Физическое состояние лекарственного вещества Под

Лекция №2
Фармацевтические факторы: химическое и
физическое состояние лекарственных
веществ. Вспомогательные вещества.
Влияние технологии приготовления
лекарственных препаратов, вида
лекарственной формы, путей ее введения
на терапевтическую эффективность
лекарств.
План
 Влияние фармацевтических факторов на терапевтическое












действие лекарственных препаратов.
Классификация факторов.
Физическое состояние лекарственных веществ.
Простая химическая модификация — соли, кислоты, эфиры,
луга.
Вспомогательные вещества и их природа.
Взаимодействие вспомогательных и лекарственных веществ,
принципы подбора вспомогательных веществ.
Значение переменных фармацевтических факторов при
изготовлении лекарственных средств.
Влияние
технологических
операций
на
процесс
изготовления лекарственных препаратов.
Значение разработки научно обоснованных методов
получения лекарственных препаратов
Виды лекарственных форм.
Пути введения лекарственных препаратов.
Пути доступа лекарственных веществ в организме.
Рациональность выбора вида лекарственной формы
Все фармацевтические факторы, которые влияют
на биологическое действие лекарственных
препаратов, можно разделить на пять групп:
 - физическое состояние лекарственных веществ;
 - простая химическая модификация
лекарственного вещества;
 - вспомогательные вещества (их природа,
физическое состояние и количество);
 - лекарственная форма и пути ее введения в
организм;
 - технологический процесс.
По степеню дисперсності лікарські
дисперсні системи класифікують на
Гомогенні

Гетерогенні
Гомогенные – однофазные ионный или
молекулярно - дисперсные системы (размеры
частиц для низкомолекулярных до 1 нм., а для ВМС
от 1 к 100нм).

Гетерогенные – двухфазные грубодисперсные
системы с размером частиц от 100 до 1000 нм и
больше.
Физическое состояние лекарственного вещества
Под физическим состоянием лекарственных
веществ понимают:
 Степень измельчения или дисперсность (величина
частей) лекарственных веществ;
 Полиморфизм лекарственных веществ;
 Агрегатное состояние (аморфность,
кристаллическая, форма и характер кристаллов),
рН, растворимость, оптическая активность,
электропроводимость, температура плавления.
 Поверхностные свойства лекарственного
вещества (поверхностный натяг и так далее).
 Степень чистоты (вид и количество загрязнений,
в том числе наличие микроорганизмов,
аллергенов, которые связывают вещества и др.).
Измельчение лекарственных веществ - это
наиболее простая, но в то же время одна из
наиболее важных технологических операций,
выполненная фармацевтом при приготовлении
разных лекарственных форм. Дисперсность
лекарственного вещества влияет не только на
сыпучесть
порошковидных
материалов,
насыпную массу, однородность смешивания,
точность дозирования. Особенно важным
является то, что от размера частей зависит
скорость и полнота всасывания лекарственного
вещества, а также его концентрация в
биологических жидкостях, главным образом в
крови, при любых способах его назначения в
виде разных лекарственных форм.
Например
В таблетках растворенных в желудке, величина
частей значительно превосходит размер частей
порошка, в результате чего и концентрация
действующего вещества после приема таблетки
ниже, чем после приема порошка. Величина
частей лекарственных средств в микстурахсуспензиях, эмульсиях и линиментах является
одной
из
главных
характеристик
этих
лекарственных форм.
Влияние величины частей на терапевтическую активность в первый
раз было доказано для сульфаниламидных и, потом, стероидных
препаратов, а также производных фурана, салициловой кислоты,
антибиотиков и в настоящее время для спазмолитиков, которые
обезболивают, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и
кардиотонических средств. Так, например, установлено, что при
использовании
микронизованого
сульфадиазину,
максимальная
концентрация его в крови людей достигается на два часа раньше, чем при
назначении его в виде порошка обычной степени измельчения. При этом
максимальные концентрации сульфадиазину в крови оказываются на 40%
выше, а общее количество вещества, которое всосалось, на 20% больше.
Препарат кальциферол способен всасываться и выполнять лечебное
действие только тогда, когда размер частей меньший 10 мкм.
При уменьшении частей гризеофульвину с 10 до 2, 6 мкм резко растет
его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в два раза
снизить его терапевтическую дозу. Получая молекулярную степень
дисперсности гризеофульвину в поливинилпоролидону, удалось
увеличить биологическую активность этого антибиотика в 7-11 раз даже в
сравнении с микронизованою формой лекарственного вещества. Поэтому
промышленность выпускает таблетки микронизованого гризеофульвину,
дигоксину, ацетилсалициловой кислоты.

