Назаренко Терапия болевого синдрома при неврологических

Терапия болевого синдрома
при неврологических
заболеваниях
Профессор Назаренко Н.В.
БОЛЬ
- это неприятное
ощущение и
эмоциональное
переживание,
возникающее в связи с
настоящей или
потенциальной угрозой
повреждения тканей или
изображаемой терминами
такого повреждения».
Международная Ассоциация по
изучению боли 1994
Боль – сигнал неблагополучия у
взрослых, обучающий сигнал у детей
Наиболее частые боли:
–
–
–
–
–
–
–
Боли в спине
Головные боли
Боли в суставах
Боли в конечностях
Боли в груди
Абдоминальные боли
Другие боли (JAMA 1998;280:147-151)
Наиболее распространенные
причины боли (n =4 292)
Артрит/остеоартрит
Грыжи, другие
повреждения дисков
Травма
Ревматоидный артрит
Мигрень
Переломы/повреждения
позвонков
Повреждения нервов
Повреждения хрящей
Травмы позвоночника
Хирургические
заболевания
Физиологическая
классификация боли
Боль
Ноцицептивная
• соматическая
• висцеральная
Нейропатическая
• периферическая
• центральная
Психогенная
• соматоформные
расстройства
• ипохондрический
синдром
• депрессии
А. М. Вейн, ред. Болевые синдромы в
неврологической практике. М., 2001
Ноцицептивная боль
– боль, возникающая при действии экзогенных и эндогенных факторов
на ноцицепторы (рецепторы)
Ноцицептивная боль
• термические поражения,
ушиб,
мышечные повреждения,
послеоперационная боль,
суставные боли
При повреждение ткани происходит
высвобождение альгогенов (серотонин,
ацетилхолин, гистамин и др.), образование
простогландинов и кининов, которые раздражают
(химически) болевые рецепторов, одновременно
их сенсибилизируя.
НОЦИЦЕПТОР – периферический
сенсорный нейрон с аксоном и
дендритами, активируемый
повреждающими стимулами
Периферическая терминаль
Центральная терминаль
НОЦИЦЕПТИВНАЯ БОЛЬ
“заднероговой комплекс”:
- “ноцицептивные специфические”
нейроны, активируемые только
ноцицептивными стимулами;
- “wide dynamic range” или
“конвергентные” нейроны, активируемые
также и не ноцицептивными стимулами.
Обзор проф. А.Л. Кривошапкина.
Модуляция боли
Сегментарное торможение.
Тормозные вставочные нейроны выделяют в
качестве нейромедиатора эндорфины.
На уровне задних рогов спинного мозга
большое число первичных афферентных
раздражений передаются через интернейроны
или ассоциативные нейроны,
чьи синапсы облегчают либо препятствуют
передаче импульсов.
ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ В МОЗГЕ
• Задние рога спинного мозга
• Средний мозг
• Таламус
Превентивное действие наркотических веществ
в профилактике возникновения триггерной
центральной гипервозбудимости.
Ноцицептивные и антиноцицептивные
системы
Ноцицептивные
системы
Антиноцицептивные
системы
Модуляция боли
Нисходящее торможение –
нисходящие тормозные пути,
исходящие из
периакведуктального серого
вещества.
Медиаторы – норадреналин и
серотонин..
Модуляция боли
• nucl.arcuatus гипоталамуса
(В эндорфин в качестве трансмиттера)
• ингибирование интернейронов
периакведуктального серого вещества
(PAG)
• растормаживание активности клеток
nucleus raphe magnum в середине
ретикулярной формации
(серотонин- и норадреналинэргические)
• к поверхностным слоям заднего рога,
блокируя ноцицептивную информацию
СХЕМА, ОТРАЖАЮЩАЯ ПРОЦЕСС
ФОРМИРОВАНИЯ БОЛИ
Социальные факторы
Н
А-d и Сафференты
О
Ц
И
Ц
Дорзальные рога
спинного
мозга
Е
П
Ц
И
Ствол
мозга
Я
Конечный
мозг
Психологические факторы
Перцепция
боли
Переживание
и анализ
боли
НЕВРОГЕННАЯ
(НЕВРОПАТИЧЕСКАЯ) БОЛЬ
Боль, возникающая вследствие
первичного повреждения или
дисфункции нервной системы
(Merskey, Bogduk, 1994)
Распространенность: в мире страдает до 8%
населения; из них только 13% получают
адекватное лечение; в половине случаев
лечение неэффективно
Боль при различной патологии
• диабетическая полинейропатия – 11-20%
• повреждение спинного мозга – 50-65%
• сирингомиелия – 70%
• рассеянный склероз – 14-28%
• постгерпетическая невралгия – 15-70%
• мозговой инсульт – 8%
• боль в спине – 7-28%
Механизмы нейропатической боли
• первичное повреждение или
дисфункция нервных структур;
• нарушение физиологической
трансдукции;
• генерация ненормальных импульсов;
• расширение территории возбужденных
болевых путей;
• ненормальные сенсорные ощущения.
Нейропатическая боль:
уровни поражения
• Кора больших полушарий
•
•
•
•
•
•
Зрительный бугор
Ствол мозга
Проводники спинного мозга
Задние рога спинного мозга
Нервный корешок
Периферический нерв
Для нейропатической боли характерно
многообразие сенсорных нарушений
в сочетании с вегетативными и моторными
симптомами
Боль:
- не купируется анальгетиками, НПВС,
- не выполняет защитную функцию,
- часто хронифицируется,
- приводит к дезадаптации.
