Лекция 2 Общая характеристика моногенной патологии

Общая характеристика моногенной патологии.
Клиника и генетика отдельных форм
моногенных болезней
Проф. кафедры Павлишин Г.А.
Удельный вес наследственной
патологии среди населения
мира
Сектор 1
всього захворювань
Удельный вес наследственных
нарушений обмена веществ среди
наследственной патологии
14
100
СПОР
СП
Моногенные болезни –
это разнородная по
клиническим проявлениям
группа заболеваний,
обусловленных мутациями на
генном уровне
Виды генных мутаций
•
•
•
•
•
•
•
Миссенс-мутации
Нонсенс-мутации
Сдвиг рамки считывания
Делеции
Вставки (инсерции)
Нарушения сплайсинга
Увеличение числа (экспансия)
тринуклеотидных повторов
Частота генетически детерминированных
болезней
Формы наследственной патологии
1. Моногенные
аутосомно-доминантные
аутосомно-рецессивные
Х-сцепленные
2. Хромосомные болезни
3. Мультифакториально
обусловленные*
4. Врожденные пороки развития*
ВСЕГО
Примечание:
* вклад генетических факторов варьирует
Частота на 1000
4,5-15,0
2,0-9,5
2,0-3,5
0,5-2,0
5,0-7,0
7,0-10,0
19,0-22,00
35-54
Частота отдельных симптомов при гиперлизинемии ІІ типа
Частота отдельных симптомов при цитруллинемии
Опухоли и возраст детей
Объемные образования потенциально возможные у
новорожденного
С косолапостью сочетаются:
•
•
•
•
•
•
•
•
Артрогрипоз
Синдром каудальной регрессии
Детский церебральный паралич
Краниокарпотарзальная дистрофия
Дистрофическая карликовость
Синдром Ларсена
Миеломенингоцеле
Прогрессирующая мышечная атрофия
(малоберцовый тип)
• Опухоль спинного мозга
• Миотоническая дистрофия
Синдромология хирургических болезней
(собственные данные)
Хирургические болезни
Всего
больных
Количество
синдромов
абс.
%
Ортопедическая патология (косолапость,
деформация грудной клетки, сколиоз,
лучевая косорукость, псевдоартрозы,
врожденный вывих бедра)
76
44
58
Аноректативные дефекты (атрезия ануса и
прямой кишки, стенозы и эктопия ануса)
19
12
62
Патология пищевода (атрезии и стенозы
пищевода, желудочно-пищеводный
рефлюкс)
26
9
34
Актуальность проблемы
наследственных аномалий
обмена веществ
• Значительная распространенность
патологии
• Большое разнообразие наследственных
ферментопатий
• Большое количество наследственных
ферментопатий заканчиваются летально
или тяжелым умственным и физическим
отставанием
Удельный вес наследственной
патологии в детской
смертности
причина
фон
інші
58%
31%
11%
Актуальность проблемы
• Заболевания проявляются в разные
периоды жизни ребенка
• Диагностика патологии вызывает
значительные трудности
• Большие общие экономические затраты
на содержание детей-инвалидов
Нет наиболее актуальной
проблемы в медицинской
и социальной сфере, чем
предупреждение,
выявление и лечение
наследственной
патологии у детей
Классификация заболеваний
человека по Г.Харрису
• Наследственные ( хромосомные, генные)
• Обусловленные влиянием вредных
факторов внешней среды
• Обусловленные наследственной
склонностью и действием
провоцирующих факторов внешней
среды
Схема патогенеза
наследственного нарушения
обмена веществ (1)
Ген А
Ген В
Ген С
Фермент А
Фермент В
Фермент С
Вещество А
Вещество В
Вещество С
Вещество D
Схема патогенеза наследственного
нарушения обмена веществ (2)
Ген А
Фермент А
Вещество А
Ген В
Ген С
Фермент В
Вещество В
Вещество X
Фермент С отсутствует
Вещество С
Вещество Y
Вещество D
ВеществоZ
Аномалии обмена аминокислот
1. Наследственные нарушения обмена АК,
которые сопровождаются повышением их
концентрации в крови и моче
2. Наследственные нарушения обмена АК,
которые сопровождаются повышением их
выделения с мочой без изменений уровня в
крови
3. Наследственные нарушения системы
транспорта АК
