Генетические основы и патогенез болезней зависимости

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ
И ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
Кибитов А.О., Анохина И.П.
Национальный научный центр наркологии
Минздрава России
Москва 2013
ПАВ и БОЛЕЗНИ ЗАВИСИМОСТИ
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ

Психоактивные вещества (ПАВ)- химические вещества, вызывающие ЗАВИСИМОСТЬ от их
употребления: алкоголь, опиаты, каннабиноиды, психостимуляторы и проч.

Зависимость от ПАВ: хроническое рецидивирующее заболевание головного мозга,
проявляющееся комплексом поведенческих нарушений, которые являются результатом
взаимодействия генетических, биологических, психосоциальных факторов.

Стержневой синдром: синдром ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ВЛЕЧЕНИЯ

Потребление ПАВ - необходимое, но не достаточное условие для возникновения
зависимости, большое значение имеют индивидуальные биологические, а также
личностные и социальные особенности больного (мультифакториальность).

Нейрохимической основой зависимости от ПАВ являются длительные патологические
изменения в работе дофаминовой нейротрансмиттерной системы мозга
(мезокортиколимбическая система, система подкрепления или «награды»).

Предполагается, что схожие механизмы имеют и остальные аддиктивные состояния (не
химические зависимости, поведенческие зависимости).
2
СИСТЕМА ПОДКРЕПЛЕНИЯ
(НАГРАДЫ)
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ

Функция- эмоциональная окраска мотиваций

Награда (reward) - получение “удовольствия” при
определенной активности

Основные элементы- древнейшая и древняя часть
мозга

Обеспечивает работу схемы «обратной связи»
для мотивации к поведению, направленному на
удовлетворение «витальных» функций: пищевое
и питьевое поведение, сексуальное поведение
(продолжение рода)

Основные нейромедиаторы: дофамин,
норадреналин, серотонин, ГАМК, опиоиды,
глутамат
Роль в механизмах аддиктивных
расстройств: нарушение
нормальной работы системы и
при развитии заболевания «паразитизм» патологического
влечения
3
ПАВ и БОЛЕЗНИ ЗАВИСИМОСТИ
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ
 Психоактивные вещества обладают “подкрепляющими” свойствами, которые
проявляются в активации системы подкрепления и вызывают стремление к новым
и новым приемам
 Подкрепляющие свойства вещества считают основой, сердцевиной его
«наркогенности», способности вызывать злоупотребление и зависимость
 Исследования подкрепляющих свойств психоактивных веществ (ПАВ) с
использованием моделей самовведения ПАВ и условного предпочтения места
потребления ПАВ установили важнейшую роль дофаминовой мезолимбической
системы как нейронального субстрата наркотического вознаграждения
 Дальнейшие многочисленные исследования нейрохимических и
электрофизиологических механизмов зависимости от ПАВ убедительно доказали
ведущую роль катехоламиновых, особенно дофаминовой, нейротрансмиттерных
систем в этих процессах.
 Впервые ведущая роль дофаминовой мезолимбической системы в формировании
зависимости от алкоголя была показана И.П. Анохиной (1975 -1979гг).
4
ДОФАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА
ПАТОГЕНЕЗА
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ
Согласно дофаминовой гипотезе патогенеза зависимости от ПАВ, разработанной
первично для алкоголизма, (Анохина И.П, 1988, 1992, 2001):
 нейрохимической основой патогенеза болезней зависимости является
повышение уровня метаболизма дофамина в структурах мозга, функционально
связанных с системой подкрепления.
 Разовое потребление ПАВ, например алкоголя, приводит к значительному
повышению концентрации свободного дофамина.
 Хронический прием ПАВ приводит к фактическому функциональному
истощению ДА системы. Если обычно острый прием алкоголя вызывает подъем
концентрации ДА, то в этом функциональном состоянии алкоголь наоборот,
снижает концентрацию ДА.
5
ДОФАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА
ПАТОГЕНЕЗА
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ
 При длительном злоупотреблении ПАВ функциональная активация дофаминовой
нейтрансмиттерной системы посредством различных механизмов приводит к
формированию нового, более высокого, уровня активности ДА системы и
ускорению метаболического кругооборота ДА.
 Происходит разбалансировка систем синтеза и утилизации нейромедиатора, когда
избыток ДА становится постоянным.
 Обобщая, можно говорить о возникновении “порочного круга” метаболизма
дофамина в мезокортиколимбической системе подкрепления мозга, возникающего
при злоупотреблении ПАВ. Это новое функциональное состояние ДА системы уже
не зависит от приема ПАВ и обладает способностью к длительному
существованию. Вероятно, это состояние и является биологическим проявлением
сформированной зависимости от ПАВ.
6
ДОФАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА
ПАТОГЕНЕЗА
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ
 Предполагают, что способность ПАВ влиять на экспрессию генов во многом
обуславливает их подкрепляющие эффекты
 Многие симптомы и признаки зависимости от ПАВ развиваются постепенно и
прогрессивно в ответ на продолжающийся прием ПАВ и могут существовать
длительное время после его отнятия: возможны изменения в системах
долговременной регуляции ферментативных систем, прежде всего экспрессии
генов, как характерной черте зависимости от ПАВ
 Данные биохимических и рецепторных исследований однозначно указывают на
генетическую природу изменений функционирования ДА системы в процессе:
развития, становления и поддержания болезней зависимости от ПАВ.
7
ГЕНЕТИКА НАРКОЛОГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ
Медицинская генетика: зависимость от ПАВ - часть обширного класса болезней с
наследственным предрасположением (бронхиальная астма, аретириальная
гипертензия, диабет и проч.)