Сопровождается:
- депрессией, тревогой
- нарушением сна
- социальной изоляцией
- нарушением трудоспособности
- снижением качества жизни
Нейропатическая боль
(Bowsher,1988)
• Нейрогенная боль имеет характер дизестезии
(тупая, пульсирующая или давящая);
патогномоничные - обжигающая и стреляющая
боль.
• В огромном большинстве случаев нейрогенной
боли отмечается частичная потеря
чувствительности.
• Характерны вегетативные расстройства, такие
как снижение кровотока, гипер - и гипогидроз в
болевой области.
• Боль часто усиливает или сама вызывает
эмоционально-стрессовые нарушения.
Нейропатическая боль
(Bowsher,1988)
•
Аллодиния (лёгкое прикосновение,
дуновение воздуха - “болевой залп”). Все
стреляющие нейрогенные боли могут
лечиться антиконвульсантами.
•
Не мешает засыпанию пациента.
Если даже больной засыпает, он внезапно
просыпается от сильной боли.
•
Невосприимчива к морфину и другим
опиатам в обычных анальгетических дозах.
Механизм нейрогенной боли отличен от
опиоид-чувствительной ноцигенной боли.
Типы боли
Ноцицептивная
боль
Смешанная
боль
Нейропатическая
боль
МНОГОКОМПОНЕНТНОСТЬ БОЛИ
Эмоциональный
Сенсорный
Двигательный
Когнитивный
Вегетативный
По временным параметрам
• Острая боль
• Хроническая боль
(Oscar A. de Leon-Casasola 2006)
Хроническая боль –
это боль, продолжающаяся
сверх нормального периода
заживления
и длящаяся более трех
месяцев.
ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ХРОНИЗАЦИИ
БОЛЕВОГО СИНДРОМА
(ПРЕДИКТОРЫ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ по Gatchel et al., 1995)
1. «Прехронизирующие» факторы:
а. Демографические
б. Психологические
в. Социальные
2. «Хронизирующие» факторы:
НЕАДЕКВАТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА,
СТРАДАЮЩЕГО БОЛЕВЫМ СИНДРОМОМ
МЕХАНИЗМЫ ХРОНИЗАЦИИ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ
(ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ)
соматизация (развитие соматоформных болевых
нарушений) при психопатологических состояниях. В
этом
случае
психологический
конфликт
трансформируются в соматические жалобы, в рамках
конверсионной
модели
и/или
классического
условного рефлекса
рефлекторное напряжение мышц, обусловленное
психологическими причинами, приводит к развитию
болезненного дискомфорта вследствие ишемизации
мышц, усиления синтеза альгогенов и сенситизации
ноцицепторов
бред или болезненные галлюцинации у пациентов
с психозами.
МЕХАНИЗМЫ ХРОНИЗАЦИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА
ДИЗРЕГУЛЯЦИЯ
СИСТЕМЫ БОЛЕВОЙ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
ЗАКРЕПЛЕНИЕ НОВЫХ
СТЕРЕОТИПОВ
ПОСРЕДСТВОМ
МЕХАНИЗМОВ ПАМЯТИ
БОЛЬ КАК СИГНАЛ
БОЛЕВОЕ ПОВЕДЕНИЕ
ПСИХОЛОГИЧЕСКОЕ И
ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ
НАПРЯЖЕНИЕ
Стратегия терапии неврогенных болевых
синдромов
Понимание механизмов
Определение неврологической
симптоматики
Лечение
Патогенетическая классификация
боли
БОЛЬ
Психогенный компонент
± нейролептики
± антидепрессанты
± немедикаментоные средства
НЕЙРОПАТИЧЕСКИЙ КОМПОНЕНТ
3
± антиконвульсанты
2
НОЦИЦЕПТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ
1
± антидепрессанты
± анестетики
± опиоиды
± неопиоидные анальгетики
± опиоидные анальгетики
± адьюванты
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ
Ноцицептивная
•
•
•
•
Смешанная
Простые анальгетики
НПВП
Местные анестетики
Опиоиды
•
•
•
•
Нейропатическая
Антиконвульсанты
Антидепрессанты
Местные анестетики
Опиоиды
Современные средства лечения боли
Средства с анальгетическим эффектом
Аналгетики
Наркотические
Анестетики
Ненаркотические
НПВП
Местные
Глюкокортикоиды
Антиаритмические
Противоэпилептические
Трициклические антидепрессанты
Антигипертензивные средства центрального действия
(клофелин, гуанфацин)
Центральные миорелаксанты
Общие
Ингаляционные
Неингаляционные
Основные медикаментозные
средства в борьбе с болью
G
a
Q r ruea i cpn ke
h Tieci d
m
s e ed d ™
e tc o oa smn e dp e ra et hs i ss o p r i c
t u r e
.
NSAID
НПВП
Weakопиоиды
opioid
Слабые
Paracetamol
парацетамол
COXIB
коксибы
Strong
opioid
Сильные
опиоиды
Barbiturate
Барбитураты
Antidepressant
Антидепрессанты
Triptan
Триптан
DMARD
Базисная
Anticonvulsant
Антиконвульсивная
Muscle
relaxant
Миорелаксанты
0
10
20
30
% принимающих
Percent
using
40
50
Breivik et al. Europ J Pain 2005: Epub
Современные принципы лечения боли
Опиоиды
Парацетамол
или НПВП и/или
парацетамол+слабые
опиоиды
Парацетамол
или НПВП
WHO. WHO ‘s pain ladder.
