05. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
advertisement
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СКРИНИНГ ЗАБОЛЕВАНИЙ НОВОРОЖДЕННЫХ • Во многих странах выполняются программы по скринингу заболеваний новорожденных при рождении. Образцы крови у каждого ребенка отбираются в первые 7 дней жизни. Преимущественно образцы капиллярной крови у новорожденных отбираются в заднемедиальной трети подошвенной стороны стопы. Лабораторные исследования Лабораторные исследования, выполняемые при наследственной патологии, могут быть нескольких типов. • Основные, базовые исследования, такие, как измерение уровня глюкозы и газов крови, выполняемые у многих больных детей, могут изменяться и у детей с наследственной метаболической патологией. Однако такие тесты неспецифичны. Метаболические тесты дают дополнительные доказательства и могут подтверждать ряд состояний, хотя достоверная диагностика обычно связана с третьим уровнем исследований — определением специфических метаболитов. Современные технологии также позволяют охарактеризовать структурные аномалии, вызывающие наследственные метаболические заболевания. Нарушения обмена аминокислот Фенилкетонурия - вызывается отсутствием или дефицитом фенилаланингидроксилазы и является одним из самых частых нарушений обмена аминокислот. При дефиците фермента: • возрастает концентрация фенилаланина в крови, • активируются альтернативные метаболические пути, в ходе которых образуются фениллактат, фенилацетат Диагностика Диагноз должен быть поставлен в первый месяц после рождения Разработаны скрининговые программы для новорожденных, в частности основанные на применении теста Гатри. ТЕСТ ГАТРИ микробиологический тест, при котором диск фильтровальной бумаги, содержащий кровь из пятки, помещают на чашку с посеянными микроорганизмами, нуждающимися для своего роста в фенилаланине, источником которого является образец крови. Рост микроорганизмов определяется как положительный тест, указывающий на необходимость определения концентраций фенилаланина в крови. Техника взятия капиллярной крови у новорожденного Заднемедиальная треть стопы НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ТИРОЗИНА Тирозин является предшественником меланина, синтезируемого в ходе сложного комплекса реакций, инициируемого тирезиназой. Активность тирозиназы конкурентно ингибируется фенилаланином. Одной из причин альбинизма является дефицит тирозиназы. Тирозинемии I и II типа Представляют собой наследственные метаболические заболевания, вызываемые дефицитом ферментов катаболических путей превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. Тирозинемия I типа (дефицит фумарилацетатгидроксилазы) проявляется недостаточностью функций печени, нарушением канальцевых процессов в почках, что приводит к накоплению токсических метаболитов. Тирозинемия II типа (дефицит тирозинтрансаминазы) проявляется аномалиями роговицы и кожи, задержкой умственного развития; клинические симптомы определяются накоплением тирозина. Болезнь «кленового сиропа» Вызывается дефицитом фермента, декарбоксилирующего оксикислоты, которые образуются при метаболизме аминокислот с разветвленным скелетом — лейцина, изолейцина и валина. Накопление этих оксикислот вызывает появление специфического запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа. • Клинические симптомы включают потерю темпов роста, нарушения питания, сонное состояние и неврологические отклонения. Прогрессирующее нарушение функций организма при отсутствии лечения приводит к смерти в раннем детстве. • При исследовании часто выявляется метаболический ацидоз и гипогликемия; диагностический тест заключается в резком увеличении концентрации в плазме разветвленных аминокислот. • Лечение состоит в диете, дефицитной по содержанию разветвленных аминокислот. Алкаптонурия • • • • Вызывается дефицитом оксидазы гомогентизиновой кислоты. Гомогентизиновая кислота, метаболит фенилаланина и тирозина, не подвергается дальнейшим превращениям, накапливается и экскретируется в мочу. Гомогентизиновая кислота откладывается в соединительной ткани и превращается в темный пигмент, накапливающийся в склере и ушных хрящах, вызывая охроноз. развиваются дегенеративные изменения в суставах, приводящие к артритам. Моча таких пациентов приобретает темно-коричневую окраску при стоянии на воздухе Органические ацидемии Представляют собой группу наследственных метаболических нарушений, характеризующихся накоплением низкомолекулярных карбоновых кислот. Органические кислоты синтезируются при метаболизме аминокислот, углеводов и жиров. • При органических ацидемиях наблюдается снижение темпов роста, рвота, тяжелые метаболические нарушения, синдром внезапной смерти новорожденных. Метаболические аномалии включают гипогликемию, кетоз, лактоацидоз и гипераммониемию. • Диагностика включает определение концентрации специфических органических кислот в моче и анализ ферментативной активности Гипераммониемия Гипераммониемия может развиваться как результат наследственных метаболических нарушений и как сопутствующий симптом других заболеваний. ПРИЧИНЫ • Органические ацидемии • Заболевания печени • Синдром Рея • Высокий уровень поступления белка, в частности, при парентеральном питании • Введение лекарственных препаратов, например, вальпроата натрия • Переходящая гипераммониемия • Тяжелые заболевания новорожденных, например сепсис, шок • Наследственные метаболические заболевания • Нарушения цикла мочевинообразования • Другие причины Муковисцидоз