Возможности медикаментозной терапии дисфункциональных
advertisement
Маточные кровотечения в практике акушера-гинеколога. Медикаментозная терапия. И.Г.Шестакова, к.м.н. Кафедра женских болезней и репродуктивного здоровья Институт усовершенствования врачей ФГУ "Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова" История В.Ф.Снегирев «Маточные кровотечения», 1907г «При гинекологических заболъванiях одним из самых часто встръчающихся симптомов являются маточныя кровотеченiя. На 7600 больных встръчаются 1402 случая с кровотеченiем (18,44%). Для борьбы с этим симптомом у гинеколога имъется много средств: лекарственныя препараты, хирургическiя прiемы, внутриматочныя впрыскиванiя, электричество и др. Но часто по соцiальным условiям больной кровотеченiе приходится лечить симптоматически. В этих случаях особенно цънно имъть върно дъйствующее и недорогое кровоостанавливающее средство». Журнал «Провизор», 2002 Маточные кровотечения - любые отклонения от нормы объема или длительности менструальных кровотечений - Дисфункциональные - Проявления различных заболеваний Беременность и ее осложнения миома матки, аденомиоз, полип эндометрия, эндоцервикса, рак эндометрия, шейки матки артерио-венозные мальформации матки Маточные кровотечения (по клиническим проявлениям) Меноррагия обильное (>80 мл) или длительное кровотечение с регулярными интервалами >7 дней, Метроррагия – нерегулярные или частые менструации Менометроррагия – длительные и обильные нерегулярные, частые Межменструальные кровяные выделения – маточное кровотечение различного объема возникающее между нормальными циклами Полименорея – менструации чаще, чем через 21 день Олигоменорея - 35 дней- 6 месяцев Аменорея – отсутствие самостоятельных менструаций 6 месяцев и более Дисфункциональные маточные кровотечения •Различные виды маточных кровотечений не связанные с системным заболеванием, эндокринопатией или структурными аномалиями матки Диагноз исключения •Возможна надежная терапия с помощью медикаментозных средств (экстренная и долгосрочная). Лечение маточных кровотечений • Дисфункциональные – устранение кровотечения (часто эффективна только медикаментозная терапия) • При наличии причины - лечение основного заболевания Патофизиология • • 90% ДМК – результат ановуляции 10% - при овуляторных циклах • При ановуляции не формируется желтое тело Длительная постоянная стимуляция эндометрия эстрадиолом Без прогестерона эндометрий пролиферирует, перерастает свое кровоснабжение, итог – некроз и обильное маточное кровотечение. • При овуляторных ДМК длительная продукция прогестерона вызывает хаотичное, несинхронное отторжение эндометрия. Возможно, это связано с низким уровнем эстрогенов во время начала кровотечения. Это вызывает дегенерацию в некоторых участках эндометрия и скудные кровяные выделения. Менструальный цикл в норме • В среднем 28 дней (21-35) • Длительность кровотечения 3-7 дней • Кровопотеря 35 мл; более 80мл – превышение нормы • Состав: Кровь без сгустков и отслоившийся эндометрий Менструация – эстроген-прогестиновое кровотечение отмены • Универсальное событие. Связано с точной последовательностью гормональных изменений • Кровотечение начинается одновременно во всех сегментах эндометрия • Механизм гемостаза в эндометрии особенный активность фибринолиза МАТКА (фаза пролиферации) 1 – эндометрий 2 – миометрий 3 – периметрий 4- функциональный слой эндометрия 5 - базальный слой эндометрия 6 - кровеносные сосуды 7 - железы эндометрия (собственной пластинки слизистой оболочки) 8 - строма эндометрия (соединительная ткань собственной пластинки слизистой оболочки) 9 - эпителий эндометрия Кровоснабжение эндометрия Спиральные артериолы Конец фазы Начало Поздняя Пролиферации секреторной фазы секреторная фаза 14 день 15-21 день 22-28 день Менструальное кровотечение – механизм гемостаза в эндометрии отличается от гемостаза в других органах • Тромбоциты и фибрин играют прямую роль в гемостазе при менструации. Дефицит этих факторов вызывает меноррагии при болезни Виллебранда и тромбоцитопениях. • Адгезия тромбоцитов в эндометрии изначально низкая • Кровотечение – результат диапедеза, затем возникает интрестициальное кровотечение из-за разрыва спиральных артериол