прогредиентность течения

ремиттирующий характер и нарастание тяжести симптоматики с возрастом больного

мультифакториальный характер,

полигенный тип наследования предрасположенности.
Биологическая (генетическая) предрасположенность:

генетический популяционный феномен

имеет характер «спектра»: от крайне низкого уровня до крайне высокого

каждый индивидуум в популяции имеет свой уровень предрасположенности или
генетического риска
8
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ РИСК
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ

Генетический риск- вероятность развития заболевания, обусловленная только
генетическими факторами.

Уровень риска- категориальная (ранговая, качественная) оценка вероятности
развития заболевания.

Реализация риска возможна при совместном действии генетических, личностных и
социальных факторов (мультифакториальность).

Генетические маркеры риска- варианты структуры ДНК (полиморфные локусы),
носительство которых увеличивает вероятность развития заболевания.

Выявление генетических маркеров риска возможно путем прямого анализа ДНК
индивидуума.
9
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ

Мультифакториальный характер заболевания: наследуется биологическая
предрасположенность к зависимости, степень и характер ее проявления зависит от
социальных и личностных факторов

Генотип зависимости (набор вариантов генов-участников этиопатогенеза)- сложный,
«мозаичного» типа

Генетическая гетерогенность- разные варианты сложного генотипа имеют сходные, но не
одинаковые клинические проявления

Фенотип зависимости (совокупность клинических признаков)- сложный.

Фенотипическая гетерогенность - варианты сочетаний качественных, количественных и
динамических признаков порождают многочисленные близкие, но не одинаковые
фенотипы.
10
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ

Предрасположенность к зависимости от ПАВ генетически детерминированный и латентно
существующий в популяции комплекс особенностей
нейрохимических систем мозга, обеспечивающий при
употреблении ПАВ быстрое и развернутое развитие
зависимости.

Носит врожденный характер и закреплена генетически.

Тип наследования предрасположенности : не подчиняется
«менделевским законам», вероятно, полигенный
(олигогенный)
11
?
?
?
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ

Данные классической медицинской генетики (семейные исследования, близнецовый
метод, метод приемных детей, метод полусибсов): вклад наследственных факторов в
развитие зависимости от ПАВ составляет 40-70%.

С учетом того, что черты личности и характера индивидуума в значительной мере
контролируются генетически, а социальное функционирование во многом зависит от
черт личности и индивидуального типа реакций на стресс, также имеющих
генетическую компоненту, роль генетических факторов еще более возрастает и
приобретает критическое значение для конкретного человека.

Риск возникновения зависимости от ПАВ является следствием влияния значительного
числа генов, каждый из которых вносит небольшую долю в суммарный риск. Многие из
генов-кандидатов, были первоначально постулированы на основе экспериментальных
данных.
12
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ
ГЕНЕТИКА

В моделях «самовведения» животные потребляют ПАВ в разных количествах и с
разной интенсивностью

«чистые» линии животных различаются по паттерну потребления ПАВ, сам этот
паттерн наследуется

генетические «мутанты» демонстрируют резкие изменения поведения, связанного
с потреблением ПАВ
13
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ
ГЕНЕТИКА

Генетическая предрасположенность к злоупотреблению ПАВ: популяции животных в
условиях свободного доступа к ПАВ разделяются на три группы: с высоким, низким
уровнем (или отказом) и с умеренным уровнем добровольного потребления ПАВ

Генетический контроль склонности к потреблению ПАВ: Путем скрещивания животных с
однородным уровнем потребления ПАВ удалось получить чистые генетические
(инбредные) линии животных с врожденной высокой или низкой мотивацией к
потреблению, а также с различной чувствительностью и толерантностью к ПАВ.

