Волошина Н.П., Егоркина О.В., Василовский В.В. Лечение

Лечение
педиатрического РС
Н.П. Волошина, О.В. Егоркина, В.В. Василовский
ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины»
г. Харьков
Дети – не маленькие взрослые
(фармакокинетика и фармакодинамика)
 ЦНС достигает полной зрелости с точки зрения миелинизации в районе двадцати
лет (мишенью РС является ЦНС неизвестны последствия воспаления при пРС)
1994 г. F. Hanefeld: две категории РС у пациентов детского и подросткового возраста:
 детский (дебют заболевания до 10 лет – до начала пубертатного периода)
 ювенильный (дебют заболевания от 10 до 15 лет)
 Иммунная система не сформирована, у детей до 11 лет СМЖ характеризуется
более высокими нейтрофилами и отсутствием олигоклональных полос
 Почему пРС составляет такую малую часть (3-5%) от общего числа пациентов с
РС – непонятно (при пРС были определены факторы риска, аналогичные таковым при РС
у взрослых, в том числе гиповитаминоз D, выявление вируса EBV и HLADRB1*1501)
 Более медленное нарастание инвалидности по шкале EDSS
 В основном полифокальное проявление симптомов
 Когнитивные нарушения у 30-40% детей уже на ранних стадиях заболевания
 У от 85,7 до 100% детей ремиттирующее течение заболевания
 В 2-3 раза выше частота рецидивов (превалирует воспаление)
 Вакцинация (безопасность и эффективность вакцины при применении конкретного ПИТРС)
Международная Группа по изучению
Педиатрического Рассеянного Склероза
Члены Руководящего комитета
Tanuja Chitnis
США
Andrew Kornberg
Австралия
Brenda Banwell
Канада
Marc Tardieu
Франция
Evangeline
Wassmer
Великобритания
Silvia Tenembaum
Аргентина
Daniela Pohl
Канада
Kevin Rostasy
Австрия
Angelo Ghezzi
Италия
IPMSSG (International Pediatric MS Study Group) –
добровольное объединение специалистов, работающих в
области PC: детских и взрослых неврологов, научных
исследователей, клиницистов, представителей обществ PC и
других сопряженных профессиональных и общественных
организаций, которые работают на благо повышения
качества помощи детям и подросткам с РС и другими
демиелинизирующими заболеваниями ЦНС
www.ipmssg.org
2012 г. – членство в IPMSSG
Симпозиум IPMSSG 2014
 Исследования, необходимые для постановки диагноза пРС
(прогностические маркеры, дифференциальная диагностика, роль антител
MOG)
 Разработка консенсусного документа по диагностике и лечению НМО
Разработка консенсусного Разработка консенсусного Разработка информационного
бюллетеня о выявлении/
мнения по использованию мнения о второй линии
преодолении когнитивных
витамина D в лечении пРС терапии при пРС
проблем при пРС
 Клинические исследования при педиатрическом РС – Разработка
протокола клинических испытаний при педиатрическом РС
Международная Группа по изучению
Педиатрического Рассеянного Склероза
2013
International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple
sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders:
revisions to the 2007 definitions
Пересмотрены определения IPMSSG 2007 (учтены новые данные в разграничении клинических и
нейрорадиологических особенностей демиелинизирующих заболеваний ЦНС у детей). Критерии
пересмотрены и доработаны на основе консенсуса 150 членов IPMSSG. Утверждение – веб-опрос
2012
Consensus statement: evaluation of new and existing therapeutics for pediatric
multiple sclerosis
Представлены рекомендации консенсуса по использованию существующих терапий первой и второй линии
при педиатрическом РС и предложено определение недостаточного ответа на терапию
2012
Ethical challenges in paediatric clinical trials in multiple sclerosis (Silvia N. Tenembaum)
Подняты этические вопросы проведения клинических исследований при педиатрическом РС (этика набора,
