Презентация О.Г. Желудковой - ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева
advertisement
Направления исследований в нейроонкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Желудкова О.Г Москва Апрель 2013 Опухоли ЦНС у детей (возраст < 18 лет) Астроцитарные опухоли 50% – Пилоцитарная – Фибриллярная – Пиломиксоидная – Анапластическая – Глиобластома Эпендимарные опухоли 10% – Эпендимома – Анапластическая эпендимома – Миксопапиллярная эпендимома • • Частота: 3,0/100,000 ~1000 случаев/год диагностируется в России Incidence: 3.16 / 100,000 ~ 1000 new diagnoses/year in Russia Эмбриональные опухоли 20% – – – – Медуллобластома ПНЭО 3% АТРО 5% ETANTR …. Герминативно-клеточные опухоли 7% – – Герминома НГКО Различия - гистология, биология, клиника и результаты Исследования при ОГМ у детей Опухоли Исследование Медуллобластома / ПНЭО / ЦНС/Эпендимома HIT 2000/2008/ YC-MB LR 2011 Злокачественная глиома HIT-HGG 2007, BVZ Герминативно-клеточные опухоли Герминома 2008, SIOP-GCTCNS Алгоритм диагностики ОГМ Остаточная опухоль М-стадия Референс гистологии/ иммуногистохимии Операция Тотальная Субтотальная Частичная Биопсия СТБ М-стадия М0 М1 М2 М3 М4 Молекулярная Биология: Дифдиагноз, прогноз и лечение (АТРО, ETANTR, МБ, ГБ, эпендимома) Г/ИГХ синаптофизин, виментин, NSE, NF, b-тубулин III S-100, ГФКП, βкатенин INI1, Молекулярная биология myc, nmyc добавка 17q, делеция17p13 Потеря 6q и 22q добавка 9q, 15q и 18q добавка 1q PFS и OS у детей >3 лет с MB (n=222) OS - 0,75 PFS - 0,76 Median follow-up – 69 months (range, 9-114) Median of PD - 16 months (range, 5-67) OS - 0,75 PFS - 0,76 Неблагоприятные прогностические факторы: М2-3 стадия, крупноклеточный вариант МБ и амплификация гена MYC s urvival probability Выживаемость пациентов с эмбриональной опухолью (ETANTR) n=19 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 6 12 OS (months) 18 24 PFS мес Благоприятные прогностические факторы: Амплификация гена 9q14 Общая и выживаемость без прогрессирования у больных АТРО, n=43 OS PFS Благоприятные прогностические факторы: М0 стадия, тотальное удаление опухоли, возраст старше 3 лет и протокол лечения АТРО – 2006 (США) НЕЙРООНОКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА ФНКЦДГОИ - 2013 Лечение Мультидисциплинарная команда – руководитель Желудкова О.Г ►Хирургическое лечение: нейрохирурги Озеров С.С, Мельников А.В ►Лучевая терапия: лучевые терапевты Нечеснюк А.В, Орусханова А.Х ► Химиотерапия: онкологи Кумирова Э.В, Моисеенко Р.А, Сальникова Е.А, Бородина И.Д ►Восстановительная реабилитологи Цейтлин Г.Я, Васильева Е. терапия (нейрореабилитация) – НЕЙРООНОКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА ФНКЦДГОИ - 2013 Диагностика опухолей ЦНС ► МРТ/КТ без и с контрастированием и ПЭТ с метионином Дубровин М.М, Терещенко Г.В ► Морфология + ИГХ Кисляков А.В ► Цитология ликвора Дубровина М.Э ► Молекулярная биология Бобрынина В.О, Калинина В.В ► Цитогенетика Ольшанская Ю.В ► Функциональная диагностика (ЭЭГ, ЭНМГ ) Сердюк О.А ► Онкомаркеры β-ХГЧ и AФП – Плясунова С.А Сотрудничество в диагностике опухолей ЦНС у детей Рыжова М.В – молекулярная биология и цитогенетика (НИИНХ), Озерова В.И – визуализация (НИИНХ), Бродская З.Л – ПЭТ (Институт мозга) НЕЙРООНОКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА ФНКЦДГОИ - 2013 Специалисты, участвующие в лечении опухолей ЦНС у детей • • • • • Невропатологи - Хомякова С.П, Демидова Е.Ю, Полетаева Е.А Окулист – Богинская М Эндокринолог - Папуша Л.