Презентация О.Г. Желудковой - ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

реклама
Направления исследований в
нейроонкологии
ФГУ ФНКЦ ДГОИ
Желудкова О.Г
Москва
Апрель 2013
Опухоли ЦНС у детей (возраст < 18 лет)
Астроцитарные опухоли 50%
– Пилоцитарная
– Фибриллярная
– Пиломиксоидная
– Анапластическая
– Глиобластома
Эпендимарные опухоли 10%
–
Эпендимома
– Анапластическая эпендимома
– Миксопапиллярная эпендимома
•
•
Частота: 3,0/100,000
~1000 случаев/год диагностируется в
России
Incidence: 3.16 / 100,000
~ 1000 new diagnoses/year in Russia
Эмбриональные опухоли 20%
–
–
–
–
Медуллобластома
ПНЭО 3%
АТРО 5%
ETANTR ….
Герминативно-клеточные опухоли 7%
–
–
Герминома
НГКО
Различия - гистология, биология, клиника и результаты
Исследования при ОГМ у детей
Опухоли
Исследование
Медуллобластома / ПНЭО /
ЦНС/Эпендимома
HIT 2000/2008/
YC-MB LR 2011
Злокачественная глиома
HIT-HGG 2007, BVZ
Герминативно-клеточные опухоли
Герминома 2008, SIOP-GCTCNS
Алгоритм диагностики ОГМ
Остаточная
опухоль
М-стадия
Референс
гистологии/
иммуногистохимии
Операция
Тотальная
Субтотальная
Частичная
Биопсия
СТБ
М-стадия
М0
М1
М2
М3
М4
Молекулярная
Биология: Дифдиагноз,
прогноз и лечение
(АТРО, ETANTR, МБ, ГБ,
эпендимома)
Г/ИГХ
синаптофизин, виментин,
NSE, NF, b-тубулин III
S-100, ГФКП,
βкатенин
INI1,
Молекулярная биология
myc, nmyc
добавка 17q, делеция17p13
Потеря 6q и 22q
добавка 9q, 15q и 18q
добавка 1q
PFS и OS у детей >3 лет с MB (n=222)
OS - 0,75
PFS - 0,76
Median follow-up –
69 months (range, 9-114)
Median of PD - 16 months
(range, 5-67)
OS - 0,75
PFS - 0,76
Неблагоприятные прогностические факторы:
М2-3 стадия, крупноклеточный вариант МБ и амплификация гена MYC
s urvival probability
Выживаемость пациентов с эмбриональной
опухолью (ETANTR)
n=19
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
6
12
OS (months)
18
24
PFS мес
Благоприятные прогностические факторы: Амплификация гена 9q14
Общая и выживаемость без прогрессирования у
больных АТРО, n=43
OS
PFS
Благоприятные прогностические факторы: М0 стадия, тотальное удаление
опухоли, возраст старше 3 лет и протокол лечения АТРО – 2006 (США)
НЕЙРООНОКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА ФНКЦДГОИ - 2013
Лечение
Мультидисциплинарная команда – руководитель Желудкова О.Г
►Хирургическое лечение: нейрохирурги
Озеров С.С, Мельников А.В
►Лучевая терапия: лучевые терапевты
Нечеснюк А.В, Орусханова А.Х
► Химиотерапия: онкологи
Кумирова Э.В, Моисеенко Р.А, Сальникова Е.А, Бородина И.Д
►Восстановительная
реабилитологи
Цейтлин Г.Я, Васильева Е.