4. Вторичные гипераминоацидурии
Клинические признаки
нарушения обмена АК у
новорожденного ребенка
• Появление уже через несколько часов после
рождения сонливости, затруднений при кормлении,
судорог и рвоты
• Наличие выраженного рвотного синдрома после
исключения хирургической патологии
• Наличие в анамнезе близкородственных браков или
случаев смерти детей в неонатальном периоде
• Выявление при объективном обследовании
неспецифических данных, которые
свидетельствуют о поражении центральной
нервной системы, гепатомегалию или необычный
запах
Изменение запаха тела и
экскрементов ребенка при
болезнях обмена АК
Характер запаху
Вид порушення обміну
АК
Мишачий або затхлий запах
Фенілкетонурія
Запах кленового сиропу
Хвороба кленового сиропу
Запах котячої сечі
-метилкротонілгліцинурія
Капустяний запах
Мальабсорбція метіоніну
Запах гнилої риби
Триметиламінурія
Запах пітних ніг
Глутарова ацидемія ІІ типу
Запах хмелю
Хвороба хмелесушки
Запах плавального басейну
Хохінсіурія
Клинические признаки врожденного
нарушения обмена веществ и АК в
постнатальном периоде
• Необъяснимое ничем отставание умственного
и двигателього развития, судороги в анамнезе
• Необычный запах, особенно во время острого
заболевания
• Интермитирующие эпизоды необъяснимой
рвоты, ацидоза
• Гепатомегалия
• Почечные камни
Принципы диагностики
наследственных
нарушений обмена АК
•
•
•
•
Генетические данные
Сроки манифестации (ранняя и поздняя)
Клинические характеристики
Данные лабораторных исследований
(увеличение содержания АК в крови и
моче, увеличение мочевой экскреции
продуктов нарушенного обмена АК,
увеличение уровня амиака в крови)
Принципы лечения больных с
наследственными нарушениями АК
обмена
• Ограничение поступления белка и соответственной
аминокислоты с пищевыми продуктами
• Дополнительное введение незаменимых аминокислот
• Назначение препаратов, которые активируют
альтернативные пути метаболизма
• Назначение препаратов, которые усиливают связывание и
выведение накопленных продуктов метаболизма
• Назначение кофакторов энзимных реакций
• Противосудорожная терапия и ноотропные средства
• Интенсивная терапия в остром периоде с использованием
гемофильтрации и перитонеального диализа
Органические ацидемии
• Состояния, обусловленные наследственной
недостаточностью ферментов, которые
осуществляют различные этапы
превращения производных АК
• Состояния, обусловленные нарушением
биоэнергетических процесов (цикла Кребса)
в метохондриях клеток
• Заболевания, вызванные нарушением
транспорта или митохондриального
окисления жирных кислот
• Пероксисомные заболевания
Фенилкетонурия - группа
заболеваний,которое возникает
вследствие дефекта
метаболизма аминокислоты
фенилаланина (ФА) и
сопровождается задержкой
психомоторного развития и
определенными
специфическими проявлениями
Схема патогенеза
фенилкетонурии (1)
Фенил-гидроксилаза
ФА
Меланин
Тирозин
Адреналин
Схема патогенеза
фенилкетонурии (2)
Накопление
фенилаланина
фенил-пировиноградной кислоты
фенил-уксусной кислоты
фенил-молочной кислоты
Фенил-гидроксилаза
ФА
Схема 1.
Клинические признаки ФКУ
• Появление первых видимых признаков на 4-6 месяце
• Характерный внешний вид больного: бледная кожа,
светлые волосы и глаза
• Неврологические нарушения: повышение
сухожильных рефлексов, гипертонус мышц, симптом
Грефе, гидроцефалия или микроцефалия
• Диспепсический синдром: частые рвоты, диарея
• Кожный синдром: бледная кожа, экзематозные
проявления, повышенная потливость
• Специфический запах мочи и пота - мишиный,
затхлый,плесени
• Изменения в психической сфере : пассивность,
замедление реакций, речевые нарушения, агрессивное
поведение
Фенилкетонурия у
ребенка 1-го года.
