Принципы нейротрофической терапии при

ПРИНЦИПЫ
НЕЙРОТРОФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ СТАРЕНИИ МОЗГА.
КОГНИТИВНЫЙ АСПЕКТ.
ГОМАЗКОВ Олег Александрович
НИИ биомедицинской химии им.В.Н.Ореховича
РАМН, Москва
ОСНОВНЫЕ ПОЗИЦИИ ДОКЛАДА
1. БАЗОВЫЕ ПРИНЦИПЫ СТАРЕНИЯ МОЗГА
2. КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ПРИ СТАРЕНИИ
3. НЕЙРОТРОФИНЫ. РЕГУЛЯЦИЯ НЕЙРАЛЬНЫХ
ПРОЦЕССОВ ВСЕХ УРОВНЕЙ
4. ЦЕРЕБРОЛИЗИН. МУЛЬТИМОДАЛЬНЫЕ
ЭФФЕКТЫ ПРИ СТАРЕНИИ.
5. НЕЙРОГЕНЕЗ КАК АДАПТИВНАЯ ФУНКЦИЯ
ЗРЕЛОГО И ВОЗРАСТНОГО МОЗГА
ДИСФУНКЦИЯ ОБЩЕГО МЕТАБОЛИЗМА ВЕДЕТ К
СТАРЕНИЮ МОЗГА
«ЗДОРОВЫЙ»
ВОЗРАСТНОЙ МОЗГ
«нормальный»
метаболизм
Устойчивая когнитивная
функция
Низкий уровень оксидации
ограниченная
жировая диета
высокая физическая
активность
Стабильность
нервных структур
Низкий уровень
нейровоспаления
============
«БОЛЬНОЙ»
ВОЗРАСТНОЙ МОЗГ
жирная и высоко
калорийная пища
нарушенный
метаболизм
Неустойчивая когнитивная
функция
малоподвижный
образ жизни
Прогрессирующий
оксидативный стресс
Деструкция нейрональных
элементов
Прогрессирующее
нейральное воспаление
1
R.Uranda et al. / J Neurochem(2010)
СТРУКТУРНЫЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
СТАРЕНИЯ МОЗГА
старение
Структурные изменения
в мозге
• Редукция серого вещества
Демиелинизация белого вещества
● Уменьшение объема
гиппокампа
Нейробиологические
изменения
Внешние факторы
Тренировка памяти
• Физическая активность
• Социальные контакты
• Здоровая диета
•
●
Функциональные изменения
• Расстройства функционального
взаимодействия местного и
генерализованного характера.
• Рассогласованные реакции отделов
заднего мозга и исполнительных
функций отделов переднего мозга
Атрофия нейронов
• Изменения активности и
баланса нейромедиаторов
●
Сниженный нейрогенез
Изменения поведения
Изменения когнитивных функций
• Сниженная функциональная
производительность
• Сниженная эффективность передачи
информации между регионами мозга
• Замедленная скорость ответных реакций
• Обедненный анализ
информации в задних отделах мозга
• Сниженная рабочая память и функция
реализации
• Мало эффективная исполнительская
обработка информации в лобных отделах
Joshua O. S. Goh. Aging Dis/ 2011
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КАСКАД ПРОЦЕССОВ, ВЕДУЩИХ К
СТАРЕНИЮ И ДЕГЕНЕРАЦИИ МОЗГА
ДИСФУНКЦИЯ МИТОХОНДРИЙ
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ
СТРЕСС
Апоптоз
ДЕСТРУКЦИЯ ДНК
НАКОПЛЕНИЕ
НЕРЕПАРИРУЕМЫХ
ДНК
АНТИОКСИДАНТНЫЕ СИСТЕМЫ
АНТИАПОПТОТИЧЕСКИЕ БЕЛКИ
RES-ПРОТЕКТИВНЫЕ СИСТЕМЫ
ДИСФУНКЦИЯ НЕЙРОНОВ
СТАРЕНИЕ = ИНСУЛЬТ = НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЯ
ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КЛЕТОК
МОЗГА К ОКСИДАТИВНОМУ СТРЕССУ
Frontiers Aging Neuroscience. 2010; 2: 12.
