Онколитическая вирусная терапия



 “Онко”
= рак
 “-литическая” = разрушение
 вирусная = используя вирус
 терапия = лечение
 1904
(G. Dock, MD)- 1950: наблюдали
спонтанную регрессию опухолей после
перенесенных вирусных заболеваний
 1950 – 1980: создание аттенуированных
вариантов вирусов.
 1997- н.вр.: создание рекомбинантных вирусов
с увеличенной специфичностью к раковым
клеткам.
 1999 – н.вр.: создание рекомбинантных
вирусов, несущих иммуномодулирующие и
противоопухолевые гены.
Liu T-C et al. (2007) Clinical trial results with oncolytic virotherapy: a century of promise, a decade of progress Nat Clin Pract Oncol 4: 101–117
doi:10.1038/ncponc0736
1.
2.
3.
Литический - возникающий в результате
репликации вирусов в малигнизированных
клетках.
Онколитический - в течение репликационного
цикла вирусы индуцируют синтез белков,
которые обладают цитотоксическими
свойствами в отношении опухолевых клеток.
Посреднический - через индукцию
неспецифического и специфического
противоопухолевого иммунитета.
1. Вирус инфицирует клетку хоязина;
2. Вирус реплицируется (размножается)внутри клетки хозяина;
3. Вирус лизирует (убивает) клетку хозяина, освобождая новые
вирусные частицы
Онколитические вирусы способны инфицировать,
реплицироваться и убивать раковые, а не
нормальные клетки организма.
Liu T-C et al. (2007) Clinical trial results with oncolytic virotherapy: a century of promise, a decade of progress Nat Clin Pract Oncol 4: 101–117
doi:10.1038/ncponc0736
Orthopoxvirus
(JX-594, JX929)
Enterovirus (Rigvir)
Adenovirus (Oncorine, ONYX-015,
Канцеролизин)
Simplexvirus (OncoVexGMCSF)
Orthoreovirus (REOLYSIN)
Род Orthopoxvirus семейства Poxviridae
включает 9 видов вирусов: вирус
натуральной оспы, оспы обезьян, оспы
коров, осповакцины, оспы верблюдов,
оспы мышей, поксвирус енотов, татера
поксвирус, поксвирус полевки.
Вирионы ортопоксвирусов
кирпичеобразной формы. Жизненный цикл
проходит в цитоплазме клетки в
значительной степени автономно от ядра.
Геном ортопоксвирусов, размером 175-210 тпн, кодирующий около 200
полипептидов, представлен линейной двухцепочечной ДНК.
Существуют два вида инфекционных вирусных частиц: внутриклеточный
зрелый вирус (IIV) и внеклеточный, покрытый оболочкой вирус (EEV). EEV
имеет дополнительную липопротеиновую оболочку и участвует в процессе
распространения вирионов в оргнаизме нифицированного хозяина.

