Онколитическая вирусная терапия
реклама
“Онко” = рак “-литическая” = разрушение вирусная = используя вирус терапия = лечение 1904 (G. Dock, MD)- 1950: наблюдали спонтанную регрессию опухолей после перенесенных вирусных заболеваний 1950 – 1980: создание аттенуированных вариантов вирусов. 1997- н.вр.: создание рекомбинантных вирусов с увеличенной специфичностью к раковым клеткам. 1999 – н.вр.: создание рекомбинантных вирусов, несущих иммуномодулирующие и противоопухолевые гены. Liu T-C et al. (2007) Clinical trial results with oncolytic virotherapy: a century of promise, a decade of progress Nat Clin Pract Oncol 4: 101–117 doi:10.1038/ncponc0736 1. 2. 3. Литический - возникающий в результате репликации вирусов в малигнизированных клетках. Онколитический - в течение репликационного цикла вирусы индуцируют синтез белков, которые обладают цитотоксическими свойствами в отношении опухолевых клеток. Посреднический - через индукцию неспецифического и специфического противоопухолевого иммунитета. 1. Вирус инфицирует клетку хоязина; 2. Вирус реплицируется (размножается)внутри клетки хозяина; 3. Вирус лизирует (убивает) клетку хозяина, освобождая новые вирусные частицы Онколитические вирусы способны инфицировать, реплицироваться и убивать раковые, а не нормальные клетки организма. Liu T-C et al. (2007) Clinical trial results with oncolytic virotherapy: a century of promise, a decade of progress Nat Clin Pract Oncol 4: 101–117 doi:10.1038/ncponc0736 Orthopoxvirus (JX-594, JX929) Enterovirus (Rigvir) Adenovirus (Oncorine, ONYX-015, Канцеролизин) Simplexvirus (OncoVexGMCSF) Orthoreovirus (REOLYSIN) Род Orthopoxvirus семейства Poxviridae включает 9 видов вирусов: вирус натуральной оспы, оспы обезьян, оспы коров, осповакцины, оспы верблюдов, оспы мышей, поксвирус енотов, татера поксвирус, поксвирус полевки. Вирионы ортопоксвирусов кирпичеобразной формы. Жизненный цикл проходит в цитоплазме клетки в значительной степени автономно от ядра. Геном ортопоксвирусов, размером 175-210 тпн, кодирующий около 200 полипептидов, представлен линейной двухцепочечной ДНК. Существуют два вида инфекционных вирусных частиц: внутриклеточный зрелый вирус (IIV) и внеклеточный, покрытый оболочкой вирус (EEV). EEV имеет дополнительную липопротеиновую оболочку и участвует в процессе распространения вирионов в оргнаизме нифицированного хозяина. copyright Russell Kightley Размножение вируса происходит полностью в цитоплазме клетки, что исключает любые взаимодействия с геномом хозяина. Способен системно распространятся. Одна из инфекционных форм вируса – EEV имеет дополнительную липопротеиновую оболочку, которая позволяет вирусу избегать действия нейтрализующих антител, способствуя распространению к отдаленным вторичным очагам опухоли (метастазам). Обладает высокой эффективностью заражения. Для его проникновения не требуется определенных клеточных структур. Разрушает клетки хозяина с высокой скоростью. Жизненный цикл ВОВ обычно завершается в течение 24 часов, производя 10 тысяч вирусных частиц на лизирующую клетку. Имеет природную способность преимущественно инфицировать и реплицироваться в раковых клетках. Имеет самую длинную историю клинической практики на человеке, чем любой другой вирус, что обеспечивает его безопасность при применении для человека. Аттенуация штаммов ВОВ (удаление генов TK, VGF, hemagglutinin) Введение онконаправленных трансгенов (TRAIL, p53) Введение иммуномодуляторов, колониестимулирующих факторов, цитокинов (GM-KSF, INF-β, FAS-L, IL-2, IL-12, IL-15, CD40 ligand, TNF) Введение антиангиогенных трансгенов (VEGFR1-Ig , эндостатин/ангиостатин) ВОВ Штамм Wyeth Удаляемый ген ВОВ TK Встраиваемый ген GM-CSF JX-594 JX-963 WR TK, VGF GM-KSF JX-929 WR TK, VGF Cytosine deaminase GLV-1h107 Lister TK, F14.5L, A65R VEGF single chain antibody GLAF-1 GLV-1h68 Lister TK, F14.5L, A65R Vvdd-VEGFR-1-Ig WR TK,VGF RUF-GFP, βgalactosidase, βglucuronidase Растворимый рецептор 1 VEGF Онколитический вирус JX594 был сконструирован путем введения гена GMCSF человека в район ТК гена ВОВ штамм Wyeth. Препарат показал обнадёживающие результаты на II фазе клинических испытаний для терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Клинические испытания на нескольких типов рака показали, что вакцина доставленная непосредственно в опухоль или внутривенно вызывает уменьшение размеров опухоли , некроз и хорошо переноситься пациентами. Evanthia Galanis. Tumour-fighting virus homes in. Nature, Vol 477, 2011. Онколитический вирус JX-929 был сконструирован путем введения гена фермента цитозин-дезаминазы и удаления двух генов TK и VGF ВОВ штамм WR. Фермент катализирует превращение пролекарства 5-фторцитозин в 5 фторурацил, который является токсичным для делящихся клеток. JX-929 прошел I фазу клинических испытаний и показал эффективность как при системном, так и при внутриопухолевом введении. Онколитический вирус GLV-1h68 был сконструирован на основе штамма Lister путем встраивания трансгенов (гибрид люциферазы и GFP, βgalactosidase, β-glucuronidase) на место трех вирусных генов – F14.5L, J2R, A56R. Уникальный гибридный белок RUC-GFP позволяет проводить диагностику локализации опухоли, а также вести мониторинг эффективности терапии в реальном времени. Доклинические испытания показали его эффективность на более чем 40 типов опухолей. Онколитический вирус vvddVEGFR-1-Ig был сконструирован на основе штамма WR путем встраивания растворимого рецептора VEGFR-1-Ig и удаления вирусных генов – ТК и VGF. Васкулярно эндотелиальный фактор роста (VEGF) является стимулятором ангиогинеза. Растворимый рецептор VEGFR-1-Ig блокирует VEGF и подавляет рост опухоли. http://www.inbiochem.com/italiano-scopre-molecola-del-sistema-immunitario-alleata-insospettabile-del-tumore/#more-1922 http://s343478133.online.de/26/vegf-inhibitor-colon-cancer Комбинация GLV-1h68 и химиотерапии (цисплатин, гемцитабин) усиливала противоопухолевый эффект при сравнении с монотерапией рака поджелудочной железы. При сочетанной терапии с GLV-1h68 повышалась чувствительность раковых клеток к лучевой терапии (Yu YA et al., Mol Cancer Ther. 2009;8(1):14151). Лечение гипертермией увеличивало проникновение рекомбинантного ВОВ в клетку в 100 раз (Chang E. et al., Hum Gene Ther. 2005 16(4):435-44.). Применение онколитических вирусов в лечении рака позволяет использовать естественную иммунную систему организма для лечения заболеваний и открывает принципиально новые возможности в онкологии.