Selective Neuronal Vulnerability to Oxidative Stress in the Brain
Xinkun Wang and Elias K. Michaelis
The response of neurons to this pervasive stress, however, is not uniform in the brain. While many brain neurons can
cope with a rise in OS, there are select populations of neurons in the brain that are vulnerable.Because of their
selective vulnerability, these neurons are usually the first to exhibit functional decline and cell death during normal
aging, or in age-associated neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease. Understanding the molecular
and cellular mechanisms of selective neuronal vulnerability (SNV) to OS is important in the development of future
intervention approaches to protect such vulnerable neurons from the stresses of the aging process and the
pathological states that lead to neurodegeneration.
…РЕАКЦИЯ НЕЙРОНОВ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ОДИНАКОВОЙ.
ОТДЕЛЬНЫЕ ПОПУЛЯЦИИ НЕЙРОНОВ ПРОЯВЛЯЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ
УЯЗВИМОСТЬ К ОКИСЛИТЕЛЬНОМУ СТРЕССУ, И ЭТИ НЕЙРОНЫ ПЕРВЫМИ ПОДВЕРЖЕНЫ АПОПТОЗУ ПРИ ИНСУЛЬТЕ, ТРАВМЕ, НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СТАРЕНИИ…
,…
ПОЗИЦИЯ: БАЗОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ
СТАРЕНИЯ МОЗГА
1. Митохондриальная гипотеза старения мозга: с
2.
3.
4.
5.
возрастом превалирует уровень прооксидативных
процессов в клетках, прогрессирующая дисфункция
митохондрий и апоптоз.
Клеточные и молекулярные маркеры «возрастного»
мозга значительно различаются в отделах мозга и
типах нервных клеток, что свидетельствует об
избирательной уязвимости структур мозга к
патологическим воздействиям.
Активация провоспалительных процессов (цитокины).
Изменение равновесия систем сигнальной регуляции.
Снижение активности ростовых и нейротрофических
факторов. Дефицит «организационного» и репаративного потенциала.
Структурные изменения в отделах мозга. Деструкция
клеток гиппокампа как предтеча когнитивных и
деменциальных расстройств.
Р.Леви-Монтальчини:
ПРЕДСКАЗАНИЕ ПРИНЦИПА
НЕЙРОТРОФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
“…поскольку гибель клеток нейрональной
популяции может быть ассоциируется со
сниженным уровнем нейротрофических
факторов, таких как NGF, их экзогенная
поддержка или стимуляция эндогенного
продуцирования фармакологическими
средствами может открыть обещающие
подходы терапии…”
2
НЕЙРОТРОФИНЫ –
что это такое?
 Нейротрофины, нейротрофические факторы – крупные
полипеп-тидные молекулы, которые участвуют в
контроле многообразных функций нервной системы в
условиях нормальной жизнедея-тельности и патологии.
 Они участвуют в формировании и структурной
реорганизации как отдельных клеток, так и
нейрональной сети в целом – процессов пластичности,
выживания, защиты от деструктивных воздействий.
 Функции нейротрофинов обосновали основные
принципы нейротрофической терапии возрастной и
нейродегенеративной патологии.
НЕЙРОТРОФИНЫ И КОГНИТИВНЫЕ
РАССТРОЙСТВА
 Krabbe et al. (2009). У возрастных пациентов ( ~ 85 лет; 1914
человек) при наблюдении в течение 50-58 месяцев: исходно
низкий и прогрессивно снижающийся уровень BDNF является
маркерным признаком снижения показателей когнитивных
тестов,
 Grassi-Oliveira et al. (2008). Установили связь между низким
содержанием BDNF в плазме крови и ментальными
нарушениями у детей с депрессивными расстройствами.
