Значение лекарственного мониторинга в
advertisement
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова Значение лекарственного мониторинга в современной фармакотерапии Заведующая курсом клинической фармакологии Д.м.н., профессор Бурбелло А.Т. 2008 г. Безопасность и эффективность в США ежегодно • регистрируют более 2 млн НЛР, умирают более 100 000 человек (Johnson J.A., Bootman J.L., 2000) во Франции • Регистрируют более 1 317 000 из них 33% серьезные и 14% летальные (Imbs J.L., Pouyanne P. et al.,1999) Министерство здравоохранения Великобритании в докладе 2000 года, озаглавленном «Организация, обладающая памятью», приводит данные, в соответствие с которыми: нежелательные реакции в результате лекарственной терапии возникают примерно у 10% стационарных больных, общее число НПР достигает 850 000 случаев в год. Dept. of Health. Report of an expert group on learning from adverse events in the NHS, 2000 В 2000 году каждый десятый пациент европейских больниц пострадал от нежелательных эффектов лечения Рабочая группа по качеству медицинской помощи «Больницы Европы» Финансовые затраты, связанные с НПР на лекарства Дополнительные дни пребывания в стационаре в Великобритании обходятся приблизительно в 2000 млн. фунтов стерлингов ежегодно Выплата компенсаций по судебным искам – еще в 400 млн. фунтов стерлингов в год В США общенациональные издержки, связанные с НПР, включая выплаты по инвалидности и медицинские расходы, по разным оценкам, составляют 70 000-140 000 млн. долларов в год Безопасность и эффективность Эффективность остается недостаточной На фармакотерапию не отвечают из больных: с депрессиями – 20-40% язвенной болезнью – 20-70% сахарным диабетом – 50-75% бронхиальной астмой – 40-75% артериальной гипертензией – 10-75% онкологическими заболеваниями – 70-100% (Кукес В.Г. и соавт. 2007) Безопасность и эффективность Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в практику технологий персонализированной медицины • Индивидуальный подход к выбору ЛС • Режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ (пол, возраст, сопутствующие заболевания, генетические особенности пациента и т.д) 55-я сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения (2002 г.) приняла резолюцию, обязывающую страны уделять пристальное внимание вопросам безопасности пациентов и укреплять системы безопасности и мониторинга Что такое терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) • Измерение концентраций ЛС в плазме с целью подбора оптимальной концентрации, выгодной (эффективной) для пациента при минимальных токсических, побочных эффектах Зачем мониторировать концентрацию лекарств? • Оптимизировать индивидуальный режим дозирования • Объяснить недостаточную эффективность • Предотвратить/объяснить токсические эффекты • Оценить влияние лекарственных взаимодействий • Оценить влияние низкого уровня белка • Оценить влияние изменения функции органов, или водно-электролитного баланса • Проверить приверженность пациента к терапии (комплаенс) терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) • Для многих ЛС ТЛМ не нужен • ТЛМ крайне важен, если ЛС имеет узкий интервал эффективности, узкий терапевтический/токсический индекс Согласно приказа №4.94 МЗ РФ от 22.10.2003 г Положения 1 и 2 об организации деятельности врачаклинического фармаколога и лаборатории клинической фармакологии п. 5.4 об оптимизации фармакотерапии – выбор и подбор доз, режим назначения ЛС, для профилактики неблагоприятных побочных реакций ЛС проводить фармакокинетические исследования (т.е. ТЛМ) для следующих групп ЛС: • Антиконвульсанты: фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевая кислота и др.. • Антиаритмические средства: хинидин, пропафенон, новокаинамид, пркаинамид и др. • Антибиотики: ванкомицин, аминогликозиды и др. • Имумуносупрессоры: метотрексат и т.д. Концентрация в плазме Узкий терапевтический интервал токсический интервал Стационарная концентрация терапевтический интервал доза доза доза Периоды полувыведения (Т1/2) Субтерапевтиче ский интервал Оптимальным для дозирования, обеспечивающим успех терапии, может считаться режим создающий концентрацию лекарственного вещества в пределах «терапевтического окна» Узкий терапевтический/токсический индекс последствия завышенной/недостаточной дозы ЛС Терапевтически й интервал Дигоксин 1-2 нг/мл Токсические эффекты Желудочковые нарушения ритма, AVблокада 100-250 нг/мл Задержка мочеиспускания, аритмии, судороги Гентамицин 6-10 мкг/мл Нефротоксичность, ототоксичность Карбамазепин 5-10 мкг/мл Головокружение, дезориентация, лейкопения Теофиллин 5-20 мкг/мл Тахикардия, аритмии, ишемия миокарда Амитриптилин От чего