и капилляров. • • За 13 часов эндометрий сокращается от 4 мм до 1,25 мм. В отличии от послеродового кровотечения сокращения миометрия не имеют значения • В базальном слое образуется тромбин важный для гемостаза. Тромбин – способствует выделению фибрина, активации тромбоцитов и факторов свертывания и ангиогенеза • Через 36 часов после начала менструации начинается регенерация ткани Менструация – эстроген-прогестиновое кровотечение отмены Спиральные артериолы Конец фазы Начало Поздняя Пролиферации секреторной фазы секреторная фаза 14 день 15-21 день 22-28 день • Выраженное сужение, спазм, некроз спиральных артериол • Апоптоз, некроз ткани, высвобождение протеаз и простагландинов • 90% кровопотери в первые 3 дня • Механизм гемостаза отличается от гемостаза в других тканях Низкая адгезия тромбоцитов Расширение сосудов Разрушенные сосуды забиты тромбами из тромбоцитов и фибрина Высокая активность фибринолиза Через 20 часов гемостаз за счет вазоспазма артериол Меноррагия • Жалобы на обильные менструации или кровотечения – причины обращения к гинекологу каждой 20 женщины • Трудно оценить объективно • В подавляющем большинстве случаев органической причины нет, т.е. кровотечение дисфункциональное Дисфункциональные маточные кровотечения Частота: 60% всех обращений к гинекологам. У женщин с ожирением, олигоменореей, аменореей - чаще. В мире: Культуральных различий нет. Смертность/Заболеваемость: Заболеваемость связана с объемом кровопотери во время менструации вплоть до геморрагического шока. ДМК редко фатальны. Важно исключить рак эндометрия. Возраст. • ДМК чаще бывают в подростковом или позднем репродуктивном периоде. • Наиболее тяжелые случаи ДМК отмечаются у подростков в первые 18 месяцев после менархе из-за незрелости гипоталамогипофизарной системы и ановуляции. • В перименопаузе, ДМК могут быть первым проявлением ановуляторных циклов. Причины маточных кровотечений Эндокринопатии СПКЯ, ожирение, гиперандрогения, диабет, болезнь Кушинга, гипер-; гипотиреоз (20 % женщин), Пролактинома Коагулопатии Тромбоцитопения, б-нь Виллебранда, острый лейкоз «Генитальные» Органическая патология половых органов Миома матки, аденомиоз, полипы, эндометрит, рак, саркома, редко - артерио-венозные мальформации Ятрогенные ОК, мини-пили, депо-провера, ВМС, ЛНГ-ВМС, фитоэстрогены Заболевания печени Хронический гепатит Психогенные/физические нагрузки Стресс, резкие колебания веса, аменорея у спортсменок «Генитальные» причины кровотечений Матка Шейка Влагалище Вагинит Атрофия Инфекция Эндометрит Цервицит Доброкачественная патология Полип, гиперплазия ,аденомиоз, миома Полип, эктропион, эндометри оз = = Рак = Вульва Яичники Кондилома. Атрофия, дистрофия функциональ ные кисты = Гормональноактивные опухоли В клинической практике: Дисфункциональные маточные кровотечения • Ювенильные: (ановуляция) исключить гематологические болезни, избежать выскабливания матки; • Репродуктивного периода: исключить беременность, маточную патологию (полип, аденомиоз, миома и пр); ятрогенные причины (минипили, ОК, ВМС); • Позднего репродуктивного/ перименопауза: (ановуляция) исключить гиперплазию/рак эндометрия • В постменопаузе: исключить рак эндометрия Лечение меноррагий Влияние на эндометрий (эстрогены, кюретаж) • Эстрогены: быстрый заживляющий эффект – пролиферация базального слоя • Негормональная регенерация поверхностного эпителия из базальных желез и корневого слоя остаточной ткани с восстановлением мембраны – основное событие • Кюретаж эффективен, так как при нем достигается достаточное обнажение базального слоя (так же, как и при кровотечение отмены после воздействия эстрогенов и прогестерона), что стимулирует регенерацию эндометрия. Влияние на гемостаз (систему фибринолиза) • Антифибринолитики (Транексамовая кислота) - ингибитор превращения плазминогена в плазмин нейтрализует фибринолитическую активность в эндометрии Лечение меноррагий • Широкий выбор медикаментозных средств • Выскабливание не является первой линией терапии • Эффективность+безопасность • Репродуктивная функция, качество жизни, приемлемость, контрацепция, отдаленные перспективы • Индивидуализация Терапия маточных кровотечений Экстренная и долгосрочная ??? • Менструальный цикл • Репродуктивная функция • Сопутствующие заболевания Препараты используемые при меноррагиях Негормональные • Антифибринолитики • Этамзилат • НПВС Гормональные • КОК • Гестагены • Даназол • Гестринон • Агонисты ГнРГ • ВМС Мирена Эффективность препаратов, используемых при меноррагиях Систематический обзор исследований Lethaby A, Augood C, Duckitt K. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):Nonsteroidal antiinflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Заключение: НПВС менее эффективны для уменьшения кровопотери по сравнению с транексамовой кислотой или даназолом. Однако, побочные эффекты у даназола более тяжелые. В небольшом количестве исследований различий в эффективности между НПВС, гестагенами, этамзилатом, ВМС или ОК не выявлено. Эффективность препаратов, используемых при меноррагиях Систематический обзор исследований Lethaby A, Farquhar C, Cooke I. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4). Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Заключение: Антифибринолитики вызывают значительное уменьшение кровопотери и имеют меньше побочных эффектов по сравнению с плацебо и другими видами терапии (НПВС, гестагены, этамзилат). Объем, длительность и количество эпизодов кровотечений значительно уменьшаются на фоне транексамовой кислоты по сравнению с гестагенами во 2-ую фазу цикла. Исследований по оценке стоимости лечения и частоте тромбоэмболий не было. Экстренная терапия меноррагий • Высокие дозы эстрогенов, эстроген-гестагенов (ОК) Ограничения: побочные эффекты терапии (тошнота, рвота, головные боли, прибавка веса, задержка жидкости, нагрубание молочных желез, риск тромбоза), возраст, курение, вес, болезни печени и низкая приемлемость. • Антифибринолитики (Транексамовая кислота) • Выскабливание Гормональный гемостаз • Терапия комбинированными оральными контрацептивами (КОК) или натуральными эстрогенами • Дозы 40 -200 мкг этинилэстрадиола (2-5 таблеток КОК) • 6-12 мг эстрадиол-валерат, 17b-эстрадиол (3-6 таблеток) • Ограничения: возраст, гипертензия, диабет, курение, побочные эффекты (прибавка веса, отеки, тошнота, депрессия, головные боли) • Противопоказаны при высоком риске рака эндометрия (пери- постменопауза) • Быстрый эффект дают агонисты ГнРг и даназол • Побочные эффекты и высокая стоимость Долгосрочная терапия меноррагий Препараты Оральные контрацептивы НСПВС Циклические гестагены Кровопотери (%) 50 20-50 - Особенности Большие дозы, тошнота, рвота, риск тромбозов, низкая приемлемность большие дозы, При хронической ановуляции Антифибринолитики 50 тошнота Агонисты ГнРГ 100 Гипоэстрогения, приливы, сухость во влагалище, остеопения ЛНГ ВМС 80-90 аменорея Обследование при маточном кровотечении (пример) • • • • • • Тест на беременность Общий анализ крови Гемостазиограмма Функциональные печеночные тесты (АЛТ, АСТ) Гормоны (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, ТТГ) УЗИ малого таза Диагноз: ДМК • При необходимости Гистеросонография Гистероскопия, выскабливание имеет диагностическое и лечебное значение Лечение меноррагий • Влияние на эндометрий (эстрогены, кюретаж) • Влияние на гемостаз (систему фибринолиза) • Негормональная регенерация поверхностного эпителия из базальных желез и корневого слоя остаточной ткани с восстановлением мембраны – основное событие • Кюретаж эффективен, так как при нем достигается достаточное обнажение базального слоя (так же, как и при кровотечение отмены после воздействия эстрогенов и прогестерона), что стимулирует регенерацию эндометрия. • У женщин с меноррагиями высокий уровень активации плазминогена в эндометрии. • Транексамовая кислота ингибитор превращения плазминогена в плазмин нейтрализует фибринолитическую активность в эндометрии • Транексамовая кислота единственный истинный ингибитор активации фибриногена Дисфункциональные маточные кровотечения • Всех женщин с ДМК необходимо обследовать на беременность и ее осложнений (угрожающий, неполный выкидыш, внематочная беременность) • ДМК – диагноз исключений и должен ставиться, только когда исключены другие причины кровотечения • У женщин с факторами риска рака эндометрия необходимо провести биопсию эндометрия. Основные звенья системы гемостаза • Сосудисто-тромбоцитарное звено – первичный гемостаз прекращение кровотечения путём образования тромбоцитарного тромба (мелкие сосуды) • Коагуляционный гемостаз – остановка кровотечения путём образования фибринового тромба (крупные сосуды • Естественные антикоагулянты • Фибринолитическое звено – восстановление просвета закупоренного сосуда. Фибринолитическая система Ферментное расщепление фибриногена и фибрина. Плазминогенные активаторы t-PA, u-PA Ингибиторы плазминогенных активаторов PAI-1, PAI-2 Плазминоген Плазмин Ингибиторы плазмина а2-антиплазмин, а2-макроглобулин, а1-антитрипсин Фибриноген Фибрин Продукты распада фибриногена/фибрина история В 1957 г. Okamoto U. Открыл антифибринолитическую активность Эпсилен-аминокапроновой кислоты. • В 1962 г. Okamoto U. Синтезировал более активный (в 10-25 раз in vivo, in vitro) изомер-трансформу – транс-4аминометилциклогексанкарбоновую кислоту, известную под названием транексамовая кислота. • • • В клинической практике препарат применяется с 1964 г. (Dubber A.H.C. et al) В настоящее время транексамовая кислота производится более, чем в 40 странах мира под различными торговыми наименованиями: Трансамин, Трансамча, Экзацил, Цикло-Ф и др. В России – производится с 2006 г. компанией ЗАО «МИРФАРМ» под названием «Транексам». Химическое строение CH2 ---- CH2 / \ H2N — CH2 ---- CH CH ----- COOH CH2 ---- CH2 Транс-4-амино-метил-циклогексан-карбоксиловая кислота (транексамовая кислота [AMCA]). Фармакокинетика транексамовой кислоты • При пероральном приёме максимальная концентрация достигается через 3 часа; • Т1/2 – 3 часа • Антифибринолитическая активность в тканях сохраняется 17 часов • Выводится почками • При пероральном приёме за 24 часа выводится 40 % транексамовой к-ты, что указывает на длительную задержку в тканях. • Выведение может быть замедлено у пациентов с почечной недостаточностью. Токсикология • • • • • • • • • • • Тошнота, диарея. Токсичность низкая. Эксперименты на животных: у собак, получавших в течение 12 месяцев транексамовую кислоту в дозе, превышающей в 7 раз максимальную дозу для человека, наблюдалась атрофия сетчатки. Такие изменения не наблюдались после приёма нормальных доз препарата. У пациентов, проходивших лечение в течение многих лет по поводу наследственного ангионевротического отёка, также не наблюдалось таких изменений. Нет данных о том, что транексамовая кислота оказывает побочное влияние на функцию печени и обладает тератогенным или карциногенным влиянием. Sparano B. CL 65, 336 tranexamic acid. Recovery segment of a 1 year oral study in the dog. Postmortem findings. Lederle Laboratories Confidential Report No. 12, 1972. Theil PL. Ophthalmological examination of patients in long-term treatment with tranexamic acid. Acta Ophtnalmo! 1981:59:237-41. Takayama S. Carcinogenicity of TS-79 in Sprague-Dawley rats. Daiichi Seiyaku Co Ltd, Japan 1975. Takayama S. Carcinogenicity of TS-79 in CDF1 mice. Daiichi Seiyaku Co Ltd, Japan 1975. Shimada H, Nagai E, Morita H, et al. Mutagenicity studies of tranexamic acid. Oyo Yakuri1979:18:165-72. Morita H, Tachizawa H, Akimoto T. Evaluation of the safety of tranexamic acid. 3. Teratogenic effects in mice and rats. Oyo Yakuri 1971;5:415-20. Дицинон (этамзилат) • Синтетический негормональный препарат Аминокапроновая кислота • Ингибитор фибринолиза • Блокирует действие активаторов плазминогена, угнетает действие плазмина • Кровоостанавливающее действие основано на усилении первой ступени гемостаза (взаимодействие между эндотелием и тромбоцитами) • Уменьшает проницаемость мелких сосудов и капилляров • • Усиливает тромбоцитарнососудистую реакцию, не влияет на количество тромбоцитов и др. клеток крови, активность факторов свёртывания, фибринолиз, останавливает кровотечение из мелких сосудов (паренхиматозные кровотечения). Нецелесообразно применять у женщин с целью профилактики повышенной кровопотери в родах, т.