 Hauk et al. (2010). В крови пациентов с постстрессорной
психопатологией уровень BDNF снижен в соответствии с
уровнем и стадией заболевания.
Major depression
зверобой
Ингибитор
Ингибитор
Трициклич.
реаптейка 5НТ реапт. NА-5НТ Антидепрес.
Антидепрессанты восстанавливают уровень BDNF
в сыворотке крови
Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in major depressive
disorder:state–trait issues, clinical features and pharmacological treatment.
M. L. Molendijk et al/. (Mol Psychiatry. 2011;16(11):1088).
НЕЙРОТРОФИНЫ:
ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ РЕЗЮМЕ
1. Среди регуляторов работы мозга важное место
принадлежит нейротрофинам (нейротрофическим
факторам), которые организуют функции нервных
клеток в норме и при патологии.
2. Нейротрофическая терапия включает комплекс
защитных, восстановительных и компенсаторных
механизмов, способствующих поддержанию
нейральных структур мозга.
3. Структура нейротрофинов содержит лиганды,
экспрессирующие активность регуляторных
сигнальных молекул. На этом принципе базируется
стратегия терапии минипептидами.
4. Церебролизин – препарат плеотропного действия, включающий набор
естественных нейротрофических компонентов в виде малых пептидов и
аминокислот.
ЦЕРЕБРОЛИЗИН
ПРИМЕНЕНИЕ
В ТЕРАПИИ:
ДЕМЕНЦИЯ,
ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ
ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ,
БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА,
ПАРКИНСОНИЗМ,
ХРОНИЧЕСКАЯ И ОСТРАЯ
ИШЕМИЯ МОЗГА, ИНСУЛЬТ,
ТРАВМА МОЗГА,
ДЕТСКАЯ АФФЕКТИВНАЯ
ПАТОЛОГИЯ
И ДР.
3
®

• Натуральный пептидный
препарат, получаемый из мозга
свиньи.
• Препарат производится с
помощью стандартизированного
ферментного гидролиза белков
мозга, очищенных от липидов.
• Препарат приготовлен в виде
раствора, пригодного для
внутривенных и внутримышечных
инъекций.
• Содержит низкомолекулярные
пептиды (до 10 kD), свободные
аминокислоты и микроэлементы.
• Церебролизин, проникая через
ГЭБ, поступает непосредственно к
нервным клеткам головного мозга
CEREBROLYSIN®
EVER NEURO PHARMA
ЦЕРЕБРОЛИЗИН: палитра
нейротрофической и плейотропной активности
НЕЙРОТРОФИНО-ПОДОБНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
Амилоидная патология
(pTau)
-
НЕЙРАЛЬНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
МИКРОГЛИЯ, TNF-α
-
PI3K/Akt/GSK-3β
НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ
ФАКТОРЫ
НЕЙРОМЕДИАТОРЫ
GABA, Ach, Glu etc
НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЯ
СПРОУТИНГ НЕЙРОНОВ
И ДЕНДРИТОВ
+
+
-
ЭКЗАЙТОТОКСИЧНОСТЬ
ОКСИДАТИВ. СТРЕСС
+
МЕТАБОЛИЗМ
GLUT1, qEEG
+
-
КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ
ОБУЧЕНИЕ\ ПАМЯТЬ
НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ
+
+
НЕЙРОГЕНЕЗ
СИНАПТОГЕНЕЗ
Alvarez & Fuentes,2011
видоизменено
ЦЕРЕБРОЛИЗИН СВЯЗЫВАЕТ АНТИТЕЛА
К НЕЙРОТРОФИНАМ
В СОСТАВ
ЦЕРЕБРОЛИЗИНА
ВХОДЯТ
ПЕПТИДНЫЕ СТРУКТУРЫ
ИЗВЕСТНЫХ
НЕЙРОТРОФИНОВ
----------Доза-зависимое
связывание
ЦЕРЕБРОЛИЗИНОМ
антител к:
Нейротрофинам-3/4,
Цилиарному (CNTF),
Глиальному (GDNF),
Инсулиноподобному
(IGF-1/|2)
нейротрофическим
факторам,
(H.Chen et al., 2007)
ПУБЛИКАЦИИ ПОСЛЕДНИХ ЛЕТ КЛИНИЧЕСКИ ПОДТВЕРЖДАЮТ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ КОГНИТИВНЫХ И
ДЕМЕНЦИАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ У ВОЗРАСТНЫХ ПАЦИЕНТОВ
● Пациенты с сосудистой деменцией: «…позитивный эффект CER на когнитивную
активность у пациентов с умеренной деменцией в течение 12 недель терапии».