И Отоларинголог – Мешкова А.С Психолог и нейропсихолог – Воронин Н.А Логистика движения больных с ОГМ в ФНКЦДГОИ до 22 дня после операции Операция – НИИНХ им Бурденко и регионы По м/ж гистологический диагноз Пересмотр Гистологических Препаратов (Кисляков А.Н) Пересмотр Томограмм МРТ Дубровин М.М Екатеринбург, Хабаровск, Пермь, Тюмень, Владивосток, Нижний Новгород, Новосибирск, Иркутск, Ростов на Дону, Краснодар, Волгоград, Казань, С-Петербург, Челябинск, Воронеж, Уфа, Вологда, Москва (МДКБ) Пересмотр цитопрепаратов Ликвора Дубровин М.Э Информация в ЦЕНТР Стратификация на группы риска Обратная связь с центром по м/ж Молекулярные Маркеры Ольшанская Ю.В Бобрынина В.О Молекулярные маркеры опухолей ЦНС у детей Эмбриональные опухоли Гистологический диагноз Подгруппа GRADE по ВОЗ Молекулярные маркеры Гены Хромосомы ИГХ WNT IV Мутация CTNNB1, мутация MLL2/MLL3, мутация SMARCA4, мутация DDX3X Моносомия 6 CTNNB1, DKK1 Shh IV Мутация PTCH1, мутация SUFU, амплификация CLI, амплификация MYCN Делеция 9q, хромотрипсис (мутация соматической линии TP53) SFRP1, GAB1, GLI1 Группа 3 IV Мутация SMARCA, амплификация MYC Потеря i17q, 5q, потеря 10q, добавочная копия 1q NPR3 Группа 4 IV Мутация KDM6A i17q KCNA1 IV Мутация IDH1, амплификация CDKNA2 HD, CDGFRA Добавочная копия 1q, добавочная копия 19p ETANTR IV Амплификация miRNA372-373 Амплификация 19q13.42 АТРО IV Мутация SMARCB1, мутация SMARCA4 Потеря 22q Медуллобластома ПНЭО Потеря SMARCB1 Taylor, Korshunov et al, Acta Neuropathol. 2012 April; 123(4): 465–472. Стратификация на группы риска по клиническим + биологическим критериям: myc/mycn, β-катенин LR-группа (НР): β-катенин + исследовали ост оп<1.5 см2 М0 LCA cmyc/nmyc - AR-группа (СР): β-катенин - HR-группа (ВР): β-катенин + / - без биологических маркеров: молек. маркеры не ост оп <1.5 см2 М0 LCA cmyc/nmyc- ост оп >1.5 cm2 М0/М+ LCA + cmyc/nmyc + ост оп<1.5 см2 М0/М+ LCA - EFS 0.91 ± 0.06 (LR-группа) n= 23 0.77 ± 0.06 (без биол маркеров) 0.77 ± 0.06 (AR-группа) n=128 n= 92 0.56 ± 0.08 (HR-группа) n= 64 p overall = 0.03 • Выживаемость может быть достигнута благодаря оптимизации лечения • Диагностические обследования до лечения и их референс • Молекулярная биология определяет стратификацию и прогноз Стратификация в соответствии с клиническими и биологическими маркерами Концепция лечения МБ > 3-5 лет Низкий риск Лучевая Терапия Стандартный риск Лучевая Терапия Высокий риск: Интенсификация Химиотерапия Редукция Редукция Химиотерапия Стандартная Редукция Химиотерапия Лучевая Терапия Высокие дозы +ХТ Химиотерапия Медуллобластома: DMB + MBEN, M0, < 3-5 Группа SHH Планируемые исследования R A B 3 цикла HIT-SKK‘92 (с и/в MTX) Модификация HIT-SKK (только системная ПХТ) Без лучевой терапии Интравентрикулярная ХТ - MTX - Эффективность? - Токсичность/Отдаленные эффекты? - Нейрокогнитивные функции 16 региональных центров Медуллобластома с экстенсивной нодулярностью (MBEN) До-OP (10/07) После-OP (10/07) 2 г после ПХТ(10/10) Научные исследования при МБ Определение молекулярных маркеров при МБ и их прогностическое значение • myc, mycn, моносомия 6p и делеция 9q, изохромосома 17 (Ольшанская Ю.В, Бобрынина В.О) Дифференциальная диагностика ЭО ЦНС • амплификция 19q13.42, INI1 и др (Ольшанская Ю.В, Кисляков А.Н) Научные исследования при МБ • Подтвердить выживаемость более 80% у больных МБ низкой и стандартной группы риска с благоприятным биологическим профилем при КСО 23,4Гр (Бородина И.Д, Сальникова Е.А, Нечеснюк А.