Доля НПВП в лечении ревматических заболеваний
M01C [Базисные противовоспалительные
препараты]
100
80
50,5
44,1
40,7
4,0
5,6
4,3
6,7
23,5
60
3,9
4,5
5,6
7,6
22,2
4,0
4,7
6,1
9,1
20,0
M04A [Противоподагрические препараты]
M03A [Миорелаксанты периферического
действия]
M03B [Миорелаксанты центрального
действия]
M01B [Противовоспалительных
препаратов комбинации]
40
20
45,5
51,5
54,8
M09A [Препараты для лечения
заболеваний опорно-двигательного
аппарата другие]
52,5
53,1
53,2
M05B [Препараты, влияющ ие на структуру
и минерализацию костей]
M02A [Препараты для местного лечения
заболеваний опорно-двигательного
аппарата]
0
2007
2008
2009
В натуральном выражении
2007
2008
2009
M01A [Нестероидные
противовоспалительные препараты]
В стоимостном выражении
"Ремедиум" №9 (2010)
Нестероидные противовоспалительные средства
(НПВС)-обширная и разнообразная по химическому
строению группа лекарственных средств, широко
применяющихся в клинической практике.
Исторически это наиболее старая группа
противовоспалительных (антифлогистических)
средств:
- 1827 году из коры ивы, жаропонижающее действие
которой было известно с давних пор, был выделен
гликозид салицин.
- 1838 год- из него была получена салициловая кислота
- 1860 год - осуществлен полный синтез этой кислоты и
ее натриевой соли.
- 1869 год - была синтезирована ацетилсалициловая
кислота.
Арсенал НПВС - более 25 наименований, на
их основе создано более 1000
лекарственных средств.
НПВС обладают противовоспалительным,
анальгезирующим и жаропонижающим
эффектами.
Синдромальное неспецифическое лечение:
(воспаление, боль, лихорадка), которые
отмечаются при многих заболеваниях
За последние 30 лет количество
НВПС значительно возросло и в
настоящее время данная группа
насчитывает большое число
препаратов, отличающихся по
химической структуре, особенностям
действия и применения.
по химической структуре
и активности:
Классификация НПВС
Группы НПВС
МНН
неселективные
ингибиторы
ЦОГ-1/ЦОГ-2
кеторолак, кетопрофен, лорноксикам,
декскетопрофен, флурбипрофен,
фенилбутазон, напроксен, теноксикам,
пироксикам, диклофенак, ибупрофен,
индометацин
селективные
ингибиторы ЦОГ-2
нимесулид, мелоксикам, ацеклофенак
высокоселективные
ингибиторы ЦОГ-2
целекоксиб
ингибиторы ЦОГ в
ЦНС без
парацетамол (жаропонижающий,
анальгетический эффект)
противовоспалительного
действия
I группа - НПВС с выраженной
противовоспалительной активностью
Салицилаты
а) ацетилированные:
- ацетилсалициловая кислота (АСК) - (аспирин);
- лизинмоноацетилсалицилат (аспизол, ласпал);
б) неацетилированные:
- салицилат натрия;
- холинсалицилат (сахол);
- салициламид;
- долобид (дифлунизал);
- дисалцид;
- трилисат.
Пиразолидины
- азапропазон (реймокс);
- клофезон;
- фенилбутазон (бутадион);
- оксифенилбутазон.
Алканоны
- набуметон (релифекс).
Производные
индолуксусной кислоты:
- индометацин (метиндол);
- сулиндак (клинорил);
- этодалак (лодин);
Производные
фенилуксусной кислоты:
- диклофенак натрия (ортофен, вольтарен);
- диклофенак калия (вольтарен – рапид);
- фентиазак (донорест);
- лоназалак кальция (ирритен).
Оксикамы :
- пироксикам (роксикам);
- теноксикам (теноктин);
- мелоксикам (мовалис);
- лорноксикам (ксефокам).
Производные пропионовой
кислоты :
-ибупрофен (бруфен, нурофен, солпафлекс);
--напроксен ( напросин)
--натриевая соль напроксена ( анранакс)
--кетопрофен ( кнавон , профенид , орувель)
--флурбипрофен ( флугалин)
--Фенопрофнен (фенопрон)
--фенбуфен (ледерлен)
--теопрофеновая кислота ( сургам)
II группа - НПВС со слабой
противовоспалительной активностью.
Производные
- мефенамовая кислота;
антраниловой
- меклофенамовая кислота (мекломет);
кислоты (фенаматы): - нифлумовая кислота (доналгин,
нифлурил);
- морнифлумат (нифлурил);
- толфенамовая кислота (клотам).
Пиразолоны
- метамизол (анальгин);
- аминофеназон (амидопирин);
- пропифеназон.
Производные
парааминофенола
- фенацетин;
- парацетамол.
Производные
- кеторолак;
гетероарилуксусной - толметин (толектин).
кислоты :
Разные :
- проквуазон (биаризон);
- бензидамин (тантум);
- нимесулид (месулид);
- целебрекс (целекоксиб).
С клинической точки зрения всем НПВС
свойственен ряд общих черт:
1. Неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е.
