иммунология инфекций

ИММУНОЛОГИЯ
ИНФЕКЦИОННОГО
ПРОЦЕССА
Эпидемология ВПГ.
Первичное заражение происходит в раннем детстве.
Антитела к ВПГ определяются у 90% взрослого населения.
В мире около 20млн. человек являются носителями ВПГ
пожизненно. У 80% инфицированных наблюдается бессимптомное
течение инфекции.
Как причина смертности от вирусных инфекций ВПГ занимает
второе место (15,8%) после гриппа (35,8%) (ВОЗ).
В странах Европы ВПГ среди ИППП занимает 2-е место после
трихомониаза.
В США 30 млн. взрослого населения страдает хроническим
герпесом (ежегодно более 500 тыс. новых случаев).
Основные механизмы противовирусного иммунитета.
Врожденный иммунитет
-дендритные клетки
-цитокины
-ЕК-клетки (CD3-CD16+CD56+); ЕКТ-клетки
(CD3+CD16+CD56+)
Приобретенный иммунитет
гуморальное звено
-специфические антитела
клеточное звено
-цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+)
Латентность ВПГ
Геном ВПГ сохраняется в сенсорных ганглиях в состоянии
латентности (неспособность к репликации)
Связываясь с гистонами, геном ВПГ образует неактивный
(стабильный) интрон, который не экспрессирует полный набор
вирусных генов, детерминирующих репродуктивный (литический)
цикл вируса.
Механизмы латентности.
Врожденный иммунитет
-дендритные клетки в инфицированных ганглиях
постоянно продуцируют цитокины ИНФ-, -, -, ФНО-,
ИЛ-6
-дендритные клетки продуцируют ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18,
обеспечивая участие ЕК-клеток в подавлении ВПГ
-ЕК-клетки за счет -ИНФ и гранзимов лизируют
инфицированные клетки-мишени.
Механизмы латентности
Специфический иммунитет
-ИЛ-12 и провоспалительные цитокины определяют
развитие Т-клеточного ответа по Th-1 типу, что
способствует созреванию и поддержанию CD8+
цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ).
-специфические CD8+ ЦТЛ, распознают клетки-мишени
за счет молекул ГКГ I класса и лизируют их
-специфические CD8+ ЦТЛ мигрируют в сенсорные
ганглии и остаются там длительное время в тесном
контакте с инфицированными нейронами, формируя с
ними иммунный синапс, блокирующий выход вируса из
латентного состояния.
Механизмы супрессии ВПГ (поддержания латентности)
сенсорный
ганглий
2
1
1. Врожденный барьер(неспецифический)
- Цитокины
- ДКл, ЕКл
2. Приобретенный барьер специфический)
-CD8+ ЦТЛ
Механизмы
сдерживания
герпетической
инфекции
ВРЕМЕННАЯ ДИНАМИКА
ПРОЯВЛЕНИЙ
ПРОТИВОВИРУСНОГО
ИММУНИТЕТА
Второй барьер - ИММУННЫЙ
Иммунологическая память
Интерфероны
Цитокины
Протективный иммунитет
NK-клетки
Рецидивирующие
вирусные заболевания
маркеры
иммунодефицита
Антитела
Цитотоксические Тлимфоциты
1
3
5
7
9
11 сут
2
5
7 нед.
2
4 годы
Наиболее частые причины активации ВПГ
-переохлаждение
-переутомление (физическое и психическое)
-смена климата, часового пояса, дальний перелет
(синдром дезадаптации)
-переинсоляция
-алкоголь, менструация
-причина часто не определяется
-любое стрессовое воздействие на организм (иммунную
систему) может быть причиной активации латентной ВПГ
инфекции.
ВПГ
Дендритная клетка
/-ИНФ
ЕК-клетка
/-ИНФ
ИЛ-1; ИЛ-6
ОНФ-
ИНФ
Наивный
Т-хелпер
Т-хелпер
I типа
ВПГ
12
12
Дендритная клетка
/-ИНФ
ЕК-клетка
/-ИНФ
ИЛ-1; ИЛ-6
ОНФ-
ИНФ
СD8+
Наивный
Т-хелпер
Т-хелпер
I типа
ВПГ
12
15
18
12
Дендритная клетка
15
18
/-ИНФ
ЕК-клетка
/-ИНФ
ИЛ-1; ИЛ-6
ОНФ-
ИНФ
Схема развития и поддержания иммунного ответа на ВПГ.