использование плацебо)
2013
International Pediatric MS Study Group Clinical Trials Summit: Meeting report
Рекомендованы основные направления проведения исследований при педиатрическом РС
2013
Disease-Modifying Therapy of Pediatric Multiple Sclerosis (Tanuja Chitnis)
Представлены отличия педиатрического и взрослого РС. Отмечено отсутствие рандомизированных
контролируемых исследований по использованию иммуномодулирующих препаратов при педиатрическом РС
(тем не менее, терапии первой линии широко используются off-label) и необходимость разработки принципов
проведения клинических исследований при педиатрическом РС
Этика педиатрических исследований
Три ключевых принципа этики проведения испытаний:
уважение к личности, милосердие и справедливость
Плацебо
 Этика плацебо-контролируемых исследований у детей
 Рандомизированные контролируемые исследования редко проводятся среди
педиатрических больных; среди пациентов с пРС таких исследований на
сегодняшний день не было и проведены лишь немногочисленные
ретроспективные исследования
Тимус
 Неизвестно потенциальное воздействие препаратов 1-ой и 2-ой линии на
созревание тимуса и его функции
 Какой эффект окажут ПИТРС на дальнейшее развитие детей с незрелой
иммунной системой? (даже у взрослых ПИТРС применяется сравнительно
недавно (20 лет) и могут появиться неожиданные отдаленные последствия)
Клинически изолированный синдром
(все обязательны)
 Монофокальное или полифокальное клиническое событие ЦНС с
предполагаемой воспалительной демиелинизирующей причиной
 Отсутствие в анамнезе демиелинизирующего заболевания ЦНС
 Нет энцефалопатии, которая не может быть объяснена лихорадкой
 Данные МРТ не соответствуют диагнозу РС
2007
2012
Первое монофокальное или мультифокальное
демиелинизирующее событие ЦНС;
энцефалопатия отсутствует
Первое монофокальное или мультифокальное
демиелинизирующее событие ЦНС;
энцефалопатия отсутствует, если только не
связана с лихорадкой
Педиатрический ОРЭМ
(все обязательны)
 Первое полифокальное клиническое событие ЦНС с предполагаемой
воспалительной демиелинизирующей причиной
 Энцефалопатия, которая не может быть объяснена лихорадкой
 Новые клинические и МРТ проявления не возникают три или более месяцев после
начала заболевания
 Очаги на МРТ головного мозга во время острой (трехмесячной) фазы
 Как правило, на МРТ головного мозга:
 Диффузные, плохо очерченные, большие (> 1-2 см) очаги, преимущественно, белого
вещества головного мозга
 T1 hypointense очаги в белом веществе редки
 Могут присутствовать очаги в таламусе, базальных ганглиях
Монофазный
2007
2012
 Первое полисимптоматическое клиническое
событие с предполагаемой воспалительной
причиной, которое затрагивает мультифокальные
области ЦНС
 Энцефалопатия присутствует
 МРТ обычно показывает большие, ≥ 1-2 см очаги
белого вещества, часто вовлечение серого
вещества (таламус или базальные ганглии)
 Новые или колеблющиеся симптомы, признаки
или очаги на МРТ в течение трех месяцев с
момента эпизода ОРЭМ являются частью острого
события
 Первое полифокальное клиническое событие ЦНС с
предполагаемой воспалительной демиелинизирующей
причиной
 Энцефалопатия, которая не может быть объяснена
лихорадкой
 МРТ обычно показывает диффузные, плохо очерченные,
большие, > 1-2 см очаги, преимущественно, белого вещества
головного мозга; T1 гипоинтенсивные очаги белого
вещества редки; могут присутствовать очаги таламуса,
базальных ганглиях
 Нет новых симптомов, признаков или очагов на МРТ спустя три
месяца после эпизода ОРЭМ
 Теперь отнесен к мультифазному ОРЭМ
Возвратный
Мультифазный
 Новое событие ОРЭМ, но с вовлечением новых
анатомических областей ЦНС и произошедшее
спустя не менее трех месяцев после начала