В) • Подтвердить выживаемость более 80% у пациентов младше 4 лет с десмоплатической/нодулярной МБ при редукции циклов ПХТ (Кумирова Э.В, Горбатых С.В, Озеров С.С) • Определить выживаемость больных HR МБ после гиперфракционированной ЛТ высокими дозами (Орусханова А.Х, Нечеснюк А.В) • Оценить отдаленные последствия у больных МБ при редуцированной, стандартной и гиперфракционированной ЛТ (Папуша Л.И, Ильина Е.Ю) Стандартное лечение злокачественных глиом у детей Результаты комплексного лечения МГБ • 1-летняя ОS 60% • 1-летняя РFS 50% 1,0 0,9 0,9 Общая выживаемость 0,8 Выживаемость без прогрессии 0,8 Прогностический маркер выживаемости и эффективности терапии: 0,50±0,09 метилирование промотора гена MGMT 0,41±0,08 ПЭТ негативный статус на фоне терапии 0,7 0,7 Вероятность Вероятность 2-х летняя OS – 30% 2-х летняя PFS – менее 5% 1,0 0,6 0,5 0,4 0,3 0,6 0,5 0,4 0,3 0,04±0,04 - 2-х летняя OS при метилированиир<0,0001 промотора гена MGMT– 46% 0,00 - 2-х летняя OS при неметилировании промотора гена MGMT– 14% 0,2 0,2 0,1 р<0,0001 0,1 0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 Месяцы АА, n=37, живы - 22 МГБ, n=51, живы - 13 0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 Месяцы АА, n=37, без прогрессии болезни - 17 МГБ, n=51, без прогрессии болезни - 4 (р<0,001 EORTC) Молекулярные маркеры опухолей головного мозга у детей Астроцитарные опухоли Гистологический диагноз Пилоидная астроцитома Диффузная астроцитома Плеоморфная ксантоастроцитома Глиобластома Подгруппа GRADE по ВОЗ Молекулярные маркеры Гены Хромосомы Мозжечок/зрительные нервы/ствол I Слияние KIAA1549-BRAF Полушария головного мозга/диэнцефальная область I Мутация BRAF взрослые II Мутация IDH1/IDH2, мутация TP53 дети II Мутация BRAF Дети и взрослые II Мутация BRAF Потеря 9p взрослые IV Мутация CDKN2A HD, TP53, мутация RB1, мутация PTEN, амплификация EGFR Трисомия 7, моносомия 10, потеря 9p Дети IV Мутация H3F3A, мутация ATRX, мутация DAXX, амплификация/мутация ADAM3A HD, PDGFRA ИГХ Добавочная копия 7q34 IDH1R132H 1р19q и IDH1/2 используют в диагностике и оценке прогноза Соматические мутации в генах EGFR, BRAF важны для таргетной терапии ATRX, DAXX Комбинированная таргетная терапия С мая 2010 г Бевацизумаб+Темозоломид+Лучевая терапия у пациентов старше 3-х лет с первично-диагностированной анапластической астроцитомой и глиобластомой живы – 16 пациентов умерли – 3 пациента ПБ – 5 пациентов Факторы прогноза: PFS пациентов ЗГ соответственно результатам PET 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 аметаболический очаг ИН>1 n=5 Without 11C-M n - число пациентов OS - общая выживаемость n=9 0 р=0,0086 ИН - индекс накопления 12 24 36 48 60 72 84 96 108 месяцы после12 циклов TMZ 11C-Methionine>1 после 6 циклов BVZ+TMZ Аметаболический очаг - медиана OS не определяема, OS 1год 100%, 2 года 100%, 4 года 75,0 21,7% ИН>1 - медиана OS 16 месяцев, OS 1год 66,7±15,7%, 2 года 16,7±14,2%, 4 года 0% Прогностическое значение при любом варианте лечения – результаты ПЭТ Клинически значимые молекулярные маркеры для глиом Биологическое значение Коделеция 1p/19q Метилирование промоуторной зоны MGMT Мутация IDH1/2 Метод выявления Клиническое значение Диффузная глиома WHO Grade II Анапластическая глиома WHO Grade III Глиобластома WHO Grade IV Биологическая роль не ясна, коделеция плеча хромосом 1p и 19q связывается с морфологией олигодендроглиомы« гены-кандидаты» CIC и FUBP1 исследуются ПЦР, FISH Разнонаправленное, возможно прогностически