Врожденная недостаточность активности “системы награды” (подкрепления) мозга,
обусловленная, главным образом, дефицитом ДА дофаминовой нейромедиаторной
системы выявлена для животных с высокой мотивацией к потреблению ПАВ
14
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ:
СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ

Основной этиологический фактор: предрасположенность к зависимости от ПАВ.

Предрасположенность проявляется на уровне генома в виде определенных структурных, а
следовательно, и функциональных, особенностей генов, контролирующих дофаминовую
нейромедиацию.

Именно эти особенности обеспечивают такой уровень функционирования ДА системы, при
котором встреча с ПАВ приводит к быстрому и необратимому развитию зависимости.

До контакта с ПАВ или в состоянии длительной ремиссии после непродолжительного
потребления, имеет место состояние субкомпенсации или неустойчивой компенсации,
что позволяет организму нормально функционировать при достаточно стабильных
условиях среды и в отсутствии ПАВ.
15
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ:
СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ

Вовлечены и дополнительные нейрохимические системы: опиоидная,
норадреналиновая, серотониновая, ГАМК.

Имеет место тесное взаимодействие и взаимная регуляция с нейроэндокринной
системой (гипоталамус, ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники).

Предполагается, что схожие механизмы имеют и остальные аддиктивные состояния.

Состояние аддикции сопровождается значительными и стабильными изменениями
нейрофизиологических процессов, нарушениями системной целостности ВНД,
памяти и мышления
16
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ:
ЛИЧНОСТНЫЕ ФАКТОРЫ
•
Личностные факторы- общие и (или) специфические особенности
темперамента, характера, личности, вовлеченные в процесс возникновения,
формирования, развития и поддержания болезни
•
Непосредственно связаны с биологическими факторами и контролируются
генетически.

Имеют большое значение как проявления предрасположенности к
зависимости от ПАВ, могут служить признаками состояния не
реализованной предрасположенности (субкомпенсация или неустойчивая
компенсация)

Отражают основные звенья патогенеза.

Черты личности в состоянии развитой аддикции значительно изменяются и
эти изменения адекватны развитию заболевания.
17
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ:
СОЦИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ

Социальные факторы- общие и (или) специфические особенности
микро- и макросоциального и глобального окружения, вовлеченные
в процесс возникновения, формирования, развития и поддержания
болезни

Непосредственно связаны с биологическими и личностными
факторами.

Возможен генетический контроль на уровне типов социального
функционирования и социальной адаптации, в том числе
опосредованно через биологические и личностные факторы
(биопсихосоциальная модель).
18
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ:
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОСТЬ
Генетические
факторы
Развитие
заболевания
Социальные факторы
?
?
?
Биологические факторы
Личностные факторы
19
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА

Медицинская генетика- наука о наследственных (генетических) заболеваниях человека.
Патологический генотип и фенотип.

Клиническая генетика- наука о клинических проявлениях наследственных (генетических)
заболеваний человека. Патологический генотип и клинический фенотип.

Семейная отягощенность-факт наличия в роду пациента случаев такого же заболевания
(характерная черта болезней предрасположения). До 70% у стационарных больных
алкоголизмом и наркоманией, 6-7% у здоровых

Синтез данных “наследственного” подхода и клинического анализа привел к выявлению “
семейного” алкоголизма,как формы болезни с ярко выраженной наследственной
компонентой (Cloninger, Babor).

Однако так и не удалось доказать прямую связь между этой формой болезни и
собственно семейной отягощенностью по алкоголизму.
20
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
МОЛЕКУЛЯРНАЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА
Молекулярная генетика человека- наука о молекулярных механизмах этиологии и
патогенеза наследственных заболеваний человека: гены-кандидаты и их роль в
патогенезе, экспрессия генов (системная,органная и тканевая специфичность),
механизмы регуляции экспрессии
БОЛЕЗНИ ЗАВИСИМОСТИ:

функциональной “слабость” дофаминэргической мезолимбической системы мозга как
основа биологической предрасположенности может быть результатом сочетанных
структурно-функциональных особенностей ряда генов, кодирующих нейрохимические
звенья ДА системы.
21
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
МОЛЕКУЛЯРНАЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНИ ЗАВИСИМОСТИ:

индивидуальная клиническая картина (клинический фенотип) во многом
определяется тем или иным сочетанием структурно-функциональных вариантов
дофаминэргического ансамбля генов.