первого события ОРЭМ и не менее одного месяца
после завершения терапии стероидами
 Новое событие ОРЭМ три или более месяцев спустя после
первоначального события, которое может быть связано с
новыми, или повторным проявлением наблюдавшихся
ранее клинических проявлений и очагов на МРТ. Сроки в
отношении стероидов уже неактуальны
Педиатрический РС
(любое из)
 Два или более неэнцефалопатические (т.е., не ОРЭМ-подобные), клинические события ЦНС с
предполагаемой воспалительной причиной, разделенные более чем 30 днями и с вовлечением
более чем одной области ЦНС
 Один неэнцефалопатический эпизод, типичный для РС, который связан с результатами МРТ,
соответствующим критериям McDonald пересмотра 2010 для DIS, и при котором последующее МРТ
показывает по крайней мере один новый накапливающий или ненакапливающий контраст очаг,
соответствующий критериям РС распространения во времени (DIT)
 Одна ОРЭМ атака, сопровождаемая неэнцефалопатическим клиническим эпизодом, три или более
месяцев спустя после появления первых симптомов, которая связана с новыми очагами на МРТ,
которые выполняют критерии DIS для критериев McDonald пересмотра 2010
 Первое, единственное, острое событие, которое не отвечает критериям ОРЭМ и МРТ данные
которого согласуются с критериями McDonald пересмотра 2010 для DIS и DIT (распространяется
только на детей ≥ 12 лет)
2007
2012
Любое из:
Несколько клинических эпизодов
демиелинизации ЦНС, разделенные во времени и
пространстве
Единственное клиническое событие, которое
связано с критериями McDonald МРТ головного
мозга 2001 для DIS и последующими изменениями
на МРТ в соответствии с критериями McDonald
2001 для DIT
Эпизод, соответствующий клиническим
особенностям ОРЭМ, не может рассматриваться в
качестве первого события РС
Любое из:
Два или более неэнцефалопатических клинических
события ЦНС, разделенные более чем 30 днями, с
вовлечением более одной области ЦНС
Единственное клиническое событие и особенности МРТ,
соответствующие критериям McDonald пересмотра 2010 для
DIS и DIT (но критерии для DIT для единственной атаки и
единственной МРТ применяются только к детям ≥ 12 лет и
только в случаях без начала заболевания с ОРЭМ)
ОРЭМ, сопровождаемый спустя три месяца
неэнцефалопатическим клиническим эпизодом с новыми
очагами на МРТ головного мозга, соответствующими РС
Педиатрический НМО
(все обязательны)
 Неврит зрительного нерва
 Острый миелит
 По крайней мере два из трех вспомогательных критериев:



На МРТ спинного мозга непрерывный очаг протяженностью в три позвоночных
сегмента
МРТ головного мозга не отвечает диагностическим критериям для РС
Серопозитивный статус антител к аквапорину-4
2007
2012
Все обязательны:
 Неврит зрительного нерва
 Острый миелит
 По крайней мере один из двух вспомогательных
критериев:
Все обязательны:
 Неврит зрительного нерва
 Острый миелит
 По крайней мере два из трех вспомогательных критериев:
 На МРТ спинного мозга непрерывный очаг
протяженностью ≥ 3 позвоночных сегментов
протяженностью ≥ 3 позвоночных сегментов
 Серопозитивный статус антител к аквапорину-4
 На МРТ спинного мозга непрерывный очаг
 МРТ головного мозга не отвечает диагностическим
критериям для РС
 Серопозитивный статус антител к аквапорину-4
Задачи терапии РС
 купирование симптомов экзацербации
 применение иммуномодулирующей терапии
 изменение характера течения заболевания
 замедление темпов прогрессирования заболевания путем
предотвращения или замедления развития необратимых
неврологических расстройств
 предотвращение развития осложнений РС (когнитивные проблемы)
 улучшение качества жизни больных путем воздействия на
симптомы, нарушающие привычный образ жизни, и реабилитации
Алгоритм терапии при пРС
Терапия острой атаки