Муковисцидоз представляет собой мультисистемное наследственное метаболическое заболевание, встречающееся у 1 из 2500 лиц кавказской национальности. Это наиболее частое наследственное метаболическое нарушение, наблюдаемое у детей. Заболевание вызывается дефектом регулятора трансмембранной проводимости. Регулятор трансмембранной проводимости представляет собой хлорный канал клеточных мембран. В большинстве случаев наследственных метаболических нарушений сначала определяли дефектный белок, а затем устанавливали соответствующий ген, кодирующий данный белок. В случае муковисцидоза ген, ответственный за развитие заболевания, был идентифицирован ранее, чем соответствующий белковый продукт. Ген был клонирован, структура его расшифрована, на основании чего была определена структура белка, кодируемого геном. Хотя идентифицировано более 200 мутаций гена, свыше 70% таких мутаций вызываются делецией одной аминокислоты (фенилаланина), что приводит к функциональным изменениям белка и, соответственно, к нарушению транспорта хлоридов. Аномальный ионный транспорт эпителиальных поверхностей, заключающийся в непроницаемости для хлоридов-ионов, приводит к дисбалансу электролитов в секретах. Такие секреты характеризуются пониженным содержанием воды и вследствие этого повышенной густотой. Нарушения нормального ионного и водного состава секретов препятствует осуществлению нормальной функции белками, секретируемыми эпителием. Эти белки обладают переваривающими, смазочными и защитными свойствами. Густые секреты, кроме того, вызывают обструкцию протоков различных желез. Клинические проявления муковисцидоза Респираторные • Повторные бронхопневмонии, бронхоэктазы Кишечные • Мекониевая непроходимость кишечника Панкреатические • Панкреатическая недостаточность, стеаторея • Сахарный диабет Урогенитальные • Бесплодие Метаболические • Потеря натрия • Тепловой удар Почти у всех пациентов развиваются прогрессирующие легочные заболевания, которые, чаще всего и становятся причиной смерти. Обструкция мелких воздухоносных путей и присоединяющиеся инфекции составляют основные патологические изменения, прогрессирование которых приводит к бронхоэктазам. Поражения поджелудочной железы часто наблюдаются с рождения. ДИАГНОСТИКА Диагноз муковисцидоза ставится на основании характерных клинических симптомов, определении в потовой жидкости концентрации хлоридов, превышающей 60 ммоль/л. Этот тест включает сбор пота (потоотделение стимулируется ионофорезом пилокарпина) и последующее определение его химического состава. Для скрининга заболевания используются и многие другие тесты, в частности определение содержания альбумина мекония и иммунореактивного трипсина в крови, которые повышаются вскоре после рождения. В настоящее время для пренатальной диагностики и выявления гетерозиготных пациентов применяется анализ ДНК. ЛЕЧЕНИЕ Задачи лечения состоят в контроле инфекционных процессов, стимуляции клиренса секретов и усиленном питании. Дренаж грудной клетки является необходимым мероприятием для таких пациентов, а симптомы развития инфекционного поражения требуют раннего применения антибиотиков. Одним из направлений лечебных мероприятий является обеспечение больных панкреатическими ферментами и высококалорийной диетой. Тиреоидные гормоны синтезируются из тирозина в ходе ряда реакций, инициируемых тиреоидпероксидазой. При этом процессе неорганический йод окисляется в присутствии перекиси водорода, и затем йодид замещает атом водорода в тирозине. Дефицит тиреоидной пероксидазы — одна из причин зоба и гипотиреоидизма. Скрининг заболеваний новорожденных • В некоторых странах проводятся скрининг- • • программы на выявление специфических заболеваний у детей. Анализы выполняются на образцах крови, взятых в течение одной недели с момента рождения. Частыми заболеваниями, определяемыми таким путем, являются врожденный гипотиреоидизм и фенилкетонурия. Врожденный гипотиреоидизм Это довольно распространенное заболевание в европейских странах. Часто при рождении клинические свидетельства отклонений у детей отсутствуют. Если же у детей это состояние не диагностируется и не лечится, у них происходит задержка умственного развития и появляются характерные симптомы кретинизма. Симптомы кретинизма ТТГ-скрининг не выявляет вторичный гипотиреоидизм, связанный с заболеваниями гипофиза. Это более редкое нарушение, чем первичный гипотиреоидизм, определяется в одном случае на каждые 100 000 рождений. Генетические болезни Существует три основные категории генетических заболеваний. • Хромосомные аномалии. Хромосомные нарушения вызываются утратой, избытком или нарушениями в строении хромосом. Примером аутосомного хромосомного нарушения является синдром Дауна (трисомия по 21-ой хромосоме). Синдром Клайнфельтера (47, XXV) — пример заболевания, связанного с половыми хромосомами. • Полигенные нарушения. Полигенные нарушения вызываются взаимодействием многих генов с факторами внешней среды. Генетические факторы важны при многих распространенных заболеваниях, в том числе ИБС, гипертензии и сахарном диабете. ДНК-ДИАГНОСТИКА Молекулярная генетика — это отрасль, методы которой нашли широкое применение во многих дисциплинах. Предметом молекулярной генетики является изучение экспрессии и наследования генов на молекулярном уровне. В клинической биохимии это заключается в изучении различий в последовательности основных пар в ДНК. Анализ ДНК пациентов и генов, которые в них содержатся, может давать важную диагностическую информацию.
