент заболеваемости (incidence rate, incident density - IR) это доля новых заболеваний среди населения в определенный период времени IR число новых случаев болезней в определенный период человеко - годы, человеко - время, время риска 32 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ КУМУЛЯТИВНАЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ коэффициент кумулятивной заболеваемости ( cumulative incidence rate - CI) это доля здоровых лиц, которые могут заболеть в течение определенного периода CI = число лиц, заболевших в течение определенного периода численность данной группы населения в начале этого периода t x RI IC , где IR - коэф. заболеваемости t - продолжительность периода наблюдения 33 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ДОВЕРИТЕЛЬНЫЙ ИНТЕРВАЛ Расчет 95% доверительного интервала коэффициента распространенности (PR) PR 1,96 кумулятивного коэфф. Заболеваемости (CI) CI 1,96 PR(1 PR) N CI (1 CI ) N коэффициента заболеваемости (IR) IR (R- число человеко-лет) IR 1,96 R 34 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ДОВЕРИТЕЛЬНЫЙ ИНТЕРВАЛ Расчет 95% доверительного интервала для относительного риска e ln(RR)1,96 var[ln(RR) ] где e-основание логарифма=2,718 ln - логарифмическая функция по основанию eln(RR)-наблюдаемое число var[ln(RR) ] = квадратный корень дисперсии var рассчитываемого числа 35 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Расчет относительного риска кумулятивной заболеваемости RR=(A1/N1)/(A0/N0) где А=число случаев N=число человеко-лет 95% доверительный интервал для относительного риска ln(RR)-дисперсия var[ln(RR)] =[(N1-A1)/(N1*A1)]+[(N0-A0)/(N0*A0] 36 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Расчет относительного риска коэффициента заболеваемости RR=(A1/R1)/(A0/R0) где А=число случаев R=число человеко-лет 95% доверительный интервал для относительного риска ln(RR)-дисперсия var[ln(RR)] =(1/A1)+(1/A0] 37 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Стратификация деление населения на подгруппы (страты), если есть основания предполагать, что заболеваемость в различных группах может быть неодинаковой страты могут быть распределены по возрасту полу профессии дозам облучения другим факторам воздействия 38 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Стандартизация - является одним из способов повышения обоснованности сравнения метод прямой стандартизации метод непрямой (косвенной) стандартизации 39 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ метод прямой стандартизации для сравнения коэффициентов заболеваемости в двух группах используется стандартный возраст внутригрупповой, межгрупповой, международный отношение стандартизованных коэффициентов заболеваемости представлено формулой (R1.1/R1.n)*RR1.1+(R1.2/R1.n)*RR1.2=ASR1 (R2.1/R2.n)*RR2.1+(R2.2/R2.n)*RR2.2=ASR2 40 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ метод косвенной стандартизации (standardized incidence ratio SIR) отношение между наблюдаемым числом случаев (O-observed) в экспонированной группе к ожидаемому числу (E - expected) в контрольной группе SIR=(O/E)*100 где E= (N1*IR1)+(N2*IR2) для сравнения коэффициентов заболеваемости в двух группах используется стандартный возраст экспонированной группы (ASR- age standardized ratio ) 41 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Повозрастное распределение человеко-лет наблюдения для ликвидаторов (1987-1996 гг) Возрастная группа 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Всего Год участия в аварийных работах 1986 1987 1988-1990 1986-1990 128 470 52 439 4 180 185 089 336 877 165 222 111 563 613 662 187 467 98 292 93 248 379 007 74 242 13 070 4 437 91 749 20 021 2 291 568 22 880 747 077 331 314 213 996 1 292 387 42 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Распределение человеко-лет наблюдения по периодам наблюдения Период наблюдения 1987-1991 1992-1996 1987-1996 Год участия в аварийных работах 1986 1987 198819861990 1990 292 823 127 330 57 020 477 173 454 254 203 984 156 976 815 214 747 077 331 314 213 996 1 292 387 43 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Повозрастное распределение случаев лейкемии, диагностированных в 1987-1996 гг. среди наблюдаемых ликвидаторов. Возрастная группа 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 20-69 Год участия в аварийных работах 1986 1987 1988-1990 1986-1990 4 1 1 6 7 5 3 15 15 7 3 25 18 1 1 20 4 1 0 5 48 15 8 71 44 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ ВОЗРАСТНОЙ СТАНДАРТИЗОВАННЫЙ КОЭФФИЦИЕНТ - ASR (на 100.000) Пример расчета ASR -Число случаев от 20 до 29 лет/1000,000 УЛПА 1986 г.