Полиморфизм (от гр. слов «poli» - много,
«morphe» - форма) - это свойство химического
вещества образовывать в различных условиях
кристаллизации кристаллы, которые
отличаются один от второго классом
симметрии или формой, физическими, а иногда и
химическими свойствами.

Как известно, полиморфные модификации образуют
много химических и, в том числе, лекарственные
вещества. Со времени открытия полиморфизма
углерода Дэви (1809) (графит, уголь и алмаз)
обстоятельно
изученные
переходы
одних
полиморфных модификаций в других. При этом
подчеркивается, что химический состав остается
неизменным, что и принимается в основном за оценку
качества. Обзор работ из исследования полиморфизма
в лекарственных веществах приведен в работах
Тенцовой, Халеблейна, Буше, Халабала.
 СТРУКТУРА алмаза (а) и графита (б).

Образование
разных
полиморфных
модификаций может происходить и в жидких, и в
мягких лекарственных формах. Это наблюдается:
при замене растворителей; при введении в жидкие
или мягкие лекарственные формы разных
вспомогательных веществ; при сушении, очистке,
приготовлении лекарственных препаратов и в
процессе их хранения.

Явление полиморфизма среди лекарственных
веществ
особенно
распространено
среди
салицылатов, барбитуратов, сульфаниламидов,
гормональных
средств.
Для
большинства
модификаций
не
существует
специальных
названий и их помечают буквами или цифрами І,
II, III и т. д.
 Учет
и рациональное использование явлений
полиморфизма лекарственных веществ имеют
исключительное значение для фармацевтической и
медицинской
практики.
Полиморфные
модификации того же вещества характеризуются
разными константами стабильности, температурой
фазового перехода, растворимостью, что в
окончательном
итоге
и
определяет
как
стабильность
вещества,
так
и
его
фармакологическую
активность.
При
этом
особенное значение имеет растворимость разных
полиморфных модификаций, потому что от нее
зависит абсорбция (всасывание) лекарственных
веществ.
 Существует несколько путей повышения
растворимости сложнорастворимых веществ и
тем самым биодоступности.
 1. С помощью солюбилизации. Солюбилизация определяется
как процесс непроизвольного перехода в стойкий раствор с
помощью ПАР нерастворимых или сложнорастворимых в
данном растворителе. В отечественной литературе этот
процесс еще называется коллоидной или соединенной
растворимостью.
 2. С использованием индивидуальных или смешанных
растворителей
(бензилбензоат,
бензиловый
спирт,
пропиленгликоль,
полиэтиленгликоль,
етилцеллюлоза,
димексид, глицерин и др.).
 3. С использованием гидротропии, что обеспечивает
получение гидрофильных комплексов с органическими
веществами, которые содержат электродонорные заместители
- полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ
могут служить натрию салицилат, натрию бензоат,
гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина,
глицерин, аминокислоты, оксикислоты, протеины и др.
 4.Путем образования солей и комплексов:
 а) труднорастворимых вещества: основания, кислая форма соединений в
лузе или из натрия гидрокарбонатом переходит в легкорастворимую соль.
Таким способом можно перевести в растворимые соединения
фенобарбитал, норсульфазол, стрептоцид, осарсол и др. вещества;
 б) получение водных растворов йода с помощью легкорастворимых
комплексов йода с йодидами щелочных металлов;
 с) для получения водных растворов полиєнових антибиотиков
(нистатину, леворину и др.) используют поливинилпиролидон, с которым
они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде
вещество и солюбилизатор связаны координационной связью. Эти
комплексы хорошо растворимые в воде. Начатые в этом направлении
научные исследования позволяют раскрывать новые закономерности в
отношении «лекарственное речовин-допоміжна вещество» в сложных
физико-химических системах, которыми являются лекарственные
препараты.
 5.Синтетический путь - введение в структуру молекулы гидрофильных
групп: -СООН, СН2-СООН, -НРОЗН -СН2РОЗН. Пример: унитиол.
Химическая модификация
Под сроком простая химическая модификация
лекарственных средств понимают, когда одна и тож
вещество может быть использовано в качестве
лекарственное средство в разных химических
соединениях (соль, основа, кислота, эфир, комплексное
соединение и др.), в которых полностью сохраняется
ответственная за фармакологический эффект часть
молекулы вещества.
Например: новокаин - основа и соль новокаина
гидрохлорид; кодеин - основа и кодеину фосфат - соль;
кофеин - основа и кофеин-бензоат натрия - соль.