специфич.
перфорины
гранзимы
-ИНФ
Клетка-мишень
ИНФ;
перфорины;
гранзимы
Индукторы интерферона
•
Образование
эндогенного
ИФН
является
более
физиологичным процессом, чем постоянное введение
больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из
организма.
• Индукторы ИФН, в отличие от экзогенных препаратов
рекомбинантных ИНФ не приводят к образованию в
организме пациента антител к ИФН, сами большей частью
низко аллергенны.
• Индукторы ИФН вызывают пролонгированную продукцию
эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для
достижения терапевтических и профилактических эффектов.
• Индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и
иммунокоррегирующим эффектом, что позволяет отнести их
к новому поколению препаратов универсально широкого
спектра действия.
Герпесвирусная
инфекция
человека
–
мультидисциплинарная проблема, которой сегодня
занимаются различные медицинские специалисты:
гинекологи, неонатологи, педиатры, гематологи,
онкологи,
невропатологи,
инфекционисты,
реаниматологи, гастроэнтерологи, отоларингологи,
окулисты и т.д.
«Тот, кто назвал этот вирус –
вирусом простого герпеса,
herpes symplex, был, вероятно,
большой шутник»
акад.Ф.И.Ершов,2004г.
Герпесвирусная инфекция относится
к
одной
из
наиболее
распространенных
персистирующих инфекций человека
(Adelson M.E., Clin Virus.,2005,33 p.25)
80%
20% -
взрослого населения USA являются
носителями
герпеса I типа (HSV-I)
носители герпеса II типа (HSV-II)
Симптоматика: лихорадка, головная боль, миалгии,
озноб,
каузалгии,
дизурии,
вагинальные
и
уретральные расстройства.
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕРПЕС
ВИРУСОВ
Нейротропность
1.
Молекулярная мимикрия антигенов вируса и нервных
клеток (перекрестная реактивность).
2.
Белки нейроинвазивности: гены вируса US-6, US-7
кодируют гликопротеиды D,I,B взаимодействующих с
белками нейронов (замена одной аминокислоты в
гликопротеиде
D ведет к прекращению
нейроинвазивности).
3.
Стрессиндуцированные
изменения
ЦНС
ведут
реактивации вируса и нарушение иммунного контроля.
4.
Внерецидивный период: инфицированные нейроны не
презентируют вирусные антигены на мембране клеток
(нет иммунного распознавания вируса).
к
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕРПЕС
ВИРУСОВ
Нейротропность
1.
Молекулярная мимикрия антигенов вируса и нервных
клеток (перекрестная реактивность).
2.
Белки нейроинвазивности: гены вируса US-6, US-7
кодируют гликопротеиды D,I,B взаимодействующих с
белками нейронов (замена одной аминокислоты в
гликопротеиде
D ведет к прекращению
нейроинвазивности).
3.
Стрессиндуцированные
изменения
ЦНС
ведут
реактивации вируса и нарушение иммунного контроля.
4.
Внерецидивный период: инфицированные нейроны не
презентируют вирусные антигены на мембране клеток
(нет иммунного распознавания вируса).
к
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕРПЕС ВИРУСОВ
С ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
Избегание распознавания
иммунной системы
1. Включение ДНК вируса
в геном клетки и длительная персистенция в клетке в неантигенной
форме.
2. Нарушение процессов распознавания вирусных
антигенов и подавление
эфекторных реакций
иммунной системы.
3. Слабая презентация вирусных антигенов на
мембране инфицированной клетки.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕРПЕС ВИРУСОВ
С ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
Направленное подавление иммунной системы
Селективный дефицит иммуноглобулинов (IgA).
1.
Подавление
интерферонового
статуса
интерферона и 50% γ-интерферона).
2.
Подавление
макрофагов.
3.
Синтез ИЛ-10 подобных белков и переключение
иммунного ответа на Тх-2 путь (вирус Эпштейн-Барр).
4.
Поликлональная неспецифическая активация лимфоцитов и выключение их с иммунного ответа.
функции
натуральных
(70%
киллеров
αи
ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ
НЕЙРОГЕРПЕТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ
Клиническое проявление и носительство
Острое
Безсимптомное
Затяжное
Хроническое рецидивирующее течение
Ремиттирующее стабильное
Прогрессирующее течение
Поражение ЦНС и развитие вторичных нервных заболеваний
Эпилепсия
Полиневриты
ганглиониты
Арахноэнцефалиты и пр.