Muresanu DF. Persistence of the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG slowing in
vascular dementia patients: results of a 3-month extension study. J Neurol Sci. 2010
● 53 пациента с амнестическим типом мягкого когнитивного снижения (МКС),
лечение церебролизином в течение трех лет; регулярное нейрокогнитивное и
психиатрическое клиническое тестирование. С. И. Гаврилова и сотр. Прогноз
прогрессирования когнитивного дефицита у пожилых пациентов с синдромом МКС при
длительном лечении (3-летнее наблюдение). Журн невр и психиатр. Корсакова. 2013.
● Xiao S. et al. 109 пациентов: «…CER при терапии в ежедневной дозе 30 мл
улучшает когнитивные функции и память у больных шизофренией с негативными
симптомами». Therapeutic effects cerebrolysin added to risperidone in patients with
schizophrenia dominated by negative symptoms. Aust NZ Psychiatr.2012.
● Georgy GS. et al/ «… CER обладает нейропротекцией при диабет-ассоциированной
церебральной нейродегенерации и когнитивных нарушениях за счет антиапоптического действия. CER улучшает уровень TNF-α, IGF-1β, GLU и 5-HT, а также значения
биомаркеров оксидативного стресса». Cerebrolysin Ameloriates Cognitive Deficits in
Type III Diabetic Rats. Plos One. 2013
:
Cochrane Database Syst. Review.
2013 Jan 31
CEREBROLYSIN FOR VASCULAR DEMENTIA
Chen N, Yang M, Guo J, Zhou M. et al
Dep Neurology, West China Hospital Sichuan University. China
MAIN RESULTS
Six randomized controlled trials with a total of 597
participants were eligible. The meta-analyses revealed
a beneficial effect of Cerebrolysin on general
cognitive function measured by mini-mental state
examination (MMSE)
AUTHORS' CONCLUSIONS
Cerebrolysin may have positive effects
on cognitive function and global function
in elderly patients with vascular
dementia of mild to moderate severity
ЦЕРЕБРОЛИЗИН
Е.И. Чуканова, 2005, Журнал неврологии и психиатрии, 1, стр. 42-45
НЕЙРОГЕНЕЗ КАК РЕПАРАТИВНАЯ
ФУНКЦИЯ МОЗГА
● ФОРМИРОВАНИЕ НОВЫХ НЕЙРОНОВ В ЗРЕЛОМ МОЗГЕ
ПРИ СТАРЕНИИ И НЕЙРАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ
● ОБРАЗОВАНИЕ НОВЫХ НЕЙРОНОВ КАК «ПОДДЕРЖКА»
ВОЗРАСТНОГО МОЗГА
● РОЛЬ НЕЙРОТРОФИНОВ В СТИМУЛЯЦИИ НЕЙРОГЕНЕЗА
В ВОЗРАСТНОМ МОЗГЕ
4
ПРОЛИФЕРАЦИЯ
НСК
СЕЛЕКЦИЯ И
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА
МИГРАЦИЯ
ФОРМИРОВАНИЕ
ЗРЕЛЫХ НЕЙРОНОВ
Нейробласт
Глиальный
прогенитор
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ
ИНКОРПОРАЦИЯ
В НЕЙРОНАЛЬНУЮ СЕТЬ
ОБЩАЯ СХЕМА. ЭТАПЫ ТРАНСФОРМАЦИИ
НЕЙРАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (НСК)
Стволовые клетки (зеленые) в гиппокампе мыши (ядра обычных
нейронов - красные). Это фото, полученное в лаборатории Григория
Ениколопова (Grigori Enikolopov/Ann-Shyn Chiang , выиграло конкурс
Bio-Art - 2012.