особенности генов, задействованных в патогенезе (генотип), в силу крайней
консервативности и защищенности генетического аппарата, на сегодняшний день
могут быть выявлены только при структурном анализе ДНК.

основной проблемой следует признать трудности при формировании и оценке
фенотипа зависимости от ПАВ
22
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
МОЛЕКУЛЯРНАЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА: ЗАДАЧИ
ЗАДАЧИ молекулярной клинической генетики болезней зависимости:
выявление и верификация :

клинических «фенотипов» и наследственных форм заболевания

общих и клинических генотипов (вариантов структуры генов, связанных как с самим
заболеванием, так и с вариантами клинических фенотипов)
молекулярно-генетическая диагностика:

уровня генетического риска развития заболевания

клинических вариантов развития и течения заболевания

дифференциальная диагностика наследственных форм заболевания
23
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
АКТУАЛЬНОСТЬ
Среди населения существует группа высокого генетического риска развития болезней
зависимости от ПАВ:

11-15% популяции.

быстро заболевают и относятся к категории тяжелых больных

требуют особого внимания специалистов, проведения ранней профилактики и интенсивной
терапии

нуждаются в ранней и эффективной диагностике (до начала заболевания или в момент
обращения)
Необходимость создания и верификации молекулярно-генетического инструмента для :
- диагностики уровня генетического риска заболевания
- прогноза наиболее вероятных вариантов развития и течения болезней
зависимости
24
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ПОЛИГЕННЫЙ
МОЛЕКУЛЯРН0-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ
ПРОФИЛЬ: ВЫБОР ГЕНОВ

С генетических позиций, наследственная предрасположенность, как мощный
фактор этиологии и патогенеза болезней зависимости от ПАВ, должна иметь
материальный субстрат в виде специфических изменений в генах.

В настоящее время большинство авторов говорят о несомненной ведущей роли
дофаминовой мезолимбической системы, причем это верно практически для
всех исследованных ПАВ, включая так называемые “легкие” наркотики
(марихуана, галлюциногены).

Таким образом,специфическими генами, изменения в которых приводят к
развитию болезней зависимости от ПАВ, можно считать гены,
контролирующие функционирование дофаминэргической нейромедиаторной
системы головного мозга.
25
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ПОЛИГЕННЫЙ
МОЛЕКУЛЯРН0-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ
ПРОФИЛЬ
1. Значительный вклад генетических факторов в этиопатогенез болезней зависимости
от ПАВ: до 70%
2.Генетический субстрат болезней предрасположения: феномен генетического
полиморфизма (разные варианты структуры генов в популяции).
3. Патофизиологический субстрат: дофаминэргическая нейромедиаторная система
головного мозга (Анохина И.П. 1988 - 2008)
4. Полигенный характер заболевания
5. Технологии прямого анализа ДНК: генотипирование
Возможность создания диагностического инструмента:
полигенного молекулярно- генетического профиля (генопрофиля) дофаминовой
системы на основе вариантов полиморфизма генов, контролирующих работу
системы.
26
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ПОЛИГЕННЫЙ
МОЛЕКУЛЯРН0-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ
ПРОФИЛЬ
В состав генопрофиля включено шесть основных генов, контролирующих центральную
дофаминовую нейромедиацию на нескольких уровнях или звеньях (Кибитов А.О. 2009,2011):

Пресинаптическое рецепторное звено: ген дофаминового рецептора типа 2 (DRD2)

Постсинаптическое рецепторное звено: ген дофаминового рецептора типа 4 (DRD4)

Звено синаптического транспорта: ген белка-переносчика дофамина (DAT)

Биосинтетическое звено: ген фермента тирозингидроксилазы (TH)

Метаболические звенья:

основное - ген фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH)

и дополнительное - ген фермента катехол-орто-метилтрансферазы (COMT).
27
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ЭЛЕМЕНТЫ
ГЕНОПРОФИЛЯ

Полиморфизм гена - наличие в гене вариабельных участков (полиморфных локусов),
структура которых различна и существует в популяции в нескольких вариантах. (Пример:
замена нуклеотида А->G).