(значительная задержка
психомоторного
развития)
Первичная диагностика ФКУ- массовый
скрининг новорожденных детей
• Обследование всех новорожденных на 45 день жизни в роддоме до выписки при
наличии начатого белкового питания
ребенка
• Недоношенных и больных в
неонатальном периоде детей на 7 сутки
жизни
Подтвержающая (вторичная)
диагностика ФКУ
• Метод тонкослойной и жидкостной
хроматографии
• Молекулярно-генетические методы
диагностики генного дефекта
• Определение наличия ФА и продуктов
искаженного обмена в крови и моче ( проба
Феллинга, индикаторные бумажные тесты)
• Полуколичественные микробиологические
тесты ( тест Гатри, метод ауксотрофных
штаммов E.Coli K-12)
“ Следует всегда помнить,что мы
не можем руководить событиями,
а должны
приспосабливаться к ним”
Епиктет
Детские смеси,которые
применяют при ФКУ
Назва суміші
Характеристика Країна-виробник
Тетрафен
АК суміш без ФА
Росія
Афенілак
АК суміш без ФА
Росія
PKU-1
АК-суміш без ФА
Німеччина
для дітей 1-го року
життя
АК-суміш без ФА
Німеччина
для дітей від 1-го до
15 років
АК-суміш без ФА з Німеччина
жировою сумішшю
для дітей 1-го року
життя
PKU-2
PKU-MIX
Целиакия ( глютеновая энтеропатия,
идиопатическая стеаторея,
нетропическая спру)
Хроническое полисиндромное заболевание,
которое характеризуется неспецифическими
повреждениями слизистой оболочки тонкой
кишки глютеном и проявляется
нарушеннями абсорбции на поврежденных
участках кишечника
Клинические критерии целиакии
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Развитие во втором полугодии жизни
Наличие объемных, с неприятным
запахом, светлых испражнений
больше 2 раз в сутки
Увеличение окружности живота, боли
в животе
Рвота ежедневная или периодическая
Отставание в массе тела и роста
Осалгии, повышенная ломкость
костей
Раздражительность, агрессивность,
неспокойный сон
Наличие жирных кислот, мыл в
копрограмме
Дисбактериоз кишечника
Лабораторные признаки целиакии
• Анемия
• Снижение уровня сивороточного железа
и фолатов
• Снижение содержания витамина В12 в
сиворотке крови
• Гипоальбуминемия и
гипогамаглобулинемия
• Стеаторея
• Плоская кривая при проведении пробы
на толерантность к глюкозе
• Рентгенконтрастное исследование
тонкого кишечника - диффузное
расширение кишечника, неровность
складок слизистой оболочки
• Рентгенография скелета - признаки
остеопороза
Детские смеси, которые
применяют при целиакии
Назва
суміші
Прособі
Нутраміген
Прегестаміл
Мілазан
Мілуміл
Піко
Характерист Країнаика
виробник
Без глютену США
Без глютену
США
Без глютену
США
Без клейковини ФРН
Без глютену
ФРН
Без глютену,
Франція
лактози,
молочного білка
Наследственные
заболевания обмена
углеводов и жиров.
Особенности клиники,
диагностики и лечения в
детском возрасте.
Группа наследственных
заболеваний обмена углеводов
включает различные
нозологические формы
заболеваний, обусловленных
патологией метаболизма
моносахаридов (глюкозы,
фруктозы, галактозы), дисахаридов
(лактозы, мальтозы, сахарозы) и
полисахаридов (гликоген, крахмал)
Галактоземия
Это заболевание, связанное с
невозможностью использования
организмом галактози и
проявляется тяжелым поражением
печени, нервной системы, глаз и
других органов.
Схема патогенеза
галактоземии (1)
Галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза
галактоза
глюкоза
Схема патогенеза
галактоземии (2)
Галактозо
-1-фосфат-уридилтрансфераза Накопление
галактоза
галактозо-1-фосфата в
эритроцитах, мышцах,
сердце, хрусталике и коре
головного мозга
Клинические
проявления
Схема патогенеза
галактоземии (3)
Галактозо
-1-фосфат-уридилтрансфераза
Инактивация
реабсорбции
Накопление
Вторичная
АК в
галактозо-1-фосфата
галактоза
почечных аминоацидури
канальцах
АК
Компенсаторное
увеличение
тестостерон Второстепенный метаболизм
активности
галактозы
удфгп
Диагностические критерии
галактоземии
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Большая масса при рождении
Диспепсические проявления сразу после рождения
Быстрое развитие гипотрофии
Желтуха с повышением неконьюгированного билирубина
Гепатомегалия с дальнейшим развитием цирроза печени,
портальной гипертензии
Гипогликемия в анамнезе
Отставание в психомоторном розвитии
Геморрагический диатез