тормозящее влияние на любой воспалительный процесс
независимо от его этиологических и нозологических
особенностей.
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и
жаропонижающего действий.
3. Относительно хорошая переносимость, что связано, повидимому, с быстрым выведением из организма.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
5. Связывание с альбуминами сыворотки, причем между
различными препаратами существует конкуренция за места
связывания. Это имеет существенное значение, поскольку с
одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из
организма и не оказывают дополнительного действия, а с
другой стороны, освобожденные из связи с альбумином
лекарственные средства, могут создать необычно высокую
концентрацию и вызвать побочные эффекты.
Основные узловые механизмы
универсальны для большинства
препаратов, хотя различная их
химическая структура предполагает
преимущественное воздействие на
какие-то определенные процессы.
Большинство механизмов,
перечисленных ниже, является
многокомпонентными, т.е. в рамках
каждого из них однотипное влияние
разных групп лекарств может
реализоваться неодинаковыми
путями.
В действии НПВС выделяют следующие
узловые звенья:
1. Предупреждение повреждения клеточных
структур, уменьшение проницаемости
капилляров, наиболее отчетливо
ограничивающее экссудативные проявления
воспалительного процесса (торможение
перекисного окисления липидов, стабилизация
лизосомальных мембран, препятствующая
выходу в цитоплазму и во внеклеточное
пространство лизосомальных гидролаз,
способных разрушать протеогликаны, коллаген,
хрящевую ткань).
Узловые звенья (продолжение)
2. Снижение интенсивности биологического окисления,
фосфорилирования и гликолиза, что приводит к
торможению выработки макроэргов, необходимых для
биосинтеза веществ, транспорта жидкости и ионов
металлов через клеточную мембрану, и для многих
других процессов, играющих важную роль в патогенезе
воспаления (снижение энергообеспечения
воспалительной реакции). Влияние на тканевое
дыхание и гликолиз изменяет пластический обмен, т.к.
промежуточные продукты окисления и гликолитических
превращений субстратов служат строительным
материалом для различных синтетических реакций
(например, биосинтез кининов, мукополисахаридов,
иммуноглобулинов).
Узловые звенья (продолжение)
3. Торможение синтеза или инактивация медиаторов
воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин,
лимфокины, простагландины, факторы комплемента
и другие, неспецифические эндогенные,
повреждающие факторы).
4. Модификация субстрата воспаления, т.е. некоторое
изменение молекулярной конфигурации тканевых
компонентов, препятствующее вступлению их в
реакцию с повреждающими факторами.
5. Цитостатическое действие, приводящее к
торможению пролиферативной фазы воспаления и
уменьшению поствоспалительной фазы
склеротического процесса.
Узловые звенья (продолжение)
6. Торможение продукции ревматоидного фактора
у больных ревматоидным артритом.
7. Нарушение проведения болевых импульсов в
спинном мозге (метамизол).
8. Тормозящее влияние на гемокоагуляцию
(прежде всего на угнетение агрегации
тромбоцитов), оказывается дополнительным,
вторичным фактором противовоспалительного
эффекта: уменьшение интенсивности
свертывания в капиллярах воспаленных
областей препятствует нарушению
микроциркуляции.
Не выплесните ребенка !
Арахидоновая
кислота
ЦИКЛООКСИГЕНАЗА 2
ЦОГ 2
Патологические
простагландины
ЦИКЛООКСИГЕНАЗА 1
ЦОГ 1
НПВП
Воспаление
Боль
Лихорадка
Физиологические
простагландины
Простагландины имеют разностороннюю
биологическую активность
а) являются медиаторами воспалительной реакции:
они накапливаются в очаге воспаления и вызывают
локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию,
миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном
ПГ-Е2 и ПГ-I2);
б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли
(гистамину, брадикинину) и механическим
воздействиям, понижая порог чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических
центров терморегуляции к действию эндогенных
пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в
организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов
(главным образом ПГ-Е2);
г) играют важную физиологическую роль в
защите слизистой оболочки желудочнокишечного тракта (увеличение секреции
слизи и щёлочи; сохранение целостности
эндотелиальных клеток внутри микрососудов
слизистой оболочки, способствующее
поддержанию кровотока в слизистой;
сохранение целостности гранулоцитов и, таким
образом, сохранение структурной целостности
слизистой оболочки);
д) влияют на функцию почек: вызывают
вазодилатацию, поддерживают почечный
кровоток и скорость клубочковой фильтрации,
повышают высвобождение ренина, выделение
натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.
Главным и общим элементом механизма действия НПВС является
угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем
ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы).
Классификация НПВС по селективности в отношении
различных форм циклооксигеназы
(Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями)
Выраженная селективность в
отношении ЦОГ-1
Аспирин
Индометацин
Кетопрофен
Пироксикам
Сулиндак
Умеренная селективность в
отношении ЦОГ-1
Диклофенак
Ибупрофен
Напроксен и др.
