Современные подходы к лечению гемофилии».

д.м.н. А.Н. Мамаев,
д.м.н., проф. В.А. Елыкомов
Современные
подходы
к лечению гемофилии
Основные направления лечения гемофилий
I. Профилактика кровотечений у
больных гемофилией
II. Лечение «по требованию»
III. Лечение осложнений гемофилии
IV. Реабилитация
I. Профилактическое лечение
Введение концентрата фактора VIII 3 раза в неделю в дозе 20-40 МЕ/кг (25 МЕ/кг)
ПНД
Вт
Срд
Чтв
Птн
Сбт
Вск
1
8
15
22
2
9
16
23
3
10
17
24
4
11
18
25
5
12
19
26
6
13
20
27
7
14
21
28
Цель профилактической терапии – перевод тяжелой в среднетяжелую
Пациент А.
Пациент Б.
100
80
60
40
20
0
15 мин.
12 ч.
24 ч.
36 ч.
48 ч.
60 ч.
72 ч.
84 ч.
II. Лечение «по требованию»
Применение «по требованию»
позволяет осуществить
максимально раннее введение
концентратов факторов больным,
родственниками или в мед.
учреждении в расчетной дозе 1-2
раза в сутки
II. Лечение «по требованию»
Дозировки антигемофильного глобулина при разных геморрагиях у больных гемофилией А
Вариант геморрагий
Десневые кровотечения, большие подкожные гематомы,
геморрагии после незначительной травматизации, появление
предвестников гемартроза, прорезывание зубов, носовое
кровотечение при отсутствии эффекта антифибринолитиков,
предупреждение кровотечений во время активных физических
упражнений.
Необходимый
уровень фактора
VIII в плазме
Доза концентрата антигемофильного глобулина
20-40%
20 МЕ/кг. Через 12-24 часа следует ввести повторно такую же
дозу, если сохраняется кровотечение.
Почечные (макрогематурия более 2-х суток).
20-40%
20 МЕ/кг/сут. Если сохраняется кровотечение, через 12-24 часа
следует ввести повторно такую же дозу. Иногда (т.е. при низкой
эффективности) следует продолжить терапию в указанной дозе
до 3-5 суток.
Сформировавшиеся острые гемартрозы, внутримышечные
гематомы, кровотечения в ротовую полость после прикусывания,
травматизация, малые хирургические вмешательства (в том
числе стоматологические).
30-60%
15-30 МЕ/кг. Через 12-24 часа следует ввести повторно такую же
дозу, при гемартрозах или если сохраняется кровотечение
использовать такую же дозировку через 48 ч.
Геморрагии в ЦНС, в том числе внутричерепные, геморрагии в
брюшную полость, инфицирование крупных гематом,
желудочнокишечные кровотечения, тонзилэктомия, травмы
головы, кровотечения в ретрофарингеальное или
ретроперитонеальное пространство, капсулу m. iliopsoas
80-100%
Первая доза – 50 МЕ/кг.
Повторная доза – 40-50 МЕ/кг. Затем через каждые 8-12 ч в
течение нескольких дней 25-40 МЕ/кг*.
около 100%
До хирургического вмешательства – 50 МЕ/кг. В течение двух
дней не реже чем 2 раза в сутки использовать дозу 40-50 МЕ/кг,
а затем продолжать лечение концентратами в дозе 25-40
МЕ/кг/сут до полного заживления с контролем уровня
коагуляционного фактора VIII*.
Обширные хирургические вмешательства, в том числе
ортопедические
II. Лечение «по требованию»
Формула расчета разовой дозы
1. Формула расчета разовой дозы при тяжелой форме гемофилии А:
Х=М×ОУ×0,5;
2. Формула расчета разовой дозы при средней и легкой формах
гемофилии А:
Х=М× (ОУ-ИУ) ×0,5;
где Х – доза концентрата для однократного введения;
М – масса тела больного гемофилией;
ОУ – ожидаемый уровень (%) коагуляционного фактора VIII после
внутривенного применения концентрата;
ИУ – исходный уровень (%) коагуляционного фактора VIII до применения
концентрата.
Например, для мужчины с весом 70 кг при тяжелой формой гемофилии и
желаемым уровнем коагуляционного фактора VIII 50% от нормы формула
будет выглядеть так: 70×50×0,5=1750 МЕ.
III. Лечение осложнений гемофилии
Основные клинические проявления гемофилии А – это кровотечения
различных локализаций, однако чаще у таких больных возникают
рецидивирующие геморрагии в суставы и мышцы.
Частота возникновения внутрисуставных геморрагий при гемофилии
Суставы
Частота гемартрозов, %
Коленный
45
Локтевой
25
Голеностопный
20
Плечевой
3
Бедренный
2
Другие
5
Кровоизлияния в крупные суставы (коленные,
голеностопные, локтевые и др.) являются наиболее
частым вариантом геморрагий у гемофиликов
и часто наблюдаются с детского возраста.
Из общего числа геморрагий при гемофилии
гемартрозы составляют 70-80 %.