терапия (нейрореабилитация) –
НЕЙРООНОКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА ФНКЦДГОИ - 2013
Диагностика опухолей ЦНС
► МРТ/КТ без
и с контрастированием и ПЭТ с метионином
Дубровин М.М, Терещенко Г.В
► Морфология
+ ИГХ
Кисляков А.В
► Цитология
ликвора
Дубровина М.Э
► Молекулярная
биология
Бобрынина В.О, Калинина В.В
► Цитогенетика
Ольшанская Ю.В
► Функциональная
диагностика (ЭЭГ, ЭНМГ )
Сердюк О.А
► Онкомаркеры
β-ХГЧ и AФП –
Плясунова С.А
Сотрудничество в диагностике опухолей ЦНС у детей
Рыжова М.В – молекулярная биология и цитогенетика (НИИНХ),
Озерова В.И – визуализация (НИИНХ), Бродская З.Л – ПЭТ (Институт мозга)
НЕЙРООНОКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА ФНКЦДГОИ - 2013
Специалисты, участвующие в лечении опухолей ЦНС у детей
•
•
•
•
•
Невропатологи - Хомякова С.П, Демидова Е.Ю, Полетаева Е.А
Окулист – Богинская М
Эндокринолог - Папуша Л.И
Отоларинголог – Мешкова А.С
Психолог и нейропсихолог – Воронин Н.А
Логистика движения больных с ОГМ в ФНКЦДГОИ
до 22 дня после операции
Операция – НИИНХ им Бурденко и
регионы
По м/ж гистологический диагноз
Пересмотр
Гистологических
Препаратов
(Кисляков А.Н)
Пересмотр
Томограмм
МРТ
Дубровин М.М
Екатеринбург, Хабаровск,
Пермь, Тюмень,
Владивосток, Нижний
Новгород, Новосибирск,
Иркутск, Ростов на Дону,
Краснодар, Волгоград,
Казань, С-Петербург,
Челябинск, Воронеж, Уфа,
Вологда, Москва (МДКБ)
Пересмотр
цитопрепаратов
Ликвора
Дубровин М.Э
Информация в ЦЕНТР
Стратификация на группы риска
Обратная связь с центром по м/ж
Молекулярные
Маркеры
Ольшанская Ю.В
Бобрынина В.О
Молекулярные маркеры опухолей ЦНС у детей
Эмбриональные опухоли
Гистологический
диагноз
Подгруппа
GRADE по ВОЗ
Молекулярные маркеры
Гены
Хромосомы
ИГХ
WNT
IV
Мутация CTNNB1, мутация
MLL2/MLL3, мутация SMARCA4,
мутация DDX3X
Моносомия 6
CTNNB1,
DKK1
Shh
IV
Мутация PTCH1, мутация SUFU,
амплификация CLI,
амплификация MYCN
Делеция 9q,
хромотрипсис
(мутация
соматической
линии TP53)
SFRP1,
GAB1, GLI1
Группа 3
IV
Мутация SMARCA,
амплификация MYC
Потеря i17q, 5q,
потеря 10q,
добавочная
копия 1q
NPR3
Группа 4
IV
Мутация KDM6A
i17q
KCNA1
IV
Мутация IDH1, амплификация
CDKNA2 HD, CDGFRA
Добавочная
копия 1q,
добавочная
копия 19p
ETANTR
IV
Амплификация miRNA372-373
Амплификация
19q13.42
АТРО
IV
Мутация SMARCB1, мутация
SMARCA4
Потеря 22q
Медуллобластома
ПНЭО
Потеря
SMARCB1
Taylor, Korshunov et al, Acta Neuropathol. 2012 April; 123(4): 465–472.
