Клиническая значимость матриксной металлопротеиназы 2 типа

Крюк Юлия Васильевна
Клиническая значимость матриксной металлопротеиназы
2 типа и ангиогенных факторов в сыворотке крови
и опухоли больных новообразованиями яичников
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
анализ клинических перспектив исследования
матриксной металлопротеиназы 2 типа (ММП2), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и
его рецепторов (VEGFR-1, VEGFR-2) в
сыворотке крови и опухоли больных раком,
пограничными и доброкачественными
новообразованиями яичников
Задачи исследования
1. Иммуноферментным методом определить содержание ММП-2 в сыворотке крови и
опухоли больных раком, пограничными и доброкачественными новообразованиями
яичников.
2. Проанализировать соотношение концентрации ММП-2 в сыворотке крови с ее
содержанием в первичной опухоли больных раком, пограничными и
доброкачественными новообразованиями яичников.
3. Исследовать содержание ММП-2 в сыворотке крови и опухоли больных раком,
пограничными и доброкачественными новообразованиями яичников с учетом
основных клинических (возраст, стадия заболевания, наличие асцита,
репродуктивный статус) и морфологических (гистологическое строение и степень
дифференцировки опухоли) характеристик заболевания и сопоставить с таковыми
показателями при пограничных и доброкачественных опухолях яичников.
4. Изучить взаимосвязь содержания MMП-2, VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2 в сыворотке
крови и опухоли больных раком, пограничными и доброкачественными
новообразованиями яичников с уровнем сывороточного опухолевого маркера СА125.
5. Изучить возможность комплексного использования клинических, морфологических
факторов и биохимических маркеров (ММП-2, VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, СА-125)
в диагностике,
оценке инвазивного и метастатического
потенциала
новообразований яичников.
ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА
Характеристика больных раком яичников
Преобладали больные III-IV стадии (50%), серозной цистаденокарциномой (65,8%)
с низкой степенью дифференцировки опухоли (45%), с двусторонним поражением (63,1%)
степень дифференцировки РЯ
45,0%
35,0%
20,0%
высокая
умеренная
низкая
ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПОГРАНИЧНЫМИ
НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ЯИЧНИКОВ
гистологическое строение пограничной опухоли яичников
14,3%
14,3%
серозная
муцинозная
эндометриоидная
71,4%
ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ
НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ЯИЧНИКОВ
Содержание СА-125 в сыворотке крови больных разных
групп
медиана СА-125, Ед/мл
менее 36 Ед/мл
36-100 Ед/мл
более 100 Ед/мл
80%
р=0,005
200
р=0,04
236
250
70%
71,0%
60%
150
50% 43,8%
98,1
100
40%
30%
69
42,9%
31,3%
25,0%
28,6% 28,6%
20%
50
12,9%
10%
16,3%
0%
0
доброкачественные
пограничные
зокачественные
доброкачественные
новообразования яичников
пограничные
злокачественные
Медиана ММП-2 в сыворотке крови больных разных групп,
а также в контроле
Медиана ММП2,
нг/мл300
256
250
229
244
208
200
150
100
группы
50
0
контроль
доброкачественные
пограничные
злокачественные
р=0,03
Частота выявления ММП-2:
менее 161 нг/мл
в контроле
161-303 нг/мл
более 303 нг/мл
группы
Медиана ММП-2 в опухоли больных разных групп
Медиана ММП-2,
нг/мг белка
50
40
28,4
30
19,2
21,6
20
10
0
доброкачественные
пограничные
злокачественные
новообразования яичников
Корреляционная зависимость между содержанием ММП2 в сыворотке крови и опухоли больных разных групп