Очаговые и демиелинизирующие заболевания ЦНС
Типы герпес вирусов при острых инфекционновоспалительных заболеваниях ЦНС
Исследовано 320 образцов ликвора и 150 образцов
сыворотки больных с острыми энцефалитами и
менингитами (Calvario A. et al.,2002, Италия)
Герпес-1
Герпес-2
ЦМВ
ВЭБ
Вирус Зостер
Герпес-6
Герпес-7
Ликвор
Сыворотка крови
15,9%
2,5%
3,8%
1,5%
0,9%
2,2%
2,5%
11,2%
0,6%
0,6%
1,0%
4,1%
3,2%
Отсутствует корреляция между содержанием вирусов в
ликворе
и
сыворотке
крови
при
острых
менингоэнцефалитах
Частота выявления герпес вирусов при
хронических неврологических заболеваниях
Исследовано 86 образцов крови и 56 образцов слюны
Кровь
Слюна
Герпес ½
3,5%
6,0%
ЦМВ
2,7%
13,1%
Вирус Зостер
ВЭБ
15,1%
15,1%
Герпес – 6
19,7%
78,0%
Герпес – 7
7,5%
89,0%
Герпес – 8
3,1%
10,0%
Токсоплазма
Всего:
43%
92%
1. В крови неврологических больных:
а) в крови выявляются герпес вирусы в 43% случаев;
б) в слюне герпес вирусы выявляются значительно чаще –
свыше 90%.
2. При хронических неврологических нарушениях чаще
выявляются вирусы герпеса 6,7типов а ВЭБ как в крови, так
и в слюне.
Частота
выявления
герпес
вирусов
при
параллельном исследовании крови и слюны
больных
с
хроническими
неврологическими
заболеваниями
Герпес ½
ЦМВ
ВЭБ
Герпес-6
Герпес-7
Герпес-8
Количество
обследованных образцов
Кровь
Слюна
32,0
22,0
42,0
36,0
37,0
9,0
9,3%
0%
21,4%
26,4%
10,8%
1,0%
0,2%
18,0%
45,0%
73,0%
86,0%
0%
- Герпесы 6 и 7 типа и ВЭБ выявляются значительно чаще
в слюне чем в крови;
- Обострение заболевания не всегда сопровождается
появлением вируса в крови, в ряде случаев имеет место
обострение болезни и только наличие вируса в слюне.
Частота выявления герпес вирусов в ткани
опухолей головного мозга
Исследовано: 30 медуллобластом
6 астроцитом I-II ст.злокачественности;
4 атипические астроцитомы III-IV cт.анаплазии;
1 глиобластома;
3 метастаза рака в мозг;
4 олигодендроастроцитомы
Всего:
47 образцов
Всего
вирусы
Герпес
7 типа
47
ВЭБ
17(36,6%) 6 (13,3%)
Папиллома чел.
высокого риска
Полиома вирус
(SV-40)
2,0(4,25%)
3,0 (6,3%)
ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ
С ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ НЕЙРОВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИЕЙ
120
100
80
60
40
20
0
1
2
1-контроль
2- лейкоциты
3-лимфоциты
4-Т-лимфоциты (СД-3)
3
4
5
6
7
8
5-Т-хелперы (СД-4)
6-Т-супрессоры (СД-8)
7-В-лимфоцты (СД-20)
8- NK-клетки (СД-16)
ОСНОВНЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ ГЕРПЕС ИНФЕКЦИИ
1. Увеличение иммунных комплексов
-
100%
2. Увеличение процентного содержания
СД-8 (свыше 30%)
-
40%
3. Снижение процентного содержания
СД-8 (меньше 20%)
-
50-55%
4. Снижение цитотоксической
активности лимфоцитов в отношении
куриных эритроцитов
5. Увеличение уровня В-лимфоцитов
(ВЭБ и герпес 6,7)
-
82%
-
90%
ВАРИАНТЫ ИММУННОГО СТАТУСА
ПРИ НЕЙРОГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ
I. АКТИВИРОВАННЫЙ ВАРИАНТ
- увеличенное содержание СД-8 и СД-16 лимфоцитов (на 3050% увеличение);
- высокая спонтанная и антителозависимая цитотоксичность
лимфоцитов (в1,5 – 2,0 раза увеличение);
- высокие показатели аутоиммунных реакций.