Примерно равноценное
ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2
Лорноксикам
Умеренная селективность в
отношении ЦОГ-2
Этодолак
Мелоксикам
Нимесулид
Набуметон
Выраженная селективность в
отношении ЦОГ-2
Целекоксиб
Рофекоксиб
Противовоспалительное действие НПВС
коррелирует со степенью ингибирования
ЦОГ
Меклофеновая к-та
Супрофен
Индометацин
Диклофенак
Мефеловая к-та
Флуфенамовая к-та
Напроксен
Фенилбутазон
Аспирин
Ибупрофен
НПВС подавляют фазу экссудации,
менее действуют на пролиферацию
• наиболее выраженным
противовоспалительным эффектом
среди препаратов 1-й группы обладают:
индометоцин
диклофенак
• наименьший:
ибупрофен
Выбор препарата
Острая боль «… не выходит за рамки ожидаемого периода заживления»,
напрямую связана с повреждающим фактором и исчезает вскоре
после его удаления
Необходимость быстрого эффекта
Необходимость выраженного обезболивающего
эффекта
Основной механизм обезболивающего
действия
• Блокирование ПГ (Е2 и F2а), приводит к
антибрадикининовому действию, препятствует
проявлению альгогенного действия;
• Блокада экссудации;
• Стабилизация мембран лизосом;
• Прямое воздействие на талямический центр
чувствительности;
• Стимуляция продукции пептидов типа эндоморфинов
(НПВС непосредственно на болевые рецепторы не действуют).
Степень выраженности
обезболивающего эффекта
Простагландин-независимые механизмы
анальгетической активности НПВС связан с
блокадой NMDA-рецепторов (увеличение
синтеза кинурениновой кислоты), благодаря
чему осуществляется центральное
антицицептивное действие.
Именно это обстоятельство подтверждается
существованием диссоциации между
противовоспалительным (ЦОГ-зависимым) и
анальгетическим эффектом ПНВП.
Ранжирование по дозе и
эффективности
Кеторолак (кеторол) 30мг >(кетопрофен
25мг = ибупрофен 400мг;
флурбипрофен 50мг) > (АСК 650мг =
парацетамол 650мг = фенопрофен
200мг = напрофен 250мг = этодолак
250мг = диклофенак 50мг = мефеловая
к-та 500мг) > набуметон 1000мг
Вывод –
наиболее высокая анальгезирующая
активность дериватов пропионовой
кислоты: кетопрофен, ибупрофен,
флуипрофен
Наиболее мощный –
кеторолак 30мг в\в = морфин 12 мг, но, в
отличии от наркотических аналгетиков • не угнетает дыхательный центр
• не вызывает эйфории и лекарственного
привыкания
• нет спазмогенного действия
Кеторол выделяется из группы НПВП
своим анальгетическим действием
*[Бабаева, Кузнецов, 1997]
Мета-анализ исследований общей оценки обезболивания при острой боли (Fuglerud 1995)
по продолжительности
действия
1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):
- ибупрофен; - кетопрофен;
- индометацин; - фенопрофен;
- вольтарен; - фенаматы.
- толметин;
2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =1020 часов):
- напроксен;
- сулиндак;
- дифлюнизал.
3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):
- оксикамы;
- фенилбутазон.
«Скорость нужна, а поспешность
вредна.»
А. Суворов
НПВП – период полувыведения (T1\2)
Tmax, ч t1/2
Эторикоксиб
Целебрекс
Диклофенак натрия (модифицированного высвобождения)
Диклофенак натрия (продленного высвобождения)
Диклофенак калия (немедленного высвобождения)
Ибупрофен
Мелоксикам
Напроксен
Напроксен (замедленного высвобождения)
Напроксен натрия
Напроксен натрия (продленного высвобождения)
Индометацин
Индометацин (модифицированного высвобождения)
Нимесулид
Целекоксиб
Кетопрофен
Кетопрофен (ретардированная форма)
22
8–12
1–2,3
6,75
1–2
1,8–2
15–20
12–17
12–17
12–17
15
3–11
3–11
2–5
8-12
2-4
4-6
Способ применения/введения
НПВС
- парентеральное введение:
в\в - (ксефокам, кеторол)
в\м
- пероральный способ
- наружное применение
Внутримышечный способ введения
НПВП
• Быстрый анальгетический эффект (быстрое
достижение пиковой сывороточной концентрации)
• Быстрый жаропонижающий эффект
• Не может приводить к стойкому подавления
воспаления, т.к. поддержание адекватной концентрации в
течение суток невозможно
• Длительность эффектов недостаточная, предполагает
проведение повторных инъекций в течение суток
• При сочетанном применении различных НПВП
эффективность терапии может снижаться из-за их
конкурентного связывания с альбумином (вне зависимости
от способа введения)
• Отсутствие значимого снижения риска побочных
эффектов в сравнении с другими формами НПВП
Побочные эффекты НПВП
Желудочно-кишечные
 диспепсия
 язвы
 кровотечение/перфорация
Кардио-ренальные
 артериальная
гипертензия
 периферические отеки
Тромбоцитарные
 нарушение
агрегации
 повышение риска
кровотечения
Печеночные
 повреждение
печеночных клеток
Почечные
 Снижение
клубочковой
фильтрации
 интерстициальный
нефрит
Найзилат
(амтолметин гуацил)
• Первый NO -ассоциированный НПВП в России
• Не является «NO-донатором», стимулирует
выработку эндогенного эндотелиального NO
• Обезболивающий, противовоспалительный
и десенсибилизирующий эффекты
• Влияние на таламические центры болевой чувствительности
• Двойной механизм защиты желудка
«Амтолметин гуацил хорошо переносился
пациентами при длительном применении (до 6месяцев)»
Найзилат
(амтолметин гуацил)
Оксид азота
один из ключевых факторов гастропротекции
•Вазодилятирующий эффект
•Стимуляция выработки слизи
•Стимуляция выработки бикарбонатов
•Снижение адгезии нейтрофилов и лейкоцитов
к эндотелию сосудов
Пептид кодируемый геном кальцитонина (ПКГК)
Мощный вазодялитатор
Улучшение переносимости НПВС может
быть достигнуто путём изменения тактики их
применения, которое предполагает:
• Снижение дозы (использование
минимальных эффективных доз).