120
100
80
ММР2 в ткани опухоли, нг/белка
60
40
20
0
-20
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500 50
доброкачественные новообразования яичников
100
150
200
250
300
350
400
450
пограничные новообразования яичников
120
100
80
60
40
(rs=0,43; p=0,01)
20
0
-20
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
злокачественные новообразования яичников
ММР2 в сыворотке крови, нг/мл
95% conf idence
500
Медиана ММП-2,
нг/мл
Содержание ММП-2 в сыворотке крови больных разных
групп с учетом размеров опухоли
250
р=0,01
300
300
248
233
232
212
209
200
143
размеры опухоли
до 10 см
более 10 см
150
двустороннее
100
50
0
доброкачественные
пограничные
злокачественные
новообразования яичников
р=0,03
100%
в контроле
Частота выявления ММП-2:
менее 161 нг/мл
161-303 нг/мл
более 303 нг/мл
80%
17,0%
20,8%
50%
60%
66,3%
40%
20%
66,7%
50,0%
16,7%
12,5%
более 10 см
двустороннее
0%
менее 10 см
злокачественные новообразования яичников
Содержание ММП-2 в опухоли больных разных групп
с учетом размеров опухоли
Медиана ММП-2,
нг/мг белка
40
30
35
28,4
25,4
Размер опухоли
27,1
22,4
20
18,7
20,2
15,9
10
0
пограничные
5-10 см
более 10 см
8,5
доброкачественные
до 5 см
злокачественные
новообразования яичников
двустроннее
Медиана ММП-2,
нг/мл
Содержание ММП-2
ММР2 ввсыворотке
сывороткекрови
кровибольных
больныхразных
разных
групп с учетом
групп сгистологического
учетом размеровстроения
по УЗИ опухоли
300
244
248
250
200
186
230
232
223
185
гистологический вариант
198 204
серозные
эндометриоидные
150
муцинозные
100
прочие
50
0
доброкачественные
пограничные
злокачественные
новообразования яичников
100%
в контроле
Частота выявления ММП-2:
менее 161 нг/мл
161-303 нг/мл
более 303 нг/мл
80%
24,0%
76,9%
60%
40%
60%
20%
0%
16,0%
23,1%
серозный
прочие
злокачественные новообразования яичников
Содержание ММП-2 в опухоли больных разных групп с
учетом гистологического строения опухоли
Медиана ММП-2,
нг/мг белка
40
28,2
30
28,4
22,7
гистологический вариант
эндометриоидный
20
муцинозный
17,5
15,3
12,8
10
6,3
0
доброкачественные
пограничные
злокачественные
новообразования яичников
прочие
серозный
Содержание ММП-2 в сыворотке крови больных
раком яичников с учетом стадии FIGO
Медиана ММП-2,
нг/мл
р=0,036
285
300
234
250
200
204
200
150
I
II
III
IV
Стадия FIGO
100%
23,5%
в контроле
Частота выявления ММП-2:
менее 161 нг/мл
161-303 нг/мл
более 303 нг/мл
80%
64%
60%
75,0%
66,7%
40%
20%
50,0%
50,00%
36,4%
25,0%
0%
I
II
11,1%
III
злокачественные ноообразования яичников
IV
Содержание ММП-2 в опухоли больных раком яичников с
учетом стадии FIGO
Медиана ММП-2,
нг/мг белка
40
30
26,2
22,9
17,9
20
11,9
10
0
I
II
III
Стадия FIGO
IV
Содержание ММП-2 в сыворотке крови больных
раком яичников с учетом степени дифференцировки
опухоли
293
Медиана ММП-2,
нг/мл
300
250
230
202
200
150
100
50
0
высокая
умеренная
низкая
степень дифференцировки опухоли
Содержание ММП-2 в опухоли больных раком яичников с
учетом степени дифференцировки опухоли
Медиана ММП-2,
нг/мг белка
40
31,7
30
20,2
20
14,6
10
0
высокая
умеренная
низкая
степень дифференцировки опухоли
Содержание ММП-2 в сыворотке крови больных
раком яичников с учетом наличия диссеминации
Медиана ММП-2,
нг/мл
300
235
250
201
208
200
150
нет
просовидная
1-2 см
Наличие диссеминации
100%
в контроле
Частота выявления ММП-2:
менее 161 нг/мл
161-303 нг/мл
более 303 нг/мл
6,3%
33,3%
80%
60%
15,4%
69%
69,2%
40%
55,7%
20%
25,0%
0%
нет
11,0%
15,4%
просовилная
1-2 см
Наличие диссеминации