copyright Russell Kightley
 Размножение
вируса происходит полностью в
цитоплазме клетки, что исключает любые
взаимодействия с геномом хозяина.
 Способен системно распространятся. Одна из
инфекционных форм вируса – EEV имеет
дополнительную липопротеиновую оболочку,
которая позволяет вирусу избегать действия
нейтрализующих антител, способствуя
распространению к отдаленным вторичным
очагам опухоли (метастазам).
 Обладает
высокой эффективностью заражения.
Для его проникновения не требуется
определенных клеточных структур.
 Разрушает клетки хозяина с высокой
скоростью. Жизненный цикл ВОВ обычно
завершается в течение 24 часов, производя 10
тысяч вирусных частиц на лизирующую клетку.
 Имеет
природную способность
преимущественно инфицировать и
реплицироваться в раковых клетках.
 Имеет самую длинную историю клинической
практики на человеке, чем любой другой вирус,
что обеспечивает его безопасность при
применении для человека.
 Аттенуация
штаммов ВОВ (удаление генов TK,
VGF, hemagglutinin)
 Введение онконаправленных трансгенов (TRAIL,
p53)
 Введение иммуномодуляторов,
колониестимулирующих факторов, цитокинов
(GM-KSF, INF-β, FAS-L, IL-2, IL-12, IL-15, CD40
ligand, TNF)
 Введение антиангиогенных трансгенов (VEGFR1-Ig , эндостатин/ангиостатин)
ВОВ
Штамм
Wyeth
Удаляемый ген
ВОВ
TK
Встраиваемый
ген
GM-CSF
JX-594
JX-963
WR
TK, VGF
GM-KSF
JX-929
WR
TK, VGF
Cytosine deaminase
GLV-1h107
Lister
TK, F14.5L, A65R
VEGF single chain
antibody GLAF-1
GLV-1h68
Lister
TK, F14.5L, A65R
Vvdd-VEGFR-1-Ig
WR
TK,VGF
RUF-GFP, βgalactosidase, βglucuronidase
Растворимый
рецептор 1 VEGF
Онколитический вирус JX594 был сконструирован
путем введения гена GMCSF человека в район ТК
гена ВОВ штамм Wyeth.
Препарат показал
обнадёживающие
результаты на II фазе
клинических испытаний
для терапии
гепатоцеллюлярной
карциномы.
Клинические испытания на нескольких типов рака показали, что
вакцина доставленная непосредственно в опухоль или внутривенно
вызывает уменьшение размеров опухоли , некроз и хорошо
переноситься пациентами.
Evanthia Galanis. Tumour-fighting virus homes in. Nature, Vol 477, 2011.
Онколитический вирус JX-929
был сконструирован путем
введения гена фермента
цитозин-дезаминазы
и
удаления двух генов TK и VGF
ВОВ штамм WR. Фермент
катализирует
превращение
пролекарства 5-фторцитозин
в 5 фторурацил, который
является
токсичным
для
делящихся клеток. JX-929
прошел I фазу клинических
испытаний
и
показал
эффективность
как
при
системном,
так
и
при
внутриопухолевом введении.
Онколитический вирус GLV-1h68 был сконструирован на основе штамма
Lister путем встраивания трансгенов (гибрид люциферазы и GFP, βgalactosidase, β-glucuronidase) на место трех вирусных генов – F14.5L,
J2R, A56R. Уникальный гибридный белок RUC-GFP позволяет проводить
диагностику локализации опухоли, а также вести мониторинг
эффективности терапии в реальном времени. Доклинические испытания
показали его эффективность на более чем 40 типов опухолей.

Онколитический вирус vvddVEGFR-1-Ig был
сконструирован на основе
штамма WR путем
встраивания растворимого
рецептора VEGFR-1-Ig и
удаления вирусных генов –
ТК и VGF. Васкулярно
эндотелиальный фактор
роста (VEGF) является
стимулятором ангиогинеза.
Растворимый рецептор
VEGFR-1-Ig блокирует VEGF
и подавляет рост опухоли.
http://www.inbiochem.com/italiano-scopre-molecola-del-sistema-immunitario-alleata-insospettabile-del-tumore/#more-1922
http://s343478133.online.de/26/vegf-inhibitor-colon-cancer
 Комбинация
GLV-1h68 и химиотерапии
(цисплатин, гемцитабин) усиливала
противоопухолевый эффект при сравнении с
монотерапией рака поджелудочной железы.
 При сочетанной терапии с GLV-1h68
повышалась чувствительность раковых клеток к
лучевой терапии (Yu YA et al., Mol Cancer Ther. 2009;8(1):14151).
 Лечение
гипертермией увеличивало
проникновение рекомбинантного ВОВ в клетку
в 100 раз (Chang E. et al., Hum Gene Ther. 2005 16(4):435-44.).
Применение
онколитических вирусов в
лечении рака позволяет
использовать естественную
иммунную
систему
организма для лечения
заболеваний и открывает
принципиально
новые
возможности в онкологии.