Простая химическая модификация (замена препарата
в виде соли с одним катионом, аналогичным в химическом
отношении препаратом в виде соли с другим катионом или
препаратом в виде кислоты, эфира и так далее) чаще имеют
место в заводском производстве.

Биофармация уделяет изучению фактора простой
химической модификации само серьезное внимание, потому
что учет его влияния на фармакокинетику лекарственных
веществ позволяет значительно повысить эффективность
врачебного вмешательства, уменьшить затрату лекарственных
препаратов,
резко
повысить
стабильность
многих
лекарственных веществ и их препаратов.

На
основании
биофармацевтических
опытов
доказанная - произвольная замена какого-либо иона в
молекуле лекарственного вещества, исходя из чисто
технологических
или
экономических
соображений,
недопустимая.
 Диклофенак натрия
Диклофенак калия
 Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества бывают естественного,
синтетического
и
полусинтетического
происхождения. При приготовлении лекарственных
форм они могут выполнять разные функции:
растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов,
основ, ПАВ, сгустителей, эмульгаторов, консервантов,
коригентов, красителей и так далее.

К таким веществам относятся: крахмал, глюкоза,
вода очищенная, спирт этиловый, вазелин, масло,
какао, тальк, бентониты, аэросил, парафина,
пшеничной
муки,
полиэтиленоксида,
разных
производных целлюлозы и др.
 На
основании биофармацевтических работ было
установлено, что вспомогательные вещества - это не
индифферентная
масса,
используемая
в
чисто
технологическом
отношении.
Они
владеют
определенными физико-химическими свойствами и в
зависимости от природы субстанции могут усиливать,
снижать, изменять характер действия лекарственных
веществ под воздействием разных причин и соединений
(комплексоноутворюванния и адсорбции, молекулярных
реакций и так далее), в результате чего может резко
изменяться
скорость
и
полнота
всасывания
лекарственного
препарата.
Взаимодействие
между
лекарственными и вспомогательными веществами может
происходить как в процессе приготовления лекарственных
препаратов, так и в процессе их хранения.

Таким образом, механизм влияния вспомогательных
веществ на биодоступность может быть разный.

Нельзя поставить четкой границе между действующим
веществом и вспомогательным веществом во врачебной
форме, и потому современная фармацевтическая наука
выставляет требование при разработке новых
лекарственных средств: установить степень влияния
вспомогательных веществ на терапевтическую
эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное
вещество должно применяться не вообще, а конкретно с
индивидуальной субстанцией. Необоснованное
применение вспомогательного вещества может привести к
снижению, усилению, изменению лечебного эффекта или
полной потере лечебного действия лекарственного
вещества.

В доступной литературе известны примеры влияния
вспомогательных веществ на терапевтическую
эффективность. Например, лактоза возводит к минимуму
действие изониазиду, но усиливает действие тестостерону,
замедляет действие барбитолу. Твин-80 усиливает
адсорбцию витаминов А, Д, Е.

Таким
образом,
согласно
биофармацевтическим
и
фармакокинетичним показателям вспомогательные вещества должны
обеспечить всю гаму фармакологических свойств лекарственных
веществ, чтобы обеспечить современные требования фармакотрапии.
Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации
фармакокинетики лекарственных веществ и только потом к
формообразованию. Такой подход к вспомогательным веществам
позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия
лекарственных веществ и уменьшать, или даже полностью устранять
косвенные действия лекарств. Другими словами, научно обоснованное
использование вспомогательных веществ лежит в основе создания
новых лекарственных препаратов заданного типа и направления: для
детей, гериатрических больных, ветеринарных целей и другое.

Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и
рациональной основе (экономической, эстетичной и др.), где
предусматривается их функциональное назначение, обеспечение
биодоступности, технологические характеристики, технологические
свойства,
экономичность
и
доступность.
Таким
образом,
разнообразность свойств лекарственных и вспомогательных веществ и
стремительный рост их ассортимента обязывает специалиста
отказаться от попыток превращения любого вспомогательного
материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным
веществом.