+ сурфактант-БЛ

Сурфактант-терапия в комплексном
лечении острых и хронических
заболеваний легких у новорожденных
и взрослых
О.А. Розенберг - рук. отдела медицинской
биотехологии РНЦРХТ, С-Петербург
Конференция «Здоровая женщина – здоровый новорожденный», 15-16 ноября 2013,
Перинатальный Центр ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург
Сурфактантная система легких
• КЛЕТКИ:
альвеолоциты II
Альвеолярные макрофаги
• СОБСТВЕННО СУРФКТАНТ
Электронная микроскопия
альвеоло-капиллярной
мембраны
Морфология и состав легочного
сурфактанта
Состав, %
Фосфолипиды – 65-70
фофатидилхолин
65-70
Фосфатидилглиццерин 11,6
фосфатидилэтаноламн 3,3
фосфатидилоинозитид
3,9
фосфатидилсерин
1,5
сфингомиелин
1,5
другие
6,4
Нейтральные липиды 15
Холестерин
5,6
Сурфактантассоциированные белки 10
Морфология
МЛТ
гипофаза
Сурфактант-ассоциированные белки
Mm мономеров 34-36 kDa,
Мmолигомеров
1,6 x 106 kDa,
Мономеры с
Mm 43 kDa, из
которых
образуются
тримеры и
додекамеры
c Mm 0,65x106
Олигомер из
18 мономеров
в виде 6
триплетных
структур
подобных С Iq
SP-A
SP-D
Мономеры
с Мм 8 kDa
Мономеры с
Мм 4-5 kDa,
существует в
виде
тримеров
SP-B
SP-C
Функции легочного сурфактанта
• Обеспечивает механику дыхания
• Участвует в регуляции просвета воздухопроводящих путей
• Защищает легкие от повреждения
физическими и химическими агентами
эндо- и экзогенной природы
• Обеспечивает врожденный и
приобретенный локальный иммунитет
легочной паренхимы
• Дефицит и/или качественные изменения состава
легочного сурфактанта описаны при:
• РДС
новорожденных,
БЛД,
аспирации
мекония,
внутриутробной,
постнатальной
и
вентиляториндуцированной пневмонии;
• ОРДС;
• бактериальной и вирусной пневмонии;
• кистофиброзе поджелудочной железы,
• идиопатическом фиброзирующем альвеолите,
• ателектазах, лучевом повреждении легких,
• бронхиальной астме, ХОБЛ,
• саркоидозе,
• туберкулезе и других заболеваниях.
Различия в составе препаратов
Синтетические
Природные
120,00
100,00
80,00
60,00
Белок (SP-B SP-C)
Нейтр. Лип. + Хс
неизвестные компоненты
40,00
Другие ФЛ
ДПФХ
ФХ (не ДПФХ)
20,00
0,00
Сурфактант-БЛ
Большое сходство с составом
легочного сурфактанта in situ по
содержанию и составу липидов и
сурфактант-ассоциированных
белков «В» и «С».
Величина частиц – 0,2-0,5 мкн
агрегатов – 1,5-мкн
500 нм
Величина частиц и агрегатов Сурфактанта-БЛ
оптимальны для альвеолярного осаждения
ПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ С ВТОРИЧНЫМ
ДЕФИЦИТОМ ЛЕГОЧНОГО СУРФАКТАНТА
Бронхолегочная дисплазия,
Аспирация мекония,
Внутриутробные, постнатальные, вентиляториндуцированные и нозокомиальные пневмонии,
Осложнения после операций по поводу
диафрагмальной грыжи
А.Г.Антонов и А.Ю.Рындин Вопросы практической
педиатрии”, 2007, т.2, №4, стр. 61-64.
Н.Н.Володин и соавт. Вестник РГМУ, 2010, №2, 41-46
Д.Ю. Овсянников Педиатрия/2011/Том 90/№ 1, 141-150
Нарушения в системе легочного
сурфактанта при БЛД
 Колличественный дефицит легочного
сурфактанта (снижено содержание фосфатидилхолинов и
сурфактант-ассоциированных белков SP-A, В, С и D)
 Нарушение функции обеспечения механики
дыхания (тяжесть БЛД коррелирует со
способностью
сурфактанта, выделенного из БАЛ, снижать поверхностное
натяжение воды)
 Степень выpаженноcти фибpоплаcтичеcкиx
пpоцеccов обратно пропорциональна cтепени
угнетения активноcти cуpфактанта
Предложена оригинальная концепция контроля БЛД с
помощью трех типов препаратов:
• экзогенного сурфактанта,
• ингаляционных глюкокортикостероидов и
• препарата моноклональных антител к RSV
Д.Ю. Овсянников БРОНХОЛЕГОЧНАЯ ДИСПЛАЗИЯ:
ЕСТЕСТВЕННОЕ РАЗВИТИЕ, ИСХОДЫ И КОНТРОЛЬ.