Аллель - вариант полиморфного локуса на одной из хромосом (аллель А)

Генотип - сочетание аллелей двух хромосом индивидуума (генотип АА)

Гаплотип - сочетание генотипов сразу по нескольким полиморфным локусам одного гена.
(гаплотип (АG;CT))

Элементы генопрофиля: полиморфные варианты аллелей, генотипов, гаплотипов по
генам в составе генопрофиля.
28
ГЕНОПРОФИЛЬ
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ: КЛИНИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ (2002-2011)
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ТИП ИССЛЕДОВАНИЯ: сравнительное, открытое, ретроспективное, типа «случай-контроль»
УЧАСТНИКИ: мужчины, этнические русские, не родственные между собой
Когорты больных: стационарные пациенты клиники ФГБУ ННЦ наркологии.
Критерии включения :
АЛКОГОЛИЗМ: 548 пациентов с диагнозом "зависимость от алкоголя" 2-3 стадии (F-10.2),
средний возраст - 37,5+6,2 лет.
НАРКОМАНИЯ: 253 пациента с диагнозом «зависимость от опиатов (героин) (F-11.2), средний
возраст- 27,3+4,4 года.
Критерии не включения: шизофрения, эндогенные депрессивные расстройства, суицидальные
попытки).
Контрольная группа: 259 мужчин (средний возраст 38,5+7,2 лет), не имеющие диагностических
признаков наркологической патологии.
29
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
СЕМЕЙНАЯ ОТЯГОЩЕННОСТЬ
Итоговый балл отягощенности: сумма случаев заболевания в семье (средние значения)
Общие группы
Отягощенные больные
1,2
1,8
1,6
1
1,4
1,2
0,8
1
0,6
0,8
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0
0
алкоголизм
наркомания
алкоголизм 1.026+0.96
героиновая наркомания 0.92+0.97)
алкоголизм FH
наркомания FH
алкоголизм 1,53+0.77
героиновая наркомания 1,53+0.79
30
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
СЕМЕЙНАЯ ОТЯГОЩЕННОСТЬ
Степень отягощенности
100,00%
90,00%
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
алкоголизм
нет
Средняя степень: 1 больной в семье
наркомания
средняя
высокая
Высокая степень: 2 и более больных в семье
31
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
СЕМЕЙНАЯ ОТЯГОЩЕННОСТЬ
Отцовский и материнский
алкоголизм
100,00%
90,00%
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
алкоголизм наркомания
отец болен
мать больна
алкоголизм наркомания
отец здоров
мать здорова
32
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
СЕМЕЙНАЯ ОТЯГОЩЕННОСТЬ
Сисбсы (родные братья и сестры)
100,00%
90,00%
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
алкоголизм FH
сибсы больны
наркомания FH
сибсы здоровы
33
Р< 0.05
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
СЕМЕЙНАЯ ОТЯГОЩЕННОСТЬ
РЕЗУЛЬТАТ: Показано генетическое единство алкоголизма и опийной (героиновой)
наркомании на популяционном уровне: больные этими заболеваниями представляют
собой единую гомогенную группу по показателям семейной отягощенности по
наркологическим заболеваниям.
СЛЕДСТВИЕ:
•
Единый клинический и научный подход
•
Прямое доказательство единства этиологии и патогенеза
•
Возможность корректного сравнительного анализа
34
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
БАЗОВЫЕ МАРКЕРЫ
ГЕНЕТИЧЕСКОГО РИСКА
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Ген DRD2: генотип (А1\А2
контроль
Ген DRD2: гапл отип
(А1\А2;N1\N1)
Ген Т Н: кл астер генотипов
(6/6,7/9,8/10)
алкоголизм
Р< 0.01
наркомания
Р< 0.05
35
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
БАЗОВЫЙ ГЕНОПРОФИЛЬ
УНИВЕРСАЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО РИСКА: идентичные изменения в
диагностических когортах, нет различий между когортами
Ген DRD2:
Taq генотип (A1/A2) Для носителей маркера относительный риск (вероятность попасть в
группу больных )
алкоголизм: 1,58, наркомания- 1,8.
Taq+NcO гаплотип (А1/А2;N1/N1). Для носителей маркера значения относительного риска:
алкоголизм - 1,95, наркомания -1,93.
Ген TH. кластер генотипов (6/6;7/9;8/10). Для носителей маркера (любого из генотипов
кластера) относительный риск составляет:
алкоголизма -1,88, наркомания-2,08.
Выявленные элементы генопрофиля можно считать достоверными универсальными
генетическими маркерами зависимости от ПАВ.
36
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
БАЗОВЫЙ ГЕНОПРОФИЛЬ
Дополнительные маркеры генетического риска
Ген DRD4. Близкие, но не идентичные изменения в когортах больных, значительные
различия между когортами. Модифицирующий характер маркера.
Маркеры наркомании: V120: S, SS; V48: 2\4, (А2+А4+А7)
Маркеры алкоголизма: V48: (2\2+2\4+3\4), (А4+А7+А8)
Ген DBH. Изменения только в когорте больных наркоманией по локусу (-1021): повышена
частота аллеля С(OR=1,66), снижение частоты гаплотипа ТТ (OR=3,65). Имеются различия
между когортами. Вероятно, специфичный маркер наркомании.
Ген DAT. Изменения на уровне тренда только в когорте больных алкоголизмом (аллель А9,
генотип (9/10), гаплотип (9/10;СТ), хотя достоверных различий между когортами нет.
Вероятно, специфичный, но слабый маркер алкоголизма.
Ген COMT. Изменения на уровне тренда только в когорте больных алкоголизмом, хотя
достоверных различий между когортами нет. Вероятно, специфичный, но слабый, маркер
алкоголизма.
37
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
БАЗОВЫЙ ГЕНОПРОФИЛЬ