Нейрогенез во взрослом мозге
стимулируется при:
● физической нагрузке
● гипоксии
● стрессе
● в условиях благоприятной среды
● при обучении
● при старении
● ишемии мозга (инсульт)
● нейродегенеративной патологии
(б.Альцгеймера, б. Паркинсона и др.),
● травме мозга
● депрессивных состояниях
● эпилепсии…
ТО-ЕСТЬ, ТАМ, ГДЕ ЕСТЬ ПОТРЕБНОСТЬ В АДАПТИВНОЙ
ПОДДЕРЖКЕ РАБОЧЕГО ПОТЕНЦИАЛА МОЗГА
Формирование новых нейронов в
стареющем мозге
Lee SM, et al. Behav Drain Res. 2012;227(2):497-507. New neurons in an aged brain.
нейротрофины
и ростовые факторы
нейротрофины ▼
▲
«ненормальные» белки ▲
«зрелый»
нейрон
«незрелый»
нейрон
провоспалит.
цитокины
реактивные
астроциты
«нормальная»
микроглия
астроглия
FGF-2
старение
активированна
микроглия
FGF-2▼
ЦЕРЕБРОЛИЗИН СТИМУЛИРУЕТ
ОБРАЗОВАНИЕ НОВЫХ НЕЙРОНОВ
Tatebayashi Y., et al/
The dental gyrus neurogenesis.
A therapeutic target
for Alzheimers disease //
Acta Neuropathol 2003;
105: 225–232.
ВЛИЯНИЕ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА НА НЕЙРОГЕНЕЗ В
ИШЕМИЗИРОВАННОМ МОЗГЕ КРЫСЫ
КАРТИНКА: BrdU-маркеры новых нейронов
в латериальном желудочка мозга в норме и при
окклюзии мозговой артерии крысы.
А-интактный контроль, B-ишемия, C-интактные
животные + CER (2,5 ml/kg), D-ишемия +CER.
ГРАФИКИ: панели I и J показывают нейрогенезстимулирующее действие различных доз
Церебролизина в субвентрикулярной извилине
Гиппокмпа (SVZ).
Cerebrolysin enhances neurogenesis
in the ischemic bain and improves
functional outcome after stroke
ZHANG ZH et al/ J Neurosci Res. 2010;
88(15):3275.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1.
СТАРЕНИЕ и как следствие ПАТОЛОГИЯ мозга сопровождаются
развитием дисбаланса систем химической регуляции клетки:
прогрессирующее развитие оксидативного стресса, апоптоза, деструкция
ДНК и накопление функционально «негодных» нейрональных структур.
2.
Старение сопровождается (обусловлено) расстройством регуляторной
пластичности структур мозга, нарушением когнитивных процессов,
снижением активности нейротрофинов.
3. НЕЙРОТРОФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ включает комплекс защитных и
репаративных механизмов, способствующих поддержанию или компенсации нарушенных структур и функций нервной ткани.
4. НЕЙРОГЕНЕЗ, то есть, формирование новых нейрональных структур,
происходящее в течение всей жизни, включая процессы старения, является
важным репаративно-адаптивным механизмом поддержания возрастного и
больного мозга. Доказано участие нейротрофинов в контроле различных
этапов нейрогенеза.
5 . На базе этих представлений становится более доказательными
положение о нейротрофическом профиле терапевтического действия
ЦЕРЕБРОЛИЗИНА, как препарата мультимодального применения.
6. Превентивная медицина старения и поддержание когнитивных
процессов мозга должны стать новой формой стратегии качества жизни в
современном обществе.
ВОТ И ВСЁ С П А С И Б О !