Содержание ММП-2 в опухоли первичных больных с
учетом наличия диссеминации
Медиана ММП-2,
нг/мг белка
40
26,6
30
20
15,4
13,3
10
0
нет
просовидная
Наличие диссеминации
1-2 см
Медиана ММП-2,
нг/мл
Содержание ММП-2 в сыворотке крови больных
раком яичников с учетом наличия асцита
300
р=0,006
256
250
197
200
150
нет
есть
Наличие асцита
100%
в контроле
Частота выявления ММП-2:
менее 161 нг/мл
161-303 нг/мл
более 303 нг/мл
10,3%
80%
60%
66%
40%
20%
33,3%
66,7%
24,1%
0%
нет
есть
Наличие асцита
Содержание ММП-2 в опухоли больных раком яичников с
учетом наличия асцита
Медиана ММП-2,
нг/мг белка
40
30
20
23,7
15
10
0
нет
есть
Наличие асцита
Содержание ММП-2 в сыворотке крови больных
раком яичников с учетом локализации метастазов
множественные
Локализация метастазов
множественные
Содержание ММП-2 в опухоли больных раком
яичников с учетом локализации метастазов
100
90
Медиана ММП-2,
нг/мг белка
84,7
80
64
70
60
49,2
50
34
40
30
20
13,3
10
0
нет
"панцирный" сальник
в паренхему печени
плеврит
кишечник
множественные
Локализация метастазов
Связь содержания ММП2 с уровнями СА-125
в сыворотке крови больных всех групп
500
ММР2 в сыворотке крови, нг/мл
450
400
350
300
250
200
150
100
50
-500
500
0
1500
1000
2500
2000
3500
3000
СА125 в сыворотке крови, Ед/мл
4000
доброкачес твенные
пограничные
злокачес твенные
Медиана VEGF и его рецепторов в сыворотке крови
больных разных групп, а также в контроле
Медиана VEGF, пг/мл
Медиана VEGFR-1, нг/мл
500
p<0,001
450
400
428
99,7
100
97,1
98
96
p<0,01
94
350
289
92
92
300
250
p<0,01
90
88
201
167
200
86
86
84
150
82
80
100
контроль
доброкачественные
пограничные
контроль
злокачественные
доброкачественные
пограничные
Медиана VEGFR-2, нг/мл
15
12,3
10,6
10,2
9,5
10
группы
5
контроль
доброкачественные
пограничные
злокачественные
злокачественные
Медиана VEGF и его рецепторов в опухоли больных
разных групп
Медиана VEGF, пг/мг белка
400
Медиана VEGFR-1, нг/мг белка
р=0,004
350
350
800
751
300
750
208
250
707
700
200
686
150
650
100
50
2,3
600
0
доброкачественные
пограничные
доброкачественные
злокачественные
пограничные
Медиана VEGFR-2, пг/мг белка
184
171
150
125
группы
100
доброкачественные
пограничные
злокачественные
злокачественные
Связь содержания ММП-2 с VEGF в опухоли больных
новообразованиями яичников всех групп
новообразования яичников всех групп
2600
rs= -0,44; p=0,0001
2400
VEGF в ткани опухоли, пг/мг белка
2200
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
-200
-400
-20
0
20
40
60
80
MMP2 в ткани опухоли, нг/мг белка
100
95% confidence
120
Связь содержания ММП-2 с VEGFR-1 в сыворотке крови
больных новообразованиями яичников всех групп
rs= 0,4; p=0,017
Больные РЯ
Больные доброкачественными и пограничными
новообразованиями яичников
160
160
VEGF-R1 в сыворотке крови, пг/мл
VEGF-R1 в сыворотке крови, пг/мл
140
140
120
100
80
100
80
60
60
40
50
120
100
150
200
250
300
350
MMP2 в сыворотке мкрови, нг/мл
400
450
95% confidence
500
40
50
100
150
200
250
300
350
MMP2 в сыворотке крови, нг/мл
400
450
95% confidence
500
Одновременное определение СА-125, VEGF/VEGFR-1 и
ММП2 в сыворотке крови больных новообразованиями
яичников разных групп
Частота выявления благоприятных уровней:
100,0%
90,0%
80,0%
73,3%
СА-125 менее 100 Ед/мл
VEGF/VEGFR-1 менее 5
ММП-2 в пределах нормы
70,0%
p=0,003
60,0%
50,0%
28,6%
40,0%
16,1%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
доброкачественные
пограничные
Новообразования яичников
злокачественные
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!