Подтверждены теоретические предпосылки построения генопрофиля

Все элементы генопрофиля оказались связаны с болезнями зависимости, хотя и в разной
степени.

Генетические маркеры по генам DRD2 и TH проявили универсальность и идентичность для
алкоголизма и героиновой наркомании. Другие элементы сообщают нозологическую
специфичность оценке генетического риска.

На молекулярно-генетическом уровне подтверждена ведущая роль дофаминовой
нейромедиаторной системы в механизмах этиопатогенеза болезней зависимости от двух
разных видов ПАВ: алкоголя и опиатов (героина).

Возможно успешное применение генопрофиля в качестве диагностической системы для
оценки как общего, так и специфического (отдельно алкоголизма и героиновой
наркомании) генетического риска.
38
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
СЕМЕЙНОЙ ОТЯГОЩЕННОСТИ

Были сформированы группы сравнения: 1. больные без отягощенности 2. больные с
отягощенностью. Подгруппы больных с отягощенностью: Средняя степень (хотя бы 1
больной в семье), Высокая степень ( не менее 2-х больных в семье)

Далее проводили сравнение частот встречаемости элементов генопрофиля в группах
сравнения и контроле. При выявлении достоверных различий частот, элементы включали в
состав генопрофилей семейной отягощенности.

Выявлены генетические маркеры семейной отягощенности по наркологическим
заболеваниям в виде набора элементов генопрофиля: маркеры по генам DRD4 и СОМТ, а
также по гену DRD2, близкие для больных алкоголизмом и героиновой наркоманией

Средняя степень отягощенности сопровождается наибольшим диапазоном различий
между когортами, а высокая степень отягощенности сближает когорты, что наиболее
ярко проявляется для локусов гена DRD2. (подробнее: оценка эффективности)
39
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
РАЗВИТИЯ ЗАВИСИМОСТИ
В целях корректного количественного анализа связи «клинических фенотипов»
наркологических заболеваний с генетическими маркерами:
1. Разработана система формализованных клинических параметров, характеризующих
траекторию развития зависимости.

Возрастные параметры - возраст больного при достижении критических точек
траектории развития зависимости

Динамические параметры – длительность критических периодов в траектории
развитии зависимости

Качественные параметры: средняя длительность терапевтической ремиссии,
нормированная терапевтическая резистентность, условная самооценка эйфорического
эффекта ПАВ при первых приемах.
2. Выявлены ЭЛЕМЕНТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА: параметры и дипазоны значений
параметров, связанные с семейной отягощенностью.
40
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
РАЗВИТИЯ ЗАВИСИМОСТИ
Для измерения чувствительности генетических маркеров (ЭЛЕМЕНТОВ
ГЕНОПРОФИЛЯ) к группирующим параметрам ( ЭЛЕМЕНТАМ ФЕНОТИПА) проведена
категориальная оценка каждого маркера по результатам межгрупповых сравнений
частот встречаемости маркеров.
При выявлении достоверных различий, каждому маркеру присваивали БАЛЛЫ
чувствительности по следующей схеме:

0,5 - не чувствителен (нет различий частот ни в одном из сравнений),

2 - чувствителен в группе (частота в группе отличается от контроля),

3 - чувствителен между группами (различия частот между группами),

5 (2+3) - чувствителен и между группами и относительно контроля
БАЛЛЫ чувствительности маркеров отмечали на оси ординат
41
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: АЛКОГОЛИЗМ
Возраст знакомства с
алкоголем
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
до 15 лет
COMT
от 17 лет
Слабый уровень генетического контроля параметра
42
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: АЛКОГОЛИЗМ
Возраст начала систематического
злоупотребления
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
до 20 лет
DAT
DBH
20-30 лет
COMT
от 30 лет
Максимальный генетический контроль параметра. Лица с ранним
и средним началом злоупотребления выделяются генетически
43
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: АЛКОГОЛИЗМ
Период [ЗНАКОМСТВО-НАЧАЛО
систематического злоупотребления]
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
до 4 лет
DAT
DBH
от4 до 13 лет
COMT
TH
от 13 лет
Высокий уровень генетического контроля параметра. Лица с быстрым и
средним развитием злоупотребления выделяются генетически
44
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: АЛКОГОЛИЗМ
Период [ЗНАКОМСТВО-ААС]
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
до 9 лет
DAT
DBH
от 9 до 20 лет
COMT
TH
от 20 лет
Высокий уровень генетического контроля параметра. Лица с быстрым и
средним развитием ААС выделяются генетически
45
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: АЛКОГОЛИЗМ
Длительность терапевтической
ремиссии
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
до 12 мес
COMT
TH
от 12 мес
Высокий уровень генетического контроля параметра. Лица с короткой
ремиссией выделяются генетически
46
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: АЛКОГОЛИЗМ
Нормированная терапевтическая
резистентность
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
от 7 баллов
COMT
до 7 баллов
Высокий уровень генетического контроля параметра. Лица с высокой
резистентностью выделяются генетически
47
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: АЛКОГОЛИЗМ
Самооценка первичной
алкогольной эйфории
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
выраженная реакция
COMT
TH
нейтральная реакция
Высокий уровень генетического контроля параметра. Лица с с разными
уровнями реакции выделяются генетически
48
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: НАРКОМАНИЯ
Возраст знакомства с наркотиком
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
до 14 лет
COMT
от 14 лет
Слабый уровень генетического контроля параметра.
49
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: НАРКОМАНИЯ
Возраст начала систематического
злоупотребления наркотиком
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
до 16 лет
COMT
TH
от 16 лет
Высокий уровень генетического контроля параметра. Лица с ранним
злоупотреблением генетически выделяются.
50
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: НАРКОМАНИЯ
Возраст появления ОАС
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
до 16 лет
COMT
от 16 лет
Средний уровень генетического контроля параметра.
51
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: НАРКОМАНИЯ
Период «поиска» наркотика: [проба
АЛКОГОЛЬ-проба НАРКОТИК]
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
до 1 года
COMT
от 1 года
Высокий уровень генетического контроля параметра.
52
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: НАРКОМАНИЯ
Нормированная терапевтическая
резистентность
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
от 5 баллов
COMT
до 5 баллов
Средний уровень генетического контроля параметра.
53
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ
КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ РАЗВИТИЯ
ЗАВИСИМОСТИ: НАРКОМАНИЯ
Нормированная терапевтическая
резистентность
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
от 5 баллов
COMT
до 5 баллов
Средний уровень генетического контроля параметра.
54
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ:
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ
Для оценки диагностической и прогностической эффективности элементов
генопрофиля, каждому элементу присваивали БАЛЛЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ: сумма
БАЛЛОВ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ маркеров, полученных при построении генопрофилей:

генопрофиль генетического риска

генопрофиль семейной отягощенности

генопрофиль клинических параметров развития зависимости (элементов клинических
фенотипов)
Итоговый БАЛЛ ЭФФЕКТИВНОСТИ для каждого гена отражали на оси ординат.
55
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ И СЕМЕЙНОЙ
ОТЯГОЩЕННОСТИ
алкоголизм
16
14
12
10
8
6
4
2
0
DRD2
DRD4
DAT
DBH
COMT
Средний
контроля
параметра. ь
риск уровень генетического от
ягощенност
56
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ И СЕМЕЙНОЙ
ОТЯГОЩЕННОСТИ
наркомания
16
14
12
10
8
6
4
2
0
DRD2
DRD4
DAT
DBH
C OM T
Средний
параметра.
рискуровень генетического контроля
отягощ
енность
57
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
АЛКОГОЛИЗМ:
возрастные параметры
15,00
14,00
13,00
12,00
11,00
10,00
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
возраст знакомства
COMT
Среднийвозраст
уровень генетического
контроля параметра.
начала злоупотребления
58
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
АЛКОГОЛИЗМ:
динамические параметры
16,00
15,00
14,00
13,00
12,00
11,00
10,00
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
знакомство-злоупотребление
COMT
TH
Средний уровень генетического контроля знакомство-ААС
параметра.
59
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
АЛКОГОЛИЗМ:
качественные параметры
12,00
11,00
10,00
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
COMT
длительность терапевтической ремиссии
терапевтическая
резистентность
Средний
уровень генетического
контроля параметра.
первичная эйфория
60
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
НАРКОМАНИЯ:
возрастные параметры
12,00
11,00
10,00
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
возраст знакомства
COMT
возраст
начала злоупотребления
Средний
уровень генетического
контроля параметра.
возраст ОАС
61
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГЕНОПРОФИЛЬ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
НАРКОМАНИЯ: динамические и
качественные параметры
12,00
11,00
10,00
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
DRD2
DRD4
DAT
DBH
COMT
период поиска наркотика
Средний
уровень генетическогорезистентность
контроля параметра.
терапевтическая
62
TH
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ГИПОТЕЗА
На основании анализа распределения маркеров в зависимости от степени семейной
отягощенности и диапазонов значений элементов клинического фенотипа, выдвинута
гипотеза о существовании в составе генопрофиля двух типов генетических маркеров:

Маркеры "генетического следа" (гены DRD2 и DRD4), непосредственно связаны с
феноменом генетического предрасположения к болезням зависимости и наследуются
лицами с высоким уровнем риска от предков с высоким риском.

Маркеры «реактивности» (гены TH, DAT, DBH и COMT), связанные с тем, каким
образом и с какой скоростью будет развиваться заболевание, выступают на первый план
при реализации генетического риска в виде развития заболевания. Вероятно, их влияние
менее специфично, чем маркеров «генетического следа» и определяет ряд
индивидуальных особенностей ЦНС и организма и в общем.

КЛЮЧ-ЗАМОК (гены DRD2 и TH)
63
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
ВНЕДРЕНИЕ
На основе результатов исследования :
разработана система оценки генетического риска развития болезней зависимости от
ПАВ путем индивидуального генопрофилирования и выявления носительства
генетических маркеров в рамках медико-генетического консультирования в
наркологической практике.
ВНЕДРЕНИЕ:

С 2010 г. - Липецкий областной наркологический диспансер

С 2011 г. - ФГБУ «ННЦ наркологии»

В 2011г. - ГУЗ «Московский НПЦ наркологии».

ПЛАН : С 2013- 2014гг: Ивановская область, Пермский край и Республика Саха (Якутия)
64
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ
ЗНАЧЕНИЕ
Полученные результаты позволяют использовать систему молекулярно-
генетических маркеров (генопрофиль) в качестве диагностической системы для
оценки генетического риска и предварительного прогноза наиболее вероятной
траектории развития наркологических заболеваний.
Проведение медико-генетического консультирования в наркологии на основе
генопрофилирования позволит решить задачи :

первичной профилактики,

ранней диагностики,

персонифицированной терапии наркологических заболеваний.
65
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
БЛАГОДАРНОСТИ
Автор искренне благодарит руководителей и сотрудников клинических и
научных отделений и лабораторий ННЦ наркологии, совместно с которыми
был проведен сбор клинических данных, и персонально:
д.м.н Т.В. Агибалову, к.м.н. С.О. Мохначева, к.б.н. А.Г. Веретинскую, к.б.н.
В.А.Томилина,
Автор выражает признательность своим коллегам из лаборатории
молекулярной генетики ННЦ наркологии:
к.м.н Е.Ю.Воскобоевой, к.б.н. В.М. Бродянскому, Н.А.Чупровой, Е.В.Смирновой
и И.А.Моисееву
за помощь в получении и совместной
обработке молекулярно-генетических и клинических данных.
66
ГЕНЕТИКА
БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ
БЛАГОДАРНОСТИ
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!
67