Формирование катаракты на третьей неделе жизни
Пентада галактоземии
• Желтуха за счет прямого билирубина в
периоде новорожденности
• Частая рвота без расстройства
испражнений
• Резкая степень истощения - гипотрофия
• Катаракта
• Отставание в психомоторном развитии
Диагностика галактоземии
• Изучение генеологического
анамнеза
• Оценка анамнестических
данных
• Выявление клинических
диагностических критериев
• Определение гликемии с
помощью различных методов
• Выявление галактозурии
• Снижение активности
галактозо-1фосфатуридилтрансферазы
• Изменение функциональных
печеночных проб
• Оценка неврологического
статуса
• Офтальмологическое
исследование
Определение прироста гликемии на нагрузку
галактозой разными способами в диагностике
галактоземии
6
• Глюкозооксидазный
метод отображает
содержание истинно
норма
глюкозы в крови
галакто • Ортотолуидиновый
земія
метод отображает
содержание глюкозы
вместе с галактозой
5
4
3
2
1
0
ГОМ
ОТМ
Лечение галактоземии
• Исключение молока (галактозы) до 3 лет
• Назначение безлактозных смесей (Энфамил Соя, Нутрамиген,
Симилак-изомил, Нутрисоя, Просоял)
• Прикорм вводят на месяц раньше, чем обычно с постепенной
заменой смеси
• Медикаментозная терапия:1. Препараты, которые улучшают
обмен галактозы
• 2. Урацил-4-карбоновая ( оротовая) кислота
• 3. Производные тестостерона
• 4. Препараты, стимулирующие ЦНС
• Сосудистые препараты
• Гепатопротекторы
• Антиоксиданты
• Витаминотерапия
Алактазия (гиполактазия)
•Первичная - генетически
детерминирована (аутосомнорецесивная) или обусловленная
мутацией гена, который отвечает за
синтез фермента лактазы
•Вторичная как следствие
поражения слизистой оболочки
тонкой кишки
Роль лактозы в организме
ребенка
• Удовлетворяет 40 % энергетических
потребностей организма
• Способствует усвоению кальция и железа
• Способствует становлению здоровой флоры
кишечника
• Замедляет рост патогенной микрофлоры
кишечника
• Наличие галактозы (следствие расщепления
лактозы) способствует усовершенствованию
ЦНС
Диагностические критерии
алактазии
• Начало клиники с рождения с развитием
обезвоживания и токсикоза
• Стойкий диспепсический синдром (рвота после
кормления грудным молоком и пронос), который не
поддается лечению обычными способами
• Характер испражнений - малообъемные, частые,с
кислым запахом
• Прогрессирующая гипотрофия
• Отсутствие прироста гликемии на нагрузку лактозой
• Положительный водородный тест
9
Пероральноя нагрузка
лактозой
8
• Введение перорально
лактозы из расчета 1
г/кг массы тела
ребенка
• Измерение
содержания глюкозы
в крови через 30 и 60
минут после нагрузки
7
6
5
4
3
2
1
0
натще
через 30 хвилин
через 60 хвилин
Лечение алактазии
• Назначение безлактозных или
низколактозных энпитов (Симилакизомил, Энфамил Соя, Нутрамиген,
Нутрисоя, Просоял)
• Введение кислых смесей
• Симптоматическое лечение (ферменты,
витамины, бактерийные препараты,
озокеритотерапия)
Гликогенозы (GLYCOGENOSIS)
Группа заболеваний, которые
передаются аутосомнорецессивным путем и обусловлены
энзимным дефектом, который ведет
к нарушению синтеза и
расщепления гликогена с его
накоплением во внутренних
органах
І тип гликогеноза (болезнь
Гирке, гепаторенальный тип)
Схема патогенеза гликогеноза
(болезнь Гирке)
Глюкозо-6-фосфатаза
гликоген
Глюкозо-6-фосфат
глюкоза
Схема патогенеза І типа
гликогеноза ( болезнь Гирке)
Гипогликемия
Глюкозо-6-фосфатаза
гликоген
Накопление
гликогена в
печени, почках
Вторичное нарушение
липидного обмена Увеличение
липидемии
Увеличение печени
и почек
Отложение
жира в ПЖК
Диагностические критерии
болезни Гирке
• Клинические признаки гипогликемии (вялость,
адинамия,рвота, судорожный синдром)
• Увеличение размеров живота
• Гепато-, спленомегалия, увеличение размеров почек
• Характерный внешний вид ребенка: круглое
«кукольное» лицо, маленький рост, короткие руки и
шея, значительно увеличенный в размерах живот,
умеренное отложение жира в области лица и
туловища, мышечная сила снижена
• Анорексия
Диагностические критерии
болезни Гирке
• Появление гипогликемии при недлительном
голодании, натощак, поэтому больные должны
постоянно принимать еду
• Гиперлипемия, гиперлактацидемия
• Проба с адреналином или глюкагоном отрицательная
по гликемии