• Переход на парентеральное, ректальное или
местное введение (однако, в силу того, что
НПВС-гастродуоденопатия является не
столько местной, сколько системной
реакцией, этот подход не решает проблему
полностью).
• Применение селективных препаратов может
способствовать улучшению переносимости
НПВС.
Требования к лекарственному
препарату при хронической боли
• Необходимость длительной
переносимости
• Сохранение весь период лечения
выраженного противовоспалительного
и анальгетического действия
• Минимизация побочных эффектов
• Сочетание с другими лекарственными
средствами
Хроническая боль –
самостоятельное заболевание с первичным
патологическим процессом в соматической
сфере и вторичной дисфункцией
периферической и центральной нервных
систем.
Хроническая боль –
патологическая боль, так как она имеет
патогенное значение для организма, и,
вызывая расстройства функций, психические
и эмоциональные нарушения ведет к
повреждению внутренних органов.
МЕХАНИЗМЫ ХРОНИЗАЦИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА
ПСИХОЛОГИЧЕСКОЕ И
ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ
НАПРЯЖЕНИЕ
БОЛЕВОЕ
ПОВЕДЕНИЕ
ДИЗРЕГУЛЯЦИЯ
СИСТЕМЫ БОЛЕВОЙ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
ЗАКРЕПЛЕНИЕ НОВЫХ
СТЕРЕОТИПОВ
ПОСРЕДСТВОМ
МЕХАНИЗМОВ ПАМЯТИ
БОЛЬ КАК СИГНАЛ
ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ:
индивидуализация выбора препарата
Подбор наиболее эффективного препарата с
наилучшей переносимостью. Это может быть
любое НПВС, но в качестве
противовоспалительного необходимо назначать
препарат из I группы.
Чувствительность к НПВС даже одной химической
группы может варьировать в широких пределах,
поэтому неэффективность одного из
препаратов ещё не говорит о неэффективности
группы в целом.
Развитие противовоспалительного эффекта
отстаёт по времени от анальгезирующего
Нимика – быстродействующий
нимесулид
• НПВС из класса сульфонанилидов.
• Селективо ингибирует циклооксигеназу 2
типа, подавляет факторы активации
тромбоцитов, фактора роста опухоли альфа,
протеиназы и гистамин.
• Предостережение: для лиц с нарушением
функции почек, артериальной гипертензией,
сердечной недостаточностью, нарушением
зрения , сахарным диабетом 2 типа.
Нимика используется • для быстрого облегчения боли:
головная и зубная боль, боли в
пояснице, растяжения, дисменорея,
послеоперационный период
• противовоспалительное действие при
инфекциях верхних дыхательных путей
• жаропонижающее действие
Ибуклин 400/325 №20
Состав:
400 мг ибупрофена +
325 мг парацетамола
Режим дозирования:
Взрослым и детям старше 12 лет – по 1
таблетки 3 раза в сутки.
Максимально разовая доза – 2 таблетки.
Максимальная суточная доза – 6 таблеток.
Минимальный интервал между приемами – 4
часа.
Ибуклин Юниор №20
Состав: 100 мг ибупрофена + 125 мг парацетамола
- Диспергируемые таблетки
- Фруктовый вкус
- В упаковке удобная мерная ложечка
Режим дозирования:
- Разовая доза - 1 таблетка
- Суточная доза зависит от возраста и массы
ребенка:
3 – 6 лет (13 – 20 кг.) – 3 таблетки в сутки.
6 – 12 лет (20 – 40 кг.) – до 6 таблеток в сутки.
Минимальный интервал между приемами – 4 часа
Свечи
• Частота множественных эрозий, эрозий
и язв ЖКТ при применении свечей в
1,25 раза выше, чем при пероральном
приеме.
Каратеев А.Е. научно-практическая ревматология 2006.
Местное применение НПВС
Лекарственные формы НПВП для местного
применения оказывают противоболевой и
противовоспалительный эффекты,
сопоставимые с таковыми при
использовании перорального или
парентерального введения препаратов
(рекомендации в странах Западной
Европы по применению именно местных
лекарственных форм для лечения
пациентов остеоартрозом с локальным
болевым синдромом умеренной и
средней степени выраженности
Уменьшение риска осложнений
лечения • местное применения НПВП в виде
мазей, гелей, кремов (локальное
поступление препаратов в пораженную
область при отсутствии их системного
действия). Пластыри.
Формы выпуска препаратов для местного
использования
- Твердые (присыпки),
- Жидкие (растворы, рапы),
- Мягкие (мази, гели, линименты,
эмульсии, кремы, пасты, пластыри)
Мазевые основы:
.