Педиатрия/2011/Том 90/№ 1, 141-150
RSV является ведущим этиологическим фактором бронхиолитов у
детей с БЛД в период обострения воспалительного процесса.

У 90% детей с БЛД в возрасте до 2 лет регистрировали ОРЗ, в 59% случаев
возбудителем заболевания был RSV и 60% этих детей потребовали
госпитализации. Groothuis JR, Gutierres KM, Lauer BA. Respiratory syncytial virus infection in children with bronchopulmonary
dysplasia. Pediatrics. 1988; 82 (2): 199–203.

частота госпитализаций детей с БЛД по поводу RSV инфекции значительно
превышала таковую по сравнению с группой детей низкого риска, оставаясь
высокой первые 2 года жизни. Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF, et al. Rates of hospitalization for respiratory
syncytial virus infection among children in medicaid. J. Pediatr. 2000; 137 (6): 865–870.
Возраст, мес
Доношенные дети
без БЛД и ВПС, %
Дети с БЛД, %
0–6
4,4
56,2
6–12
1,5
21,4
12–24
0,4
7,3
Частота госпитализаций детей
по поводу RSV-инфекции в
зависимости от возраста
Результаты МРКИ препарата Куросурф при тяжелой RSVиндуцированной дыхательной недостаточности
Наблюдали 40 младенцев с острой дыхательной недостаточностью , находившихся на ИВЛ с
подтвержденной RSV инфекцией в возрасте до 1 года. 20 детей на фоне стандартной терапии
получали Куросурф (основная группа) и 20 не получали сурфактанта (контрольная группа) .
Дети были сходны по демографическому статусу, риску смертности, параметрам газов крови
PaO2/FiO2, PaCO2 и ИВЛ.
Результаты:
После одократного введения Куросурфа наблюдали:
• заметное увеличение PaO2/FiO2 и уменьшение PaCO2
• уменьшение Pin и увеличение растяжимости легких
• уменьшение продолжительности ИВЛ и нахождения в ОРИТ (4.6 ± 0.8 и
6.4 ± 0.9 дня) в сравнении с контрольной группой (5.8 ± 0.7 and 8.2 ± 1.1
дня) (p < .0001).
Различий в частоте осложнений и смертности не наблюдалось. Все дети в обеих группах выжили.
Заключение:
сурфактант-терапия быстро улучшает состояние газов крови, уменьшает время
нахождения детей с RSV-индуцироованной дыхательной недостаточностью на ИВЛ и в
ОРИТ.
Marco Luchetti, MD, Federica Ferrero, MD, Carla
Gallini, MD, Alfonso Natale, MD, Antonia Pigna, MD,
Luca Tortorolo, MD, Giuseppe Marraro, MD. Pediatr
Crit Care Med. 2002;3(3): 261-268
Н.Н. Володин, Д.Н. Дегтярев, Бабак О.А. и Левадная А.В.
Провели лечение 18 новорожденных с формирующимся БЛД
Критерии включения:
 Возраст старше 3 недель жизни.
 Масса тела менее 1500г.
 ИВЛ в течение 3 недель и более или рентгенологические
признаки БЛД на фоне СРАР
Способ введения и дозы сурфактанта-БЛ
 75 мг сурфактанта-БЛ во флаконе, в 3,0 мл NaCl
 Ежедневно один раз в сутки, от 3 до 5 дней.
 Препарат вводили ингаляционно, не прерывая ИВЛ, с
помощью альвеолярного небулайзера
 Перед введением добивались стабилизации общего
состояния, гемодинамики и проводили санацию трахеи
 Тригерный датчик отключали
Бронхолегочная дисплазия. Методические рекомендации (под ред. Н.Н.Володина), 2010, РГМУ;
Н.Н.Володин и соавт. Вестник РГМУ, 2010, №2, 41-46
Введение
Сурфактанта-БЛ
в ОРИТ №2 р/д №8,
Москва
Характеристика новорожденных
 18 детей (12 мальчиков и 6 девочек) с ранними признаками
БЛД, гестационный возраст 27,7±1,6 недель, масса тела при
рождении – 1070 ± 203г.