- А1 1987г. – B1 -Число мужчин от 20 до 29 лет /100,000 УЛПА 1986 г.- A2 1987г. – B2 Расчет Для УЛПА 1986 г.A1*(12,000/A2)=ASR1 Для УЛПА 1987 г. B1*(12,000/B2)=ASR2 где 12,000 –мировой стандарт в этом интервале 45 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Распределение случаев лейкемии, диагностированных в 1987-1996 гг. среди наблюдаемых ликвидаторов по периодам наблюдения Период наблюдения 1987-1991 1992-1996 1987-1996 Год участия в аварийных работах 1986 1987 198819861990 1990 22 6 1 29 26 9 7 42 48 15 8 71 46 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ Результаты расчета отношения стандартизованных показателей заболеваемости лейкемией ликвидаторов 1986 г. и 1987 г. по периодам наблюдения Период наблюдения 1987-1991 1992-1996 1987-1996 SRR1/SRR2 (95 % CI) 3,32 (1,08; 10,20) 0,69 (0,15; 3,05) 1,00 (0,29; 3,42) 47 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Расчетные формулы связи экспозиции с заболеванием - для КОГОРТЫ данные представляются как оценка относительного риска RR=IR1 / IR0 где IR1 и IR0 коэффициенты заболеваемости A1 и A0 - число случаев R1 и R0 - человеко-годы риска RR IR IR 1 0 /R A A /R 1 1 0 0 48 ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Расчетные формулы связи экспозиции с заболеванием - для СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЯ оценка относительного риска отношение шансов OR (odds ratio) где A1=a, A0=b R1=c, R0=d A1 и A0 - число случаев R1 и R0 - человеко-годы риска OR a b ad c bc d 49 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕЙКЕМИИ РЕЗЮМЕ: Сравнительный анализ был проведен для участников аварийных работ 1986 и 1987 гг., периодов наблюдения 19871991 и 1992-1996 гг. повышенный риск развития лейкемии среди ликвидаторов 1986 года наблюдался наиболее отчетливо в течение 19891991 гг. Относительный риск лейкемии для ликвидаторов 1986 г. в сравнении с ликвидаторами 1987 г. в 1987-1991 г.г. был определен на уровне 3,32 (1,08; 10,20). при анализе возрастной группы 20-59 лет этот индекс равен 3,45 (1,15; 10,36). Не установлено достоверных различий в заболеваемости лейкемией в исследуемых группах в 1992-1996 гг. 50 ИСТОЧНИКИ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ОБЛУЧЕНИЯ From NCRP Report No: 93 55% 26% 1% 11% 3% Radon Medical X_rays Consumer Products 4% Natural Sources (ex.Radon) Nuclear Medicine Other 51 ПРИНЦИПИАЛЬНАЯ СХЕМА АТОМА (Craig C. Freudenrich,2001, HAW) Электрон Ядро Орбита 52 ПРОНИКАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИЗЛУЧЕНИЙ Радиоактивный источник Альфа частицы Не проникают через лист Бета частицы Проникают несколько мм Гамма лучи Проникают Значительные препятствия 53 РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФЕКТЫ НЕСТОХАСТИЧЕСКИЕ ЭФЕКТЫ в результате которых при острых облучениях развивается острая лучевая болезнь, очаговые лучевые повреждения СТОХАСТИЧЕСКИЕ ЭФЕКТЫ Проявляются при длительных облучениях (внешнем, внутреннем, обще равномерном, облучении критических органов и т.д) Соматические и генетические, эмбриотоксические 54 РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФЕКТЫ СТОХАСТИЧЕСКИЕ ЭФЕКТЫ Соматические и генетические, эмбриотоксические эффекты проявляются в случайностной, вероятностной природе От дозы зависит не тяжесть, глубина поражения, а лишь вероятность их возникновения. С ростом дозы, увеличивается частота возникновения радио индуцированных заболеваний 55 РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФЕКТЫ СТОХАСТИЧЕСКИЕ ЭФЕКТЫ Суммарный выход стохастических эффектов при облучении населения (группы людей) определяется коллективной дозой Невозможно определить индивидуальный эффект или дополнительный риск как и невозможно установить какая разновидность рака характерна для дополнительных случаев 56 МОДЕЛИ ИЗБЫТОЧНОГО РИСКА D. A.Pierce, D. L. Preston, 1996-1999 Время зависимые модели избыточного относительного риска для солидных опухолей • Предел моделей риска для рака = 10 лет Абсолютного риска для лейкемий • Предел моделей лейкемии = 2 года Предел моделей риска – это понятие латентного периода – между