липофильные (мази, линименты,
пасты),
гидрофильные (гели),
липофильно–гидрофильные (эмульсии)
Эффективность зависит от
концентрации действующего вещества
количества наносимого препарата:
- на область крупных суставов
(тазобедренные, коленные, плечевые)
наносится полоска мази или геля длиной от 5
до 10 см (3–4 г);
- на область средних суставов
(голеностопные, лучезапястные, локтевые) –
от 3 до 5 см (1,5–2 г);
- на область мелких суставов кистей и стоп –
1–2 см (0,5–1 г)
Вывод:
трансдермальные терапевтические
системы –
- поддержание постоянной концентрации
активного вещества в крови между
аппликациями;
- более низкое содержание препарата в плазме по
сравнению с его пероральным приемом
(хорошая переносимость и отсутствие системных
нежелательных реакций);
- цель - наиболее эффективная форма НПВП для
локальной терапии, обеспечивающие быстрое и
глубокое поступление препарата через
неповрежденные кожные покровы.
ВЫБОР
Одним из НПВП, широко применяемых
местно является Найз - гель —
селективный ингибитор ЦОГ 2,
обладающий выраженным
противоболевой эффект при хорошей
переносимости
Дозировка - сравнение с
таблетированной формой :
1) 20 гр. геля в 68 см *0.88 гр в 3 см геля
2)1% гель это : 1 гр в 100 гр вещ-ва
0.2 гр в 20 гр. вещ-ва
3)Сколько вещ-ва содержится в 0.88 гр геля? Т.е. какова
разовая дозировка действующего вещ-ва?
0.2 гр - в 20 .0 гр. геля
X
- в 0.88 гр. Геля
X
= 0.01 ( 0.0088)
4) В таблетках разовая дозировка действующего вещ-ва
0.1 гр.
МЫШЕЧНЫЙ СПАЗМ СТАНОВИТСЯ НЕ ТОЛЬКО
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМ ИСТОЧНИКОМ БОЛИ, НО И ФОРМИРУЕТ
ПОРОЧНЫЙ КРУГ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЙ ХРОНИЗАЦИЮ БОЛЕВОГО
СИНДРОМА
БОЛЬ
СПАЗМ СОСУДОВ
НЕЙРОГЕННОЕ
ВОСПАЛЕНИЕ
ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ
СТРЕСС
ЛОКАЛЬНАЯ ИШЕМИЯ
И ГИПОКСИЯ
НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ
ИЗМЕНЕНИЯ ТКАНИ
МЫШЕЧНЫЙ СПАЗМ
ХРОНИЗАЦИЯ БОЛИ
Основные факторы хронификации
головной боли напряжения
Эпизодическая
ГБН
Психогенный фактор
(Депрессия, тревога)
Мышечный фактор
(Напряжение
перикраниальных
мышц)
Абузусный фактор
(Злоупотребление
обезболивающими)
Хроническая
ГБН
Ибупрофен 400мг
Обезболивающее действие
+
Питофенона
гидрохлорид 5 мг
Прямое миотропное действие на
гладкую мускулатуру внутренних
органов, вызывающее ее
расслабление
Противовоспалительный эффект
Фенпивериния бромид
0,1 мг
М-холиноблокирующее действие дополнительное расслабляющее
воздействие на гладкую мускулатуру
•
Комбинация активных
компонентов
• Повышает эффективность
компонентов
• Усиливают обезболивающее
действие
• Пролонгирует обезболивающий
эффект
СЛАБАЯ И УМЕРЕННАЯ БОЛЬ РАЗЛИЧНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Головная боль
Суставная боль
Менструальная боль
Почечная, желчная и
кишечная колики
Мышечная боль
Невралгия
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
 Новиган применяют обычно по 1 таблетке 1-3 раза в день.
 Максимальная суточная доза до 3-х таблеток.
 Препарат не следует принимать более пяти дней, далее –
по рекомендации врача.
Адьювантная терапия
•
•
•
•
Нейрометаболические средства
Хондропротекторы
Иммобилизация
Акупунктура
Адьювантная терапия
ПОВРЕЖДЕНИЕ МИЕЛИНОВОЙ ОБОЛОЧКИ
НЕРВА
Поврежденные нервные
волокна
Ядро
Дендрит
Поврежденный
миелин
Аксон
Грыжа диска
Сдавление
нервного
корешка
БЕЗ ВОССТАНОВЛЕНИЯ СТРУКТУРЫ НЕРВА НЕВОЗМОЖНО
ДОБИТЬСЯ ПОЛНОЙ РЕМИССИИ БОЛЬНОГО С
РАДИКУЛОПАТИЕЙ
Боль и витамины группы В
 Потенцируют действие НПВС, стимулируют
норадренергическую и серотонинэргическую
системы, обеспечивают торможение
ноцицептивных нейронов задних рогов и ядер
таламуса.
 Вит В1 подавляет температурную
гиперальгезию за счет торможения
ноцицептивных нейронов дорсальных
ганглиев.
 Необходим длительный прием, т.к.
восстановление нервного волокна процесс
длительный.
Комплексные препараты
витамины группы B
(инъекции)
• Мильгамма – первый нейротропный
комплекс, наиболее изученный, есть
госпитальная упаковка №25 для
снижения стоимости 1 ампулы;
• Ряд отечественных аналогов:
Комплигам B, Комбилипен и т.д.