 Возраст в начале курса сурфактант-терапии - 29±12 сутки
 У всех детей выраженная зависимость от кислорода (40-60%)
до начала лечения
 У 12 детей диагностировали БЛД тяжелой степени, у 3 средне-тяжелой и у 3 легкой степени
 12 детей получали Куросурф в течение 1 суток жизни по поводу
 лечения РДС; 10 детей находились на ИВЛ и 8 на СРАР
 15 детей не имели ВЖК или имели ВЖК 1 степени, 3 – ВЖК
второй степени тяжести
Н.Н.Володин и соавт. Вестник РГМУ, 2010, №2, 41-46
РЕЗУЛЬТАТЫ
 15 детей (83,4%) были экстубированы
или переведены с СРАР на КП в
течении 5 суток после первой
ингаляции
 3 детям (16,6%) введение препарата
было прекращено из-за
индивидуальной непереносимости
ингаляций
Н.Н.Володин и соавт. Вестник РГМУ, 2010, №2, 41-46
Динамика FiO2, ИО, комплаенса и резистентности дыхательных путей у детей,
находившихся длительно на кислородной поддержке с начала курса ингаляций
сурфактанта-БЛ
Процент кислорода во вдыхаемой смеси в динамике
после начала ингаляций сурфактантом-БЛ.
Индекс оксигенации в динамике после ингаляций
сурфактантом-БЛ.
Растяжимость дыхательных путей в динамике
после начала ингаляций сурфактантом-БЛ.
Резистентность дыхательных путей на фоне
ингаляций сурфактантом-БЛ.
Н.Н.Володин и др. / Вестник РГМУ, 2010, №2, с. 41–46.
Сурфактант-профилактиака БЛД. Катамнез (1 год наблюдения)
Дети, получавшие ингаляции Сурфактант-БЛ в период
новорожденности (3-10 сутки жизни) в связи с длительным
нахождением на кислородной поддержке и наблюдавшиеся в
течение первого года жизни
Болели ОРВИ чаще 3-х раз в год
•реже болели ОРВИ. Только 8% детей, получавших ингаляции
Сурфактанта-БЛ, болели ОРВИ чаще 3 раз в год, против 62% в контроле,
(р<0,001)
реже страдали бронхо-обструктивным синдромом (БОС). Диагноз БОС
был поставлен 23% детей, получавших СТ (частота эпизодов - не более 2
раз в год) и 67% детей контрольной группы (частота эпизодов более 3-5 раз
в год (p<0,05)).
Без патологии зрения
 имели меньшую частоту поражения зрения. У 62% детей основной
группы не было патологии зрения при 14% в контроле (p<0,01)
имели меньшую частоту поражения ЦНС. Диагноз ДЦП был поставлен
15% детей основной группы и 40% контрольной (р > 0,05).
Виноградова И.В. и соавт.
Когда начинать профилактику БЛД у новорожденных с помощью
сурфактант–терапии? Материалы конгресса «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии».
Москва, 27–30 ноября 2012. С. 27–29;. Виноградова И.В. и с оавт. Способ профилактики БЛД у
новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ при рождении. Положительное решение о выдаче патента от
15.08.2013.