III. Лечение осложнений гемофилии
Эндопротезирование суставов на базе Алтайской краевой больницы
III. Лечение осложнений гемофилии
Иммунные осложнения
Больные, имеющие ингибитор (n=3)
Больные без ингибитора (N=79)
Рис. Результаты скрининга на наличие
ингибитора в Алтайском крае
Кровотечения у пациентов с
ингибиторной гемофилией А:
трудно поддаются контролю
приводят к серьезным
осложнениям и инвалидизации
III. Лечение осложнений гемофилии
Купирование эпизода кровотечения у больных с ингибиторной формой гемофилии
Низкий титр
ингибитора
Высокий титр
ингибитора
(0,6 – 5 БЕ)
(> 5 БЕ)
Применение
концентратов
факторов
свертывания крови
Применение
препаратов
шунтирующего
действия
III. Лечение осложнений гемофилии
Индукция иммунной толерантности
Частота использования шунтирующих препаратов
при осуществлении ITI терапии
Шунтирующие
препараты
До ITI-терапии
На фоне ITI-терапии
Частота применения
«Новосэвен»
3-10 в/в инъекций в
месяц в дозе 120 мкг/кг
0
Частота применения
«Фейба»
1-3 в/в инъекций в
течение месяца
0
III. Лечение осложнений гемофилии
Антиингибиторный комплекс «Фейба»
Число кровотечений в месяц
Ср. кол-во кровотечений /месяц
P<0.001
2.5
2.2
2.0
1.5
1.0
0.8
0.5
0
«по требованию»
Leissinger and Gringeri et al. N Engl J Med. 2011;365:1684-1692.
Профилактика
12
III. Лечение осложнений гемофилии
Лечение вирусных гепатитов
Противопоказания к лечению интерферонами
Депрессия в анамнезе
Нейтропения
Тромбоцитопения
Декомпенсированный цирроз печени
Декомпенсированная сердечная недостаточность
Относительные: аутоиммунные заболевания, декомпенсированный сахарный диабет
Число тромбоцитов х109/л
Пациент Б. С. Э.
50
40
30
20
10
0
до
1 мес
2 мес
3 мес
4 мес
5 мес
6 мес
7 мес
8 мес
9 мес
10 мес
11 мес
12 мес
13 мес
14 мес
15 мес
Число лейкоцитов х109/л
Пациент Б. С. Э.
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
до
1 мес
2 мес
3 мес
4 мес
5 мес
6 мес
7 мес
8 мес
9 мес
10 мес
11 мес
12 мес
13 мес
14 мес
15 мес
IV. Реабилитация
Перспективные разработки
Fusion protein technology (технология слияния протеинов)
Structures of the recombinant fusion protein linking factor VIIa with albumin (rVIIa-FP) (A), the
recombinant fusion protein linking factor IX with albumin (rIX-FP) (B), the dual- and single-chain
factor VIII (C), and the recombinant fusion protein linking von Willebrand factor with albumin
(rVWF-FP) (D).
Stefan Schulte ,// Thromb Res. 2013 Mar; 131 Suppl 2:S2-6. doi: 10.1016/S0049-3848(13)70150-6.
Перспективные разработки
Fusion protein technology (технология слияния протеинов)
Safety and pharmacokinetics of a novel
recombinant fusion protein linking coagulation
factor IX with albumin (rIX-FP) in hemophilia B
patients.
Santagostino E, Negrier C, Klamroth R. et al., //
Blood. 2012 Sep 20;120(12):2405-11.
Recombinant factor IX-Fc fusion protein (rFIXFc)
demonstrates safety and prolonged activity in a
phase 1/2a study in hemophilia B patients
Recombinant factor IX-Fc fusion protein (rFIXFc)
Amy D. Shapiro, Margaret V. Ragni et al. //
Blood. 2012 Jan 19;119(3).
Спасибо за внимание!
III. Лечение осложнений гемофилии
Динамика активности коагуляционного фактора VIII после введения концентрата
коагуляционного фактора VIII (50 МЕ/кг) у больных с ингибиторной формой гемофилии
(Больной Б, титр 3БЕ, Больной С, титр 18 БЕ) и у пациента без ингибитора.
III. Лечение осложнений гемофилии
Хронический гепатит С
Лечение вирусных гепатитов
• Интерферон-2а (Роферон)
• Интерферон-2b (Интрон А)
• Пегилированный интерферон-2а (Пегасис)
• Пегилированный интерферон-2b (ПегИнтрон)
• Рибавирин (Ребетол, Copegus)
III. Лечение осложнений гемофилии
Патогенетические варианты осложнений гемофилии
№ Группы осложнений
Заболевания и синдромы,
осложняющие течение гемофилии
1.
Осложнения,
развивающиеся
вследствие рецидивов
геморрагий
Гемофилическая артропатия,
постгеморрагическая анемия,
анкилозы, псевдоопухоли и др.
2.
Осложнения
инфекционного
генеза
Гепатиты, СПИД, инфицирование
гематом и др.
Иммунные
осложнения
Наличие ингибитора, вторичный
ревматоидный синдром,
тромбоцитопения и др.
3.