Комплексные препараты вит. гр. B
(per os) – продолжение терапии
• Мильгамма Композитум – драже, единственный
комплекс, содержащий Бенфотиамин
(жирорастворимый Тиамин) и Пиридоксин,
безрецептурный отпуск в аптеках;
• Комбилипен Табс – таблетки, содержит B12 (не
всегда показан после курса инъекций комплексов
вит. гр. B, содержащих B12), отпускается по
рецепту;
• Остальные комплексы содержат Тиамин,
биодоступность которого очень низкая, т.к.
расщепляется тиаминазами кишечника.
Механизм действия габапентина
Субъединица α2-δ
Вольтажзависимых кальциевых каналов
пресинаптических мембран нейронов
χ
Габапентин
• Подавляет поток ионов кальция
• Увеличивается порог деполяризации
• Способствует стабилизации мембран
• Уменьшает глутамат-зависимую
гибель нейронов
• Увеличивает синтез ГАМК
• Подавляет высвобождение
нейротрансмиттеров моноаминовой
группы (возбуждающих
нейромедиаторов)
Габагаммы (габапентин) – препарат,
взаимодействующих с ГАМК-рецепторами
• препарат усиливает синтез ГАМК (нейромедиатор,
участвующий в процессах центрального торможения)
• оказывает модулирующее действие на NMDAрецепторы
• блокирует α2-δ субъединицу кальциевых каналов
• снижает высвобождение моноаминов (адреналина,
ацетилхолина, серотонина и др.)
• уменьшает синтез и транспорт глутамата (медиатор
боли)
• способствует уменьшению частоты потенциалов
действия периферических нервов
Габагаммы (габапентин) – препарат,
взаимодействующий с ГАМК-рецепторами
• Взаимодействие с моноаминовыми
рецепторами
• Уменьшение притока инонов кальция
в пресинаптический нейрон
• Не связывается с другими субъединицами
кальциевого канала
• Способствует стабилизации мембран
• Увеличивает порог деполяризации
Зинченко В.П., Долгачева Л.П.
Внутриклеточная сигнализация. Пущино,2003
Классы антидепрессантов
• Ингибиторы обратного захвата
моноаминов:
• Неселективные – трициклические
(амитриптилин, имипрамин), вторичные
амины (дезипрамин), атипичные
трициклики (альпрозолам, амантадин,
карбамазепин, тианептин – коаксил,
гетероцикличекие (лудиомил, ремерон и
др.).
Основные классы антидепрессантов
•Селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина (СИОЗС)
- флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин,
циталопрам
По антидепрессивной активности не уступают ТЦА;
отсутствуют побочные эффекты, свойственные ТЦА;
обладают широким спектром клинического действия с
выраженным антипаническим, противотревожным,
анальгетическим, анорексигенным эффектами
Основные классы антидепрессантов
• Селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)
- иксел, венлафаксин, велаксин, симбалта
Могут быть эффективны там, где нет эффекта от
СИОЗС
Используются при лечении больных с соматической
патологией
Обладают более выраженным обезболивающим
эффектом, чем СИОЗС
Комбинированное действие на ЦНС
– «растормаживание»
амитал-кофеиновое:
1. В «современной» модификации
пирацетам-сибазон (реланиул,
релиум):
2. Внутривенное введение под
контролем медицинских работников в
тихий час (обеденное время).
Лечение висцеральной боли
При болезненных спазмах мочевого
пузыря применяются блокаторы Мхолинергических рецепторов мочевого
пузыря:
1. ОКСИБУТИНИН (дриптан)
– 2,5-10 мг 2 раза в день.
2. ДЕТРУЗИТОЛ (толтеродин)
– 2 мг 2 раза в день.
3. СПАЗМЕКС – 5 мг 2-3 раза вдень.
Теория “воротного контроля” - концепция
механизмов боли (Melzack,Wall,1965,
Swerdlow,Charlton,1989).
• «Закрыть ворота боли» возможно в
результате контрраздражения миелинизированных (более толстых миелиновых)
волокон – активацией тактильной или
вибрационной видов чувствительности
(ЧЭНС, вибростимуляция).
• Хирургические методы лечения –
анатомический перерыв на уровне спинного
мозга, вживление электродов в спинной мозг,
воздействие на первичный центр боли
(талямус), корковое воздействие.
International Association for the Study of Pain
• недостаточная доступность лечения острой боли, вызванной
травмами, болезнями, в том числе, неизлечимыми (casus
inacurabilis)
• нет общественного признания, что хронические боли являются
серьезной медицинской проблемой, требующей адекватной
терапии как и другие хронические заболевания, такие как СД 2 и
ИБС
• есть серьезные пробелы в знаниях медицинских работников
относительно механизмов возникновения боли и управления
болью
• в большинстве стран нет общенациональной политики в
отношении управления боли в качестве проблемы
здравоохранения, или она неадекватна политики
International Association for the Study of Pain
1. Все люди имеют право на возможность лечения
боли без какой-либо дискриминации.
2. Все люди имеют право на признание их боли и
информацию о том, как она может быть оценена и
управляема.
3. Все люди при наличии боли имеют право на
возможность диагностики и лечения боли
должным образом подготовленных медицинских
работников.
Потребность в обезболивающей терапии
сохраняется
Требования
- различные механизмы обезболивающего
действия,
- разные пути введения,
- разная длительность действия,
- безопасность в отношении побочных
эффектов при длительном применении,
особенно в сочетании с приемом других
лекарств
- безопасность у детей и лиц старшей
возрастной группы.
Благодарю за внимание.
Будьте здоровы!