зависит концентрация ЛС • Фармакокинетика – наука о том, что организм делает с лекарством ТЛМ – – – – Всасывание Распределение Метаболизм Выведение • Фармакодинамика – наука о том, что лекарство делает с организмом – Эффективность ЛС – Токсичность – Возможные побочные эффекты Изменение физиологического состояния может непредсказуемо повлиять на концентрации ЛС Дигоксин 250 мкг в сутки Госпитализация в связи с гликозидной интоксикацией 2 нг/мл 1 нг/мл 60 лет 70 лет 80 лет Скорость клубочковой фильтрации 80 мл/мин 70 мл/мин 60 мл/мин Зависимость метаболизма ЛС От активности ферментов: • цитохрома Р-450 – изофермента CYP2C19 (вальпроевая кислота, барбитураты) • УДФ-глюкуронилтрансферазы – UGT1 (вальпроевая кислота, ламотриджин, карбамазепин) • Водная конъюгация (эпоксид гидролаза – EPHX) (карбамазепин) • N-ацетилтрансферазы – (NAT) (клоназепам) • сульфотрансферазы – SULT Транспортеров ЛС – гликопротеина Р (ОАТР) Полиморфизма генов молекул-мишеней отдельных гр. ЛС (в-адренорецептор, брадикининовый рецептор, АПФ, ионные каналы и др.) Непрямая связь между дозой и циркулирующей концентрацией ЛС, но хорошая связь между циркулирующей концентрацией и терапевтическими/токсическими эффектами Токсичность Медленные инактиваторы Нормальные инактиваторы Быстрые инактиваторы 50 мг амитриптилина (Инактивация осуществляется ферментом с Эффективность генетически полиморфной активностью CYP2D6) Отсутствие эффекта Kruskal-Wallis p=0.004 600 500 PM2 400 0 functional alleles 300 PM1 PM*1*4 200 100 Концентрация метаболита в плазме 700 -hydroxy metoprolol concentration, нМ/мг/кг nM/mg/kg Концентрация метопролола в плазме metoprolol plasma concentration, нМ/мг/кг nM/mg/kg Зависимость концентрации метопролола от активности CYP2D6 1 functional allele 2 functional alleles 3 functional alleles c 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 hours post dose 300 Kruskal Wallis p=0.008 200 100 2 functional alleles 1 functional allele 3 functional alleles 0 functional alleles 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 hours post dose Часы после приема метопролола лекарственные взаимодействия субстраты индукторы ингибиторы Вальпроевая к-та Фенитоин Клоназепам Диазепам Амитриптилин Галоперидол Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин Преднизолон Дексаметазон Рифампицин Сок грейпфрута Флуконазол Галоперидол Пароксетин Хлорпромазин Метронидазол Возможность лекарственных взаимодействий Изменения фармакокинетики метопролола на фоне назначения пароксетина Альфа-гидрокси метопролол концентрация в плазме нмоль/мг/кг метопролол 600 ** 500 300 *** на фоне пароксетина ** 200 400 300 *** *** ** до пароксетина ** ** 100 200 до пароксетина на фоне пароксетина 100 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Часы после приема метопролола 8 9 10 11 12 Проверка приверженности пациента к терапии (комплаенс) • Женщина получает нортриптилин по поводу депрессии • За месяц приема – нет эффекта • ТЛМ – препарат в крови не выявляется • Пациентка не принимает препарат??? • Генетический анализ впервые выявил увеличение числа копий гена CYP2D6 Обычно мониторируемые ЛС • Противосудорожные – Фенитоин – Карбамазепин – Вальпроевая кислота • Антибиотики – – – – Гентамицин Тобрамицин Ванкомицин Тейкопланин • Антипсихотики – Литий • Сердечные гликозиды – Дигоксин • Бронходилататоры – Теофиллин • Противоопухолевые – Метотрексат • Иммуносупрессанты – Циклоспорин – такролимус Когда необходимо назначить ТЛМ? • Несмотря на регулярный прием препарата нет ответа на терапию • У пациента возникли побочные эффекты • При комбинации веществ Экономическая выгода ТЛМ • Дозирование аминогликозидов на основе ТЛМ значимо увеличило продолжительность пребывания в стационаре пациентов с сепсисом, но уменьшило смертность • Затраты на проведение ТЛМ были значительно меньше, чем сбережения в результате снижения смертности пациентов (Bootman et al) Доказательная база • ТЛМ противоэпилептических ЛС позволяет лучше контролировать симптомы, может быть экономически выгодно (уровень доказательности В) • ТЛМ аминогликозидов экономически выгодно, снижает смертность, частоту побочных эффектов (уровень доказательности А) • ТЛМ ванкомицина экономически выгодно у пациентов в онкологии, ОРИТ, получающих другие нефротоксичные ЛС (уровень доказательности А) • ТЛМ клинически выгоден для лития, нортриптилина, дезипрамина, имипрамина, галоперидола, клозапина (уровень доказательности А) Служба ТЛМ, обеспечивающая «только цифры», без соответствующей интерпретации и рекомендаций клинического фармаколога, может привести к неверным решениям и напрасным затратам Touw D.J. et al, 2005 Спасибо за внимание.