iv метилпреднизолон 20 мг / кг / день
(максимально 1 г / день) в течение 3-5 дней
переоценка 7 дней спустя
положительная
динамика
нет улучшения или
незначительная отрицательная динамика
нет улучшения или
появление новых симптомов
никакого дальнейшего
лечения
iv метилпреднизолон 20 мг / кг / день
(максимально 1 г / день) в течение 3-5 дней
плазмофарез или IgG
переоценка 7 дней спустя
положительная
динамика
нет улучшения или
отрицательная динамика
никакого дальнейшего лечения
плазмофарез или IgG
IPMSSG рекомендует
2012
 ПИТРС должны применяться у детей и подростков с активным
ремиттирующим РС, подтвержденным данными МРТ (более одного
обострения за 1-2 года и появление новых очагов)
 У детей с дебютом, протекающим с признаками энцефалопатии,
назначение ПИТРС должно быть отложено до второй или третьей атаки
 Препаратами первой линии являются интерфероны и глатирамера ацетат
 Выбор препарата должен осуществляться после всестороннего
обсуждения с родителями и с самим ребенком всех вопросов, касающихся
режима введения лекарства, его побочных действий и ожидаемых
результатов
 Маленьким детям (до 6 лет) предпочтительнее назначение ВВИГ, так как
переносимость интерферонов и глатирамера ацетата в этой возрастной
группе мало изучена
Алгоритм терапии
первой линии
2012
 Протокол лечения детей с РС в
возрасте от 12 до 18 лет должен быть
идентичен действующему протоколу
лечения взрослых с РС
 Детям 11 лет и младше с достоверным
РС при назначении препаратов первой
линии терапии необходимо
использовать действующий протокол
лечения взрослых с РС с маркировкой
off-label на строго индивидуальной
основе при строгом соблюдении
рекомендательно-согласительного
принципа выбора терапии пациентом и
его семьей (с возможным увеличением
длительности титрования до 3
месяцев)
Приверженность ПИТРС
 Приверженность терапии – соответствие поведения пациента рекомендациям
врача, включая прием препаратов, диету и/или изменение образа жизни (доклад ВОЗ)
 препараты группы ПИТРС — инъекционные с высокой кратностью применения
необходимость
лечения годами
+
инъекционнообусловленные
побочные реакции
комплаентность (англ.
«compliance» – подчинение,
податливость)
термин
пассивное согласие, подчинение врачу и
простое выполнение пациентом
врачебных инструкций
=
снижение
приверженности
терапии
конкордантность (англ. «concordance»
– согласие) или адгерентность (англ.
«adherence» – соблюдение рекомендаций)
термин
процесс терапии как сотрудничество и партнерство
врача и пациента с активным вовлечением
пациента в процесс лечения
 приверженность терапии с современной точки зрения – понятие
согласие/адгерентность, т.е. осознанная приверженность лечению
Что делать в случае неответа на
терапию первой линии?
 Неэффективность лечения *
 минимальное время на полной дозе терапии – 6 месяцев
 полная приверженность терапии
 одно из
 увеличившаяся или без снижения частота рецидивов или новые T2 или
Gd+ очаги на МРТ по сравнению с периодом до терапии
 ≥ 2 подтвержденных рецидива (клинических или МРТ) в течение года
 Тяжелое течение ремиттирующего пРС
Терапии второй линии
 Natalizumab
 Mitoxantrone
 Cyclophosphamide
* Определение IPMSSG неадекватного ответа на лечение
 Rituximab
 Fingolimod
 Daclizumab
Два подхода к терапии
пРС – курабельное заболевание, при котором рекомендована иммуномодулирующая
терапия, имеющая два возможных подхода:
 подход 1 – «низкий старт и эскалация в случае необходимости»,
 подход 2 – «сильный старт и поддерживание» (подобно лечению педиатрических пациентов с
тяжелыми ревматоидными заболеваниями),
назначаемая при строгом соблюдении рекомендательно-согласительного принципа выбора
терапии пациентом и его семьей
подход 1
Эскалационная терапия
подход 2
?