Стратификация на группы риска по клиническим +
биологическим критериям: myc/mycn, β-катенин
LR-группа (НР):
β-катенин +
исследовали
ост оп<1.5 см2
М0
LCA cmyc/nmyc -
AR-группа (СР):
β-катенин -
HR-группа (ВР):
β-катенин + / -
без биологических маркеров:
молек. маркеры не
ост оп <1.5 см2
М0
LCA cmyc/nmyc-
ост оп >1.5 cm2
М0/М+
LCA +
cmyc/nmyc +
ост оп<1.5 см2
М0/М+
LCA -
EFS
0.91 ± 0.06 (LR-группа)
n= 23
0.77 ± 0.06 (без биол маркеров)
0.77 ± 0.06 (AR-группа)
n=128
n= 92
0.56 ± 0.08 (HR-группа)
n= 64
p overall = 0.03
• Выживаемость может быть достигнута
благодаря оптимизации лечения
• Диагностические обследования до
лечения и их референс
• Молекулярная биология определяет
стратификацию и прогноз
Стратификация в соответствии с клиническими и биологическими
маркерами
Концепция лечения МБ > 3-5 лет
Низкий
риск
Лучевая
Терапия
Стандартный
риск
Лучевая
Терапия
Высокий
риск:
Интенсификация
Химиотерапия
Редукция
Редукция
Химиотерапия
Стандартная
Редукция
Химиотерапия
Лучевая
Терапия
Высокие дозы
+ХТ
Химиотерапия
Медуллобластома: DMB + MBEN, M0, < 3-5
Группа SHH
Планируемые исследования
R
A
B
3 цикла
HIT-SKK‘92
(с и/в MTX)
Модификация HIT-SKK
(только системная ПХТ)
Без лучевой терапии
Интравентрикулярная ХТ - MTX
-
Эффективность?
-
Токсичность/Отдаленные эффекты?
-
Нейрокогнитивные функции
16 региональных центров
Медуллобластома с экстенсивной
нодулярностью (MBEN)
До-OP (10/07)
После-OP (10/07)
2 г после ПХТ(10/10)
Научные исследования при МБ
Определение молекулярных маркеров при МБ
и их прогностическое значение
• myc, mycn, моносомия 6p и делеция 9q,
изохромосома 17 (Ольшанская Ю.В, Бобрынина
В.О)
Дифференциальная диагностика ЭО ЦНС
• амплификция 19q13.42, INI1 и др (Ольшанская
Ю.В, Кисляков А.Н)
Научные исследования при МБ
• Подтвердить выживаемость более 80% у больных МБ
низкой и стандартной группы риска с благоприятным
биологическим профилем при КСО 23,4Гр (Бородина
И.Д, Сальникова Е.А, Нечеснюк А.В)
• Подтвердить выживаемость более 80% у пациентов
младше 4 лет с десмоплатической/нодулярной МБ при
редукции циклов ПХТ (Кумирова Э.В, Горбатых С.В,
Озеров С.С)
• Определить выживаемость больных HR МБ после
гиперфракционированной ЛТ высокими дозами
(Орусханова А.Х, Нечеснюк А.В)
• Оценить отдаленные последствия у больных МБ при
редуцированной, стандартной и гиперфракционированной
ЛТ (Папуша Л.И, Ильина Е.Ю)
Стандартное лечение злокачественных глиом
у детей
Результаты комплексного лечения МГБ
• 1-летняя ОS 60%
• 1-летняя РFS 50%
1,0
0,9
0,9
Общая выживаемость
0,8
Выживаемость без прогрессии
0,8
Прогностический маркер выживаемости и эффективности терапии:
0,50±0,09
метилирование промотора гена MGMT
0,41±0,08
ПЭТ негативный статус на фоне терапии
0,7
0,7
Вероятность
Вероятность
2-х летняя OS – 30%
2-х летняя PFS – менее 5%
1,0
0,6
0,5
0,4
0,3
0,6
0,5
0,4
0,3
0,04±0,04
- 2-х летняя OS при
метилированиир<0,0001
промотора гена MGMT–
46%
0,00
- 2-х летняя OS при неметилировании промотора гена MGMT– 14%
0,2
0,2
0,1
р<0,0001