Сурфактант-БЛ
без ингаляций Сурфактанта
ЭФФЕКТИВНОСТЬ СУРФАКТАНТ-ТЕРАПИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ
С СИНДРОМОМ ТЯЖЕЛОЙ АСПИРАЦИИ МЕКОНИЯ
20
140
12
120
10
18
16
100
14
8
12
80
6
10
60
8
6
4
40
4
20
2
0
0
2
0
Время достижения
нетоксической
концентрации кислорода
FiO2=0,4 (час), p<0,001
Основная группа (n=41)
Длительность
искусственной
вентиляции легких
(час), p<0,01
Продолжительность
нахождения в ОРИТ
новорожденных (сутки),
p<0,01
Группа сравнения (n=59)
И.В. Виноградова, Г.И. Никифорова, Российский вестник перинатологии и педиатрии", 2011, т.56, №4, стр. 15-19
ИЗМЕНЕНИЯ НА РЕНТГЕНОГРАММЕ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ ДЕВОЧКИ
(2мес) с ОРДС, РАЗВИВИШЕМСЯ НА ФОНЕ ДВУСТОРОННЕЙ
ПНЕВМОНИИ (Данные Э.К.Цыбулькина и С.П.Шефера – зав. ОРИТ ДИБ№5, СПб, 1998 год)
ДО СУРФАКТАНТТЕРАПИИ
ЧЕРЕЗ 5 ДНЕЙ ПОСЛЕ
3-кратного ежедневного
введения, СТ-БЛ 50 мг/кг
СУРФАКТАНТ-ТЕРАПИЯ
ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
У ВЗРОСЛЫХ
Больная (24 года) ОРДС на фоне двусторонней вирусной
пневмонии (Сурфактант-БЛ, 12 мг/кг в сутки )
21.10.03
27.10.03
23.10.03
22.10.03
24.10.03
Данные В.В.Осовских – рук. научной группы по АР РНЦРХТ (Санкт-Петербург)
Рентгенограммы больной 23-х лет с A/H1N1
пневмонией и ОРДС – тамифлю + Сурфактант-БЛ
Первые сутки ИВЛ до введения
сурфактанта
Через 36 часов после 3-х кратного
введения Сурфактанта-БЛ
(материал ОРИТ №1 «КИБ СПб им С.П.Боткина» – зав. А.М. Алексеев)
СМЕРТНОСТЬ ОТ ТЯЖЕЛОЙ ПНЕВМОНИИ И ОРДС ВО ВРЕМЯ
ЭПИДЕМИИ ГРИППА A/H1N1 2009 ГОДА
СТРАНА, штат
Мексика
Калифорния
Мичиган
Россия , СПб, КИБ им.
С.П.Боткина
Кол-во больных Смертность
на ИВЛ
%
Тамифлю
58
193
25
41,4
61
52
Источник
Science News, 14.10.2009
Science News, 4.11.2009
Crit.Care.Med.,2010,38,
Suppl, e74-90
Вестн. АиР, 2009, №6, 3538; ERJ, 36, Suppl. 54,
2010, 772 s
25
Россия , СПб, КИБ им. + Сурфактант-БЛ
С.П.Боткина
18
(+ сурфактант-БЛ)
64
4
Вестн. АиР, 2009, №6, 3538; ERJ, 36, Suppl. 54,
2010, 772 s
Беременная С, 22 лет, поступила на 5 сутки заболевания в сроке 25 недель с
признаками нарушения сознания, дыхательной недостаточностью. Одышка до 30 в'
SpO2- 77% Дз: Грипп. Внебольничная двухсторонняя субтотальная пневмония. Отек
легких. СУРФАКТАНТ-ТЕРАПИЯ – через 2 часа после поступления (Данные Швечковой
М.В. – зав. АРО Перинатального центра г. Тюмени)
Исходно
PaO2/FiO2 - 85 мм.рт.ст
Fshunt,е – 52,2 %
FiO2 - 100 %
SpO2 - 83%
РЕЕР – 14,8 см.вод.ст.
Через 48 часов
PaO2/FiO2 - 325 мм.рт.ст
Fshunt,е – 7,6 %
FiO2 - 40 %
SpO2 - 95%
РЕЕР – 8 см.вод.ст.
Через 9 суток – деканулирована. На 11 сутки переведена из АРО
Динамика показателей газообмена и параметров ИВЛ у больных ОРДС в
акушерской клинике, 46 больных за 2005-2011 годы. Перинатальный центр, г.
Тюмень (зав. ОРИТ М.В.Швечкова)
400
45
35
25
15
5
-5
300
200
100
0
PaO2/FiO2
FiO2
FShunt, е%
PEEP
Кукарская И. И., Швечкова М. В. и соавт.. Опыт применения Сурфактанта-БЛ
при СОПЛ/ОРДС у акушерских больных,
Медицинская наука и образование Урала, Vol. 13, 2012, 61-63
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СУРФАКТАНТА-БЛ в ОРИТ Перинатального центра г. Тюмень (зав. М.В. ШВЕЧКОВА ).
Структура основных причин развития СОПЛ, ПОН
у пациенток с тяжелой акушерско-гинекологической патологией
Причины СОПЛ, ПОН.
2005
Массивные кровопотери,
ПОН, ОРДС, геммор. шок
2
Сепсис
200
7
2
200
8
1
2009
2010
2
3
2
1
2
1
1
1
1
Аспирация жел. сод.
1
1
1
2
1
Постреаним. болезнь
1
1
1
1
Тяжелая преэклампсия
Тяжелая
экстрагенитальная
патология + Сепсис.