к. возможно возникновение тромбоэмболических осложнений • 5%-100,0 мл раствор для в/в применения. Сложно использовать в амбулаторных условиях • Противопоказания: беременность • Не оказывает влияния на механизм коагуляции, протромбиновое время, фибринолиз Антифибринолитики: транексамовая кислота и эпсилон-аминокапроновая кислота • Транексамовая кислота в 10 - 20 раз сильнее, чем эпсилон-аминокапроновая кислота • оказывает более высокий и продолжительный эффект в тканях, чем эпсилонаминокапроновая кислота • не обладает тромбогенной активностью, а пролонгирует растворение уже образовавшихся тромбов Дицинон •Синтетический негормональный препарат. •Кровоостанавливающее действие основано на усилении первой ступени гемостаза (взаимодействие между эндотелием и тромбоцитами). •Уменьшает проницаемость мелких сосудов и капилляров. •Усиливает тромбоцитарно-сосудистую реакцию, не влияет на количество тромбоцитов и др. клеток крови, активность факторов свёртывания, фибринолиз, останавливает кровотечение из мелких и мельчайших сосудов (паренхиматозные кровотечения). •Не оказывает влияния на механизм коагуляции, протромбиновое время, фибринолиз. Терапевтические возможности транексамовой кислоты • Экстренная и долгосрочная терапия маточных кровотечений • Транексамовая кислота уменьшает объем кровопотери на 50-60%. • При меноррагиях (ановуляторных и овуляторных ДМК), т.е. при отсутствии органической патологии по данным обследования (УЗИ, гистероскопия) • Подготовка к операции (при миоме матки, аденомиозе) • В сочетании с ЛНГ-ВМС 849 женщин с меноррагиями получали транексамовую кислоту. Обследование проводилось после 1- ой и 3-eй менструаций. Оценивались по опросникам качество жизни и субъективные ощущения. Удовлетворены лечением после 3 –ей менструации были 80% женщин. Нарушение социальной активности в том числе на работе значительно уменьшились на фоне лечения. Winkler UH. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 Dec 1;99(2):238-43. Транексам при меноррагиях • 1-2 таблетки 3-4 раза в день Максимальная доза - 4 г (16 таб) в сутки • Эффект – в первый день лечения (уменьшение или прекращение кровяных выделений) ТРАНЕКСАМ Ампулы 5 мл (250 мг в 5 мл) для внутривенного введения Возможно медленное капельное ведение. Суточная доза 1-4 г Экстренная терапия маточного кровотечения: 1 ампула Транексама внутривенно струйно. 1г транексамовой кислоты (4 ампулы) в 200 мл физ. раствора медленно в/в струйно или капельно Эффект – немедленный Транексамовая кислота недавние исследования Транексамовая кислота при обильных менструальных кровотечениях: рандомизированное контролируемое исследование. Obstet Gynecol. 2010 Oct;116(4):865-75. Lukes AS, Moore KA et al Женщины репродуктивного возраста с обильными (более 80 мл в день) менструальными кровотечениями участвовали в двойном -слепом плацебо-контролируемом исследовании. После 2х подготовительных циклов женщины были рандомизированы в 2 группы: получавших транексамовую кислоту 3,9 г в день или плацебо в течение до 5 менструальных дней ежемесячно на протяжении 6 месяцев. Проводилась оценка качества жизни по анкетам. Результаты: У женщин (n=115) принимавших транексамовую кислоту, менструальная кровопотеря сократилась на 40.4% (-69.6 мл) по сравнению с 8.2% ( -12.6 мл) у 72 пациенток, получавших плацебо (P<.001). По сравнению с группой плацебо, у женщин, принимавших транексамовую кислоту, отмечены значительные улучшения в показателях качества жизни (социальные ограничения, отдых, физическая активность в менструальные дни). Побочные эффекты лечения были умеренными, частота желудочно-кишечных расстройств была сопоставима с показателями в группе плацебо. Транексамовая кислота недавние исследования Систематический обзор Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD001016. Прогестагены в циклическом режиме при обильных менструальных кровотечениях Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding. Lethaby A, Irvine G, Cameron I. Оценена эффективность пероральных пргестагенов при обильных менструациях назначаемых либо в циклическом режиме (только в лютеиновой фазе цикла), либо более длительным курсом – в течение 21 дня. Обзор исследований с 1966 по 2007гг,опубливанных в: Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials MEDLINE EMBASE Заключение: У женщин с овуляторными менструальными циклами эффективность прогестагенов, принимаемых во 2-й фазе цикла, не превышает эффективности даназола, транексамовой кислоты, НПВС и ВМС Мирена. Благодарю за внимание!