Индукционная терапия
Mitoxantrone
Natalizumab
IFN
IFN
GA
or
GA
Алгоритм терапии
второй линии
2012
 Для пациентов с
очень активным
течением заболевания
при отсутствии эффекта
на лечение препаратами
терапии первой линии в
течение не менее 1 года
(наличие клинических
эпизодов обострений,
подтвержденных МРТисследованием с
появлением новых T2
или Gd+ очагов)
необходим переход на
терапию второй линии
 при строгом соблюдении рекомендательно-согласительного принципа выбора терапии пациентом и его семьей
Mitoxantrone
2011
 4 пациента, период наблюдения 3.8-18 лет
2014
 19 случаев, возраст 15,4±2,8 лет, наблюдение – 12-60 мес.
Cyclophosphamide
 краткосрочное снижения активности
заболевания и без долгосрочных побочных
эффектов в последующем
 риск кардиотоксичности или токсической
лейкемии остается пожизненной угрозой
 73% без рецидивов, снижение EDSS,
объема Gd+ очагов
 побочные эффекты (тошнота и рвота,
усталость, алопеция, сердцебиение,
кардиомиопатия и мягкая лейкопения) были
слабыми и преходящими
 MТX является хорошим кандидатом для
лечения детей с тяжелым РРС и ВПРС
 17 пациентов, средний возраст 15 лет
2009
 снижение частоты рецидивов и стабилизация
EDSS
 хорошо переносится большинством пациентов
 побочные эффекты: рвота, кратковременная
алопеция, остеопороз и аменорея. У одного
пациента развился мочевого пузыря рак, который
был успешно вылечен
 CY – вариант для лечения детей с агрессивным
РС, устойчивым к терапии первой линии
Fingolimod
Rituximab
сообщения о применении у ребенка
2009
2012
2010
 нет информации относительно безопасности,
переносимости и оптимальной дозировки для детей
 проблемы использования при пРС – влияние на
созревание и выход Т-клеток тимуса, а также риск
инфицирования
Dev. Med. Child. Neurol. 51, 159-161 (2009)
2009
Психосоциальные проблемы пРС
 Приверженность терапии часто снижается с достижением подросткового возраста
 Дети с редкими обострениями и их родственники могут не понимать значения
лечения и самостоятельно прекращать его
 Хроническое заболевание с непредсказуемым прогнозом, вызывающее чувство
неуверенности в будущем, и изоляция в обществе в связи с редкой для детей
болезнью могут привести к отклонениям в поведении
 Утомляемость, нарушение походки, тремор, когнитивные нарушения затрудняют
обучение детей в образовательных учреждениях
 При сфинктерных нарушениях возникают проблемы с пониманием со стороны
учителей и одноклассников
 Сложности с выбором возможной
профессиональной деятельности
 Информирование персонала образовательных
учреждений о проявлениях РС для содействия
психосоциальной адаптации
 Необходима постоянная поддержка семьи и друзей
Звіт про захворювання, зареєстровані у хворих, які проживають у районі
обслуговування лікувально-профілактичного закладу,
за 20____рік
1. Діти віком 0-14 років включно
2. Діти віком 15-17 років включно
Форма №12
3. Дорослі (18 років і старші)
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ МОЗ
10.07. 2007 № 378
Зміни до форми
звітності № 12
Точных данных о распространенности пРС в Украине нет.
Нет строки для регистрации у детей и подростков нозологической формы РС – G35.0
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ МОЗ
17.06.2013 № 511
Первоочередное обеспечение
препаратами ПИТРС детей
Протокол №6
наради Департаменту лікувально-профілактичної допомоги МОЗ
України щодо визначення переліку лікарських засобів за "Заходами
щодо медикаментозного забезпечення хворих на розсіяний склероз"
від 27.07.2011
Під час розподілу лікарських засобів, закуплених за
державні кошти, перевагу надавати дітям та
підліткам.
Дети – наше будущее!
Спасибо за внимание!