0,1
0,0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
132
144
156
168
180
Месяцы
АА, n=37, живы - 22
МГБ, n=51, живы - 13
0,0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
132
144
156
168
180
Месяцы
АА, n=37, без прогрессии болезни - 17
МГБ, n=51, без прогрессии болезни - 4
(р<0,001 EORTC)
Молекулярные маркеры опухолей головного мозга
у детей
Астроцитарные опухоли
Гистологический
диагноз
Пилоидная
астроцитома
Диффузная
астроцитома
Плеоморфная
ксантоастроцитома
Глиобластома
Подгруппа
GRADE по
ВОЗ
Молекулярные маркеры
Гены
Хромосомы
Мозжечок/зрительные
нервы/ствол
I
Слияние KIAA1549-BRAF
Полушария головного
мозга/диэнцефальная
область
I
Мутация BRAF
взрослые
II
Мутация IDH1/IDH2, мутация
TP53
дети
II
Мутация BRAF
Дети и взрослые
II
Мутация BRAF
Потеря 9p
взрослые
IV
Мутация CDKN2A HD, TP53,
мутация RB1, мутация PTEN,
амплификация EGFR
Трисомия 7,
моносомия 10,
потеря 9p
Дети
IV
Мутация H3F3A, мутация ATRX,
мутация DAXX,
амплификация/мутация
ADAM3A HD, PDGFRA
ИГХ
Добавочная
копия 7q34
IDH1R132H
1р19q и IDH1/2 используют в диагностике и оценке прогноза
Соматические мутации в генах EGFR, BRAF важны для таргетной терапии
ATRX, DAXX
Комбинированная таргетная терапия
С мая 2010 г
Бевацизумаб+Темозоломид+Лучевая терапия
у пациентов старше 3-х лет с первично-диагностированной
анапластической астроцитомой и глиобластомой
живы – 16 пациентов
умерли – 3 пациента
ПБ – 5 пациентов
Факторы прогноза: PFS пациентов ЗГ
соответственно результатам PET
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
аметаболический очаг
ИН>1
n=5
Without 11C-M
n - число пациентов
OS - общая выживаемость
n=9
0
р=0,0086
ИН - индекс накопления
12 24 36 48 60 72 84 96 108
месяцы
после12 циклов TMZ
11C-Methionine>1
после 6 циклов BVZ+TMZ
Аметаболический очаг - медиана OS не определяема, OS 1год 100%, 2 года
100%, 4 года 75,0 21,7%
ИН>1 - медиана OS 16 месяцев, OS 1год 66,7±15,7%, 2 года 16,7±14,2%,
4 года 0%
Прогностическое значение при любом варианте лечения – результаты ПЭТ
Клинически значимые молекулярные
маркеры для глиом
Биологическое значение
Коделеция
1p/19q
Метилирование
промоуторной
зоны MGMT
Мутация IDH1/2
Метод
выявления
Клиническое значение
Диффузная глиома
WHO Grade II
Анапластическая
глиома
WHO Grade III
Глиобластома
WHO Grade IV
Биологическая роль
не ясна,
коделеция плеча
хромосом 1p и 19q
связывается с
морфологией
олигодендроглиомы«
гены-кандидаты» CIC
и FUBP1 исследуются
ПЦР, FISH
Разнонаправленное,
возможно
прогностически
благоприятное
Прогностически
благоприятное при
ЛТ или ХТ, или
ЛТ+ХТ;
предиктор эффекта
при добавлении
PCV к ЛТ
Редко, значение
неясно
Восстановление ДНК
ПЦР
Разнонаправленное
Прогностически
благоприятное при
ЛТ или ХТ, или
ЛТ+ХТ
Предиктор ответа
при лечении
алкилирующими
агентами
Связан с ДНК и
метилированием
гистоно, обменом
веществ,
проангиогенезом
ИГХ (IDH1R132H)
или
секвенирование
Прогностически
благоприятное
Прогностически
благоприятное при
ЛТ или ХТ, или
ЛТ+ХТ
Редко,
прогностически