• Частая гиперкетонемия натощак с клиническими
проявлениями кетозу, ацетонурия
• Нарушение функциональных проб печени
• Большое содержание гликогена в биоптатах печени и в
клетках периферической крови, отсутствие, или
снижения глюкозо-6-фосфотазы
ІІ тип гликогеноза (болезнь
Помпе, генерализованый
гликогеноз, гликогенная
кардиомегалия)
Дагностические критерии болезнь Помпе
• Появление клиники в раннем
грудном возрасте
• Шарообразная кардиомегалия
• Сердечная недостатность по
правожелудочковым типом
• Частые пневмонии на фоне
ателектазов
• Характерный внешний вид
ребенка: круглое, пастозное лицо,
увеличенный язык, мышечная
гипотония, задержка физического
развития
ІІІ тип гликогеноза (гликогеноз
печени и мышц, болезнь Форбса)
обусловленный отсутствием
фермента амино-1,6-глюкозидазы
или олиго-1,1-глюкотрансферазы,
что приводит к накоплению
гликогена в печени, мышцах
скелета и сердца
Наследственные болезни обмена
липидов
• Гиперлипопротеидемии
•Липодистрофии
•Липидозы
Гиперлипопротеидемии
• Характеризуются нарушением жизненноважных
химически разнообразных структур (глицериды,
холестерол и его экстеры)
Липодистрофия прогрессирующая
сегментарная (болезнь БарракераСимондса)
• Проявляется вушкольном возрасте
• атрофия жировой ткани на ограниченных
участках лица, верхней половины туловища
• дебильность
• кистозные изменения костей
• отосклероз
Липидозы (lipidosis)
Группа заболеваний, в основе которых лежит
дефект определения фермента, который
ведет к накоплению повышенного
количества липидных субстанций в клетках
и тканях ЦНС и внутренних органов
тип наследования аутосомно-рецессивный
Болезнь Гоше - характеризуется
отложением в печени, селезенке,
костях цереброзида, который
содержит глюкозу (в N содержится галактоза)
Формы:
• Инфантильная
• Ювенильная
• Хроническая висцеральная
Диагностические критерии
инфантильной формы
• С первых месяцев жизни отставание в
психомоторном и физическом развитии
• Спленогепатомегалия
• Дисфагия, стридор
• Опистотонус, конвульсии
• Поражение костного мозга (анемия,
лейкопения, тромбоцитопения)
• Геморрагический синдром
Диагностические критерии
ювенильной формы
•
•
•
•
•
•
•
Начало преимущественно на втором году жизни
Отставание в умственном развитии
Гепатоспленомегалия
Анемия, лейкопения
Гиперрефлексия
Хореатетоз
Конвульсии
Диагностические критерии
хронической висцеральной формы
• Проявляется у подростков или у взрослых
• Без поражения ЦНС и задержки умственного
развития
• Гепатоспленомегалия
• Анемия, лейкопения
• Клетки Гоше, которые находят в красной пульпе
селезенки, лимфатических узлах, костном мозге,
синусоидах печени
Наследственные нарушения
обмена соединительной ткани
Группа различных по происхождению
нозологических форм, которые
объединяют первичное или вторичное
вовлечение в патогенез заболевания
соединительной ткани и обусловленные
нарушением ферментных систем,
которые контролируют синтез
структурных белков
Синдром Марфана
• Тип наследования аутосомнодоминантный
• Встречаются с частотой 1:50 000
• Включает два типа: астенический
(детский) и неастенический
Скрининг-тест для
диагностики синдрома
Марфана
• Длина среднего пальца кисти руки
находится в пределах 10 см и больше
• Размах рук превышает длину тела на 5
см и больше
Два брата.
Слева:нормальный
мальчик 10 лет. Справа 8-летний мальчик с
синдромом Марфана
(симптомы: подвывих
хрусталика (он в очках),
высокий рост, отсутствие
подкожной жировой
клетчатки, сколиоз,
деформация грудной
клетки)
Диагностические критерии
синдрома Марфана
• Нарушение мышечно-скелетной системы:
арахнодактилия, высокий рост, длинные конечности,
искривления позвоночника, деформация передней
грудной клетки, ненормальная подвижность суставов,
мышечная гипотония
• Кожный синдром: атрофичные стрии, паховые грыжи
• Патология глаз: миопия, вывих или подвывих
хрусталика обеих глаз
• Сердечно-сосудистый синдром: расширение аорты,
пролабирование митрального клапана, нарушение
проведения возбуждения
• Бронхолегечной синдром: эмфизема, пневмоторакс
Ладони и
ступни в норме
(слева) и при
синдроме
Марфана
(справа)
Диагностические критерии
арахнодактилии при синдроме
Марфана
Николо
Паганини
(1784-1840)
Спасибо
за
внимание