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ ВАРИАНТЫ
II.
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
КЛЕТОЧНОГО
ЗВЕНА
ИММУНИТЕТА (клеточно-дефицитный вариант)
- низкая функциональная активность Т- и В-лимфоцитов;
- сниженное содержание СД-16, СД-8;
- снижение фагоцитарная активность (уровень СД-3,4,20 и
цитотоксичность в пределах нормы).
III.
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО
ИММУНИТЕТА
И
ЭФФЕКТОРНЫХ
РЕАКЦИЙ
ИММУННОЙ
СИСТЕМЫ
(низко-резистентный
вариант)
-
снижена цитотоксическая активность лимфоцитов;
снижена фагоцитарная активность;
снижено содержание СД-16 лимфоцитов;
повышена пролиферативная способность Тлимфоцитов;
высокие уровни СД-4 и СД-8 лимфоцитов.
-
и
В-
IV. СМЕШАНЫЙ ВАРИАНТ
изменение стимулирующего и супрессорного характера в
различных звеньях иммунной системы.
Частота встречаемости различных вариантов иммунного
статуса у больных с нейрогерпевирусными инфекциями.
1.
Активированный вариант – 40-45%
2.
Клеточно-дефицитный вариант – 25-30%
3.
Низко-резистентный вариант – 15-20%
4.
Смешанный вариант – 5%
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОШИБКИ ЛАБОРАТОРНОЙ
ДИАГНОСТИКИ
ИФА
выявление
противовирусных
антител (IgG)
(ложноположительные
результаты)
Есть инфекция
(гипердиагностика)
Исправление
ошибок:
Исследование
«парных»
сывороток
ПЦР
отсутствие ДНК вируса
в крови
(ложноотрицательные
результаты)
Нет инфекции
(гиподиагностика)
Исследование
ликвора, слюны
и др.жидкостей орган.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ НЕЙРОГЕРПЕТИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
Клиника
Персистенция
вирусов (ПЦР)
Иммуноглобули-ны
(ИФА)
Изменение
иммунограммы
норма
-
осложнение невирусной
природы
носительство
Трактовка
кровь
слюна
++
-
-
-
-
+
-
-
-
++
+
латентные
инфекции
++
++
+
++
Обострение
(активная
репликативная форма)
формы
РАЗЛИЧИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ГЕРПЕС
ИНФЕКЦИИ ПРИ ОБОСТРЕНИИ
Клиника
Персистенция
вирусов
(ПЦР)
кровь
слюна
Иммуноглобулины
(ИФА)
Изменение
имму
нограммы
Трактовка и частота
встречаемости
++
++
+
++
Обострение
(активная
репликативная форма) –
62%
++
-
++
+
Обострение (местный
процесс) – 25%
++
++
+
-
Обострение
(иммуносупрессорный
вариант) – 5-7%
++
++
++
+
Обострение
(специф.
толерант.к вирусу)-5-7%
(нет)
ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ
ИММУНОТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ
НАРУШЕНИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ
I.
АКТИВИРОВАННЫЙ ВАРИАНТ
Эффективны:
- иммуностимулирующая терапия – индукторами
интерферона;
- противовоспалительная терапия – включая
глюкокортикоидные гормоны и нестероидные
препараты, антигистаминные.
Малоэффективны:
-
Иммуномодуляторы (полиоксидоний, гропреназин,
монакс, спленин, тимоген, декарис, метилурацил и т.д.);
-
- специфические гаммаглобулины.
II. КЛЕТОЧНО-ДЕФИЦИТНЫЙ ВАРИАНТ
Эффективны:
1 иммуномодуляторы;
2) интерфероны и другие цитокины;
3) биостимулирующие средства.
Малоэффективны:
1) индукторы интерферона;
2) противовоспалительные средства.
III. НИЗКОРЕЗИСТЕТНЫЙ ВАРИАНТ
(недостаточность неспецифического иммунитета)
Эффективны:
1) заместительная иммунотерапия
(специфические иммуноглобулины, интерфероны);
2) биостимулирующие средства;
3) гепатопротекторы и активаторы РЭС;
4) энзимотерапия и энтеросорбенты
Малоэффективны:
1) общие иммуномодуляторы;
2) индукторы интерферона
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!