благоприятное,
может иметь
отношение ко
вторичной
глиобластоме
Исследования при ЗГ
• Определить значение молекулярных маркеров у детей:
1p/19q, метилирование MGMT, IDH1/2 (Ольшанская Ю.В,
Кисляков А.Н, Бобрынина В.О)
• Поиск новых маркеров при ГБ, определяющих диагноз и
прогноз (Кисляков А.Н)
• Оценить 3 летнюю выживаемость больных ЗГ при лечении
с дополнительным назначением Бевацизумаб (Бородина И.Д)
• Оценить отдаленные последствия у больных ЗГ (Папуша Л.И)
Молекулярные маркеры опухолей
головного мозга у детей
Гистологический
диагноз
Подгруппа
GRADE по ВОЗ
Молекулярные маркеры
Гены
Хромосомы
ИГХ
Добавочная
копия 1q –
плохой прогноз
LAMA2
Потеря 6q и 22q,
добавочная
копия 9q, 15q и
18q – хороший
прогноз
NELL2
Эпендимарные опухоли
ЗЧЯ группа А
II - III
Эпендимома
ЗЧЯ группа B
II
ламининальфа-2
нейрональ
ный
эпидермал
ьный
фактор
роста - 2
Молекулярные маркеры предикторы ответа, определяют прогноз и выбор лечения
Эпендимома Gr II и III
старше 4 лет: HIT 2000
Объем резекции – важный прогностический фактор
Эпендимома: планируемые исследования
R
R0
R+
???
Лучевая терапия
Без ЛТ
HIT-SKK
(только системная ПХТ)
Лучевая терапия
Полихимиотерапия
-
постлучевая ??
-
VEC-CV или Темодал?
Молекулярные маркеры опухолей
головного мозга у детей
Гистологический
диагноз
Подгруппа
GRADE по ВОЗ
Молекулярные маркеры
Гены
Хромосомы
ИГХ
иГерминативно-клеточные опухоли
Герминома
Мутация KIT - не
коррелирует с
прогнозом
I12p, трисомия
Х-хромосомы –
прогноз не
известен
Молекулярный спектр при иГКО до сих пор неизвестен
KIT
OS и PFS пациентов с иГКО (SIOP)
Complete
Censored
1.0
0.9
0.8
0,780,09
Выживаемость
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
Время (мес)
ОS у больных НГКО
ОS у больных с герминомой
Median of follow-up 36 m (6 – 120
m)
n
5y OS
НГКО
98
0,78±0.09
Герминома
90
0,96±0.02
Исследования при эпендимоме и ГКО
• Исследование молекулярных маркеров при
эпендимоме: 1q, 6q и 22q, 9q, 15q и 18q
(Ольшанская Ю.В)
• Исследование при эпендимоме ИГХ значение
ламинин-альфа-2 (LAMA2) и нейронального
эпидермального фактора роста - 2 (NELL2)
(Кисляков А.Н)
• Оценить выживаемость после ЛТ и без облучения
при R0M0 (Моисеенко Р.А)
• Оптимизация лечения и факторы прогноза ГКО
(Мушинская М.В)
Варианты лечения рецидива МБ
таргетная терапия
Биопсия
ПХТ
Определение
молекулярного
профиля /
Таргетная терапия
ВДХТ/ Лучевая
терапия
Поддерживающая
ПХТ
Молекулярная терапия
…
Научные исследования
Отдаленные последствия КСО и ПХТ
Эндокринные дефициты доминируют (Sklar, 2009)
Изучение поздних осложнений КСО
в зависимости от техники и дозы облучения (24 Гр,
35 Гр и 40 Гр), возраста (>7 лет и <7 лет):
- Ототоксичность
- Эндокринные дефициты
- Нейрокогнитивные нарушения
- Фертильность
- Вторичные опухоли
- соматические
Проблемы
1. Финансирование, транспортировка,
референс морфологии и визуализации,
2. Финансирование молекулярных
исследований при ОГМ
3. Подготовка специалистов по лечению и
диагностике
4. Неадекватное качество МРТ в регионах
Скачать