Пневмония, ОРВИ,
грипп A/H1N1
ВСЕГО –62 больных
6
200
6
3
2011
3
2
1
1
2
1***
1
1*
1**
+1
6
5
6
2012
1
панкр
10
3
2
15
9
9
Летальный
исход: *- лептоспироз, ** - панкреонекроз, *** - вирусный,
токсический гепатит+сепсис
6
Effect of Exogenous Surfactant (Calfactant) in
Pediatric Acute Lung Injury
Willson et al., JAMA, Jan 26, 2005
Calfactant
Placebo
40%
Mor- 30%
tality
rate 20%
*
**
10%
0%
Study
Population
Subgroup
Direct ALI
Subgroup
Indirect ALI
(calculated)
*
= 0.03
** = 0.007
Сурфактант-БЛ используется в
клинике более 12 лет при:
Количество больных,
получивших препарат
к январю 2013
• Респираторном дистресс-синдроме
новорожденных с 2000 года
> 14000
• ОРДС у взрослых с 2003 года
> 4500
• Туберкулезе легких с 2008 года
> 1700
Масштаб внедрения препарата Сурфактант-БЛ, разработанного в ФГБУ
РНЦРХТ (Санкт-Петербург)
• Зарегистрирован по всем трем показаниям (лечение РДС новорожденных, ОРДС у
взрослых и туберкулеза легких) в Российской Федерации (2000-2008), Республике
Беларусь (2007 г.), Молдавии (2008 г.) и Узбекистане (2011 г.).
Препарат включен:
• в стандарт лечения РДС новорожденных (Приказ N 147 МPCР РФ от 13.03.2006 г.)
- в «Перечень ЖНВЛ» с 2005 года
• - в «Стандарт оказания СМП в Тюменской области при родах у женщин группы
высокого риска по материнской смертности», Приказ Департамента Здравоохранения Тюменской обл. №693 от
2008 г.
• в Методические рекомендации XII съезда Федерации анестезиологов и
реаниматологов РФ (2010 г.) «По лечению ГРИППА A/H1N1 2009», Вест. АиР, 2011, Т. 8, № 1, 41).
• Бронхолегочная дисплазия. Методические рекомендации (под ред. Н.Н.Володина),
2010, РГМУ
• в «Клинический протокол диагностики, лечения и реабилитации детского и
взрослого населения с термическими поражениями и их последствиями»: Приказ МЗ
Республики Беларусь от 07.08.2009 г. № 781/.– Минск, 2009. – 79 С.
• в «Формуляр лекарственных средств медицинской службы ВС РФ», 2010 г.
• в Методическое информационное письмо. «Применение препаратов сурфактанта
при лечении ОРДС». ГУЗ «Краевая КБ Забайкальского края» 12.07.2011
• - Рекомендован письмом МЗСР РФ №24-5/10/2-9533 от 28 ноября 2009 для
лечения «ГРИППА A/H1N1 И ВЫЗВАННОЙ ИМ ПНЕВМОНИИ У БЕРЕМЕННЫХ».
Премия Правительства Российской Федерации за 2010 год за
«Повышение эффективности диагностики и лечения ОРДС на
основе разработки и внедрения новейших медицинских технологий»
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Морозу В.В., директору НИИОР РАМН им. В.А.Неговского РАМН, чл-корр. РАМН рук. работы
Голубеву А.М., Рябову Г.А., сотрудникам того же НИИОР РАМН
Чурляеву Ю.А., директору филиала НИИОР РАМН, Новокузнецк
Авдееву С.Н., зам. дир. НИИ Пульмонологии, Москва
Чучалину А.Г., директору НИИ Пульмонологии, академику РАМН, Москва;
Алексееву В.Г., зам. Глав. врача ГКБ им. С.П.Боткина , Москвы,
Власенко А.В., зав. ОРИТ №32, ГКБ им. С.П.Боткина, Москва,
Яковлеву В.Н., гл. врачу; ГКБ им. С.П.Боткина, Москва,
Ливанову Г.А., гл. н.с. ГУ “СПб НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе”
Авторы в реферате работы отмечают, что
«В условиях ИВЛ впервые был разработан способ
эндобронхиального введения отечественного сурфактанта,
синтезированного с использованием нанотехнологий. Доказаны
полифункциональные положительные эффекты сурфактанта на
кардиореспираторную систему, которые позволили эффективно
корректировать тяжелые нарушения газообмена и снизить
частоту развития нозокомиальной пневмонии».
СПАСИБО
ЗА ВНИМАНИЕ