началом воздействия радиационного фактора и диагностикой лейкемии 57 МОДЕЛИ ИЗБЫТОЧНОГО РИСКА D. A.Pierce, D. L. Preston, 1996-1999 Избыточный абсолютный риск для лейкемий EAR α(d θ d )expβ 2 Где и - константы: - зависит от: возраста при воздействии для каждой из категорий, времени - со времени воздействия пола D – доза , эквивалентная красному костному мозгу в Siverts (Sv) 58 МОДЕЛИ ИЗБЫТОЧНОГО РИСКА D. A.Pierce, D. L. Preston, 1996-1999 Время зависимые модели избыточного относительного риска адаптируют дозовую зависимость • как линейную для солидных опухолей • как линейно – квадратическую для лейкемий 59 ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ Atlas of Cancer Mortality http://www-dceg.ims.nci.nih.gov/atlas/index.htm/ Epidemiologic Research (Books) http://www.amazon.com/exec/obidos/ Epidemiology index http://www.home.beseen.com/technology/bcjung/Episites.htm/ Epidemiology statistics – http://www.geocities.com/vadivale/internet11.htm/ Epidemiology USA http://acepidemiology.org/ATLANTA.htm/ How Atoms, Radon, Nuclear, Work - http://www.howstuffworks.com International Agency Atomic Energy http://www.iaea.org/ Epidemiology, Radiation medicine, Chernobyl, Leukemia (ERCL_UA) http://www.is.svitonline.com/epidemua 60 ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ International Journal of Epidemiology - http://www.ije.oupjournals.org Ionizing Radiation, Health Effects http://www.epa.gov/radiation Lessons of Hiroshima and Chernobyl http://www.whyfiles.org/020radiation/index.html Leukemia Research http://dspase.dial.pipex.com/lif-/diseases/index/htm Nuclear Energy Agency-Radiation Protection http://www.oecdnea.org/html/rp/ Radiation Research http://www.radres.org/ Radiation and Health Physics http://www.umich.edu/~radinfo/ Radiation effects Research Foundation http://www.rerf.or.jp/ Radiation effects http://www.eh.doe.gov/ihp/rerf/ 61 ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ Radiation Protection Program (EPA) http://www.epa.gov/radiation/ionize.htm Research Sources (Radiation, Effects) http://www.umich.edu/~radinfo/reas.html Risk assessment of radiation http://www.radrisk.obninsk.com Statistics on the Web http://www.execpc.com/~helberg/statistics.htm/ Supercourse –Epidemiology http://www.pitt.edu/~super1/index.htm Uranium and Health http://www.antenna.nl/~wise/uranium/uhr.html What is epidemiology? http://www.bmj.comepidem/epid.1.html Ministry of Nuclear of Energy Russia http://www.minatom.ru Epidemiology, Radiation, Chernobyl, Ukraine (ERCU) http://www.epidemUA.svitonline.com 62 ОБ АВТОРЕ Борис Александрович Ледощук родился в России в 1946 году, в 1970 году закончил Благовещенский государственный медицинский институт, там же учился в ординатуре и аспирантуре, с 1975 по 1978 годы работал в институте клинической и экспериментальной медицины Сибирского филиала АМН СССР, участвовал в научных эпидемиологических исследованиях работников строительства Байкала-Амурской магистрали. С 1978 по 1985 годы работал на различных должностях в областных лечебных учреждениях Николаева (Украина). С 1986 по 1988 год зам. начальника главного лечебно-профилактического управления МОЗ Украины. С 1988 по настоящее время руководитель научной лаборатории Института эпидемиологии и профилактики лучевых поражений Научного центра радиационной медицины АМН Украины. С 1995 по 2000 г.г. начальник медико-санитарного управления Государственного комитета по атомной энергии – Мин. энергетики Украины. Участник ЛПА с 27 апреля 1986 года, в составе правительственной комиссии Украины от министерства здравоохранения организовывал помощь раненым и пострадавшим из г. Припять. На этапам эвакуации создавал медицинские санитарно-дозиметрические пункты, обеспечивал работу бригад скорой медицинской помощи на территории подлежащей эвакуации, проведения длительных медицинских осмотров населения. Один из ведущих специалистов по проблеме создания автоматизированной системы длительного медицинского мониторинга пострадавших в результате Чернобыльской катастрофы (Государственного регистра Украины), создатель программы исследований лейкемий среди участников ликвидации аварии на ЧАЭС с 1989 года в Украине, автор более ста научных работ по эпидемиологии, национальному регистру, автоматизированным системам. Участник международных проектов АЙФИКА, ЧЕРНОБЫЛЬ, ЛЕЙКЕМИЯ. 63