благоприятное Прогностически благоприятное при ЛТ или ХТ, или ЛТ+ХТ; предиктор эффекта при добавлении PCV к ЛТ Редко, значение неясно Восстановление ДНК ПЦР Разнонаправленное Прогностически благоприятное при ЛТ или ХТ, или ЛТ+ХТ Предиктор ответа при лечении алкилирующими агентами Связан с ДНК и метилированием гистоно, обменом веществ, проангиогенезом ИГХ (IDH1R132H) или секвенирование Прогностически благоприятное Прогностически благоприятное при ЛТ или ХТ, или ЛТ+ХТ Редко, прогностически благоприятное, может иметь отношение ко вторичной глиобластоме Исследования при ЗГ • Определить значение молекулярных маркеров у детей: 1p/19q, метилирование MGMT, IDH1/2 (Ольшанская Ю.В, Кисляков А.Н, Бобрынина В.О) • Поиск новых маркеров при ГБ, определяющих диагноз и прогноз (Кисляков А.Н) • Оценить 3 летнюю выживаемость больных ЗГ при лечении с дополнительным назначением Бевацизумаб (Бородина И.Д) • Оценить отдаленные последствия у больных ЗГ (Папуша Л.И) Молекулярные маркеры опухолей головного мозга у детей Гистологический диагноз Подгруппа GRADE по ВОЗ Молекулярные маркеры Гены Хромосомы ИГХ Добавочная копия 1q – плохой прогноз LAMA2 Потеря 6q и 22q, добавочная копия 9q, 15q и 18q – хороший прогноз NELL2 Эпендимарные опухоли ЗЧЯ группа А II - III Эпендимома ЗЧЯ группа B II ламининальфа-2 нейрональ ный эпидермал ьный фактор роста - 2 Молекулярные маркеры предикторы ответа, определяют прогноз и выбор лечения Эпендимома Gr II и III старше 4 лет: HIT 2000 Объем резекции – важный прогностический фактор Эпендимома: планируемые исследования R R0 R+ ??? Лучевая терапия Без ЛТ HIT-SKK (только системная ПХТ) Лучевая терапия Полихимиотерапия - постлучевая ?? - VEC-CV или Темодал? Молекулярные маркеры опухолей головного мозга у детей Гистологический диагноз Подгруппа GRADE по ВОЗ Молекулярные маркеры Гены Хромосомы ИГХ иГерминативно-клеточные опухоли Герминома Мутация KIT - не коррелирует с прогнозом I12p, трисомия Х-хромосомы – прогноз не известен Молекулярный спектр при иГКО до сих пор неизвестен KIT OS и PFS пациентов с иГКО (SIOP) Complete Censored 1.0 0.9 0.8 0,780,09 Выживаемость 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Время (мес) ОS у больных НГКО ОS у больных с герминомой Median of follow-up 36 m (6 – 120 m) n 5y OS НГКО 98 0,78±0.09 Герминома 90 0,96±0.02 Исследования при эпендимоме и ГКО • Исследование молекулярных маркеров при эпендимоме: 1q, 6q и 22q, 9q, 15q и 18q (Ольшанская Ю.В) • Исследование при эпендимоме ИГХ значение ламинин-альфа-2 (LAMA2) и нейронального эпидермального фактора роста - 2 (NELL2) (Кисляков А.Н) • Оценить выживаемость после ЛТ и без облучения при R0M0 (Моисеенко Р.А) • Оптимизация лечения и факторы прогноза ГКО (Мушинская М.В) Варианты лечения рецидива МБ таргетная терапия Биопсия ПХТ Определение молекулярного профиля / Таргетная терапия ВДХТ/ Лучевая терапия Поддерживающая ПХТ Молекулярная терапия … Научные исследования Отдаленные последствия КСО и ПХТ Эндокринные дефициты доминируют (Sklar, 2009) Изучение поздних осложнений КСО в зависимости от техники и дозы облучения (24 Гр, 35 Гр и 40 Гр), возраста (>7 лет и <7 лет): - Ототоксичность - Эндокринные дефициты - Нейрокогнитивные нарушения - Фертильность - Вторичные опухоли - соматические Проблемы 1. Финансирование, транспортировка, референс морфологии и визуализации, 2. Финансирование молекулярных исследований при ОГМ 3. Подготовка специалистов по лечению и диагностике 4. Неадекватное качество МРТ в регионах
