Применение препарата Исентресс» (Ралтегравир) « в схемах АРВТ

Применение препарата
«Исентресс» (Ралтегравир)
в схемах АРВТ
А.В. Кравченко
Федеральный научно-методический центр
по профилактике и борьбе со СПИДом
Роспотребнадзора
г. Cуздаль
15 апреля 2009 г.
Терапия при отсутствии
вирусологического ответа на
различные классы препаратов
 Новые лекарственные средства, которые могут быть
использованы у пациентов с мультирезистентным
штаммом ВИЧ
– Энфувиртид (ENF)
– Маравирок (MVC)
– Типранавир (TPV)
– Ралтегравир (RAL)
– Дарунавир (DRV)
– Этравирин (ETR)
 Цель терапии – снижение титра РНК ВИЧ-1 до уровня
< 50 копий/мл
Исследование STARTMRK фазы III: ралтегравир (RAL)
в сравнении с эфавирензем (EFV) у пациентов, ранее
не получавших антиретровирусной терапии
ВИЧ-инфицированные
пациенты, ранее не
получавшие
антиретровирусной терапии;
титр РНК ВИЧ-1 > 5000
копий/мл и отсутствие
резистентности к
эфавирензу, тенофовиру
(TDF) или эмтрицитабину
(FTC)
(N = 563)
96 недель
планируемый
период
48 неделя
текущий анализ наблюдения
RAL 400 мг 2 раза в сутки + TDF/FTC
(n = 281)
EFV 600 мг на ночь + TDF/FTC
(n = 282)

Первичная конечная точка: титр РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл на 48 неделе.

Вторичные конечные точки: количество CD4+ клеток, безопасность и переносимость.

53 % пациентов исходно имели титр РНК ВИЧ-1 > 105 копий/мл; 47 % - количество CD4+
клеток < 200 клеток/мм3.
Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.
STARTMRK – исходные характеристики
пациентов
RAL*
EFV*
N = 281
N = 282
Возраст (средний, лет)
38
37
% мужчин
81
82
% не белой расы
59
56
103,205
106,215
55
51
Среднее количество CD4 (клеток/мкл)
219
217
% с CD4 ≤200 клеток/мкл
47
48
% с гепатитом B or C
7
7
% больных с субтипом ВИЧ не В
21
17
Количество пациентов
Титр РНК ВИЧ-1 копий/мл
(геометрическое среднее)
% с титром РНК ВИЧ-1 >105 копий/мл
*В комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином
Пациенты с титром
РНК ВИЧ < 50
копий/мл, %
STARTMRK: вирусологическая и
иммунологическая эффективность к
48 неделе терапии
Ралтегравир
Эфавиренз
100
86%
80
82%
60
Δ (95 % ДИ): 4 (-2, 10)
P < ,001 для отсутствия меньшего эффекта
40
20
0
0 2 4
RAL, n = 281
EFV, n = 282
279
282
8
12
281 279
282 282
16
24
Недели
281
281
279
282
32
40
48
278
280
280
281
280
281

Достоверно короче время достижения вирологического ответа при терапии RAL по
сравнению с EFV (P < 0,001).

Достоверно большее повышение количества CD4+ клеток при терапии RAL по
сравнению с EFV.
– +189 в сравнении с +163 клеток/мм3; Δ 26 клеток/мм3 (95% ДИ: 4-47)
Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.
STARTMRK – изменения количества CD4 клеток
относительно исходных значений (95 % ДИ)
Среднее изменение количества
CD4 клеток относительно
исходного уровня (клеток/мм3)
(наблюдавшийся недостаточный ответ)
189
200
150
163
∆ (95 % ДИ) =
100
26 (4, 47)
50
0
0 2 4
8
12
16
274
272
32
40
48
260
260
259
254
258
251
Недели
Количество участвовавших пациентов
Ралтегравир 400 мг 2 раза
281
в сутки *
Эфавиренз 600 мг на ночь* 281
24
277
272
272
268
270
269
Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.
266
266
*В комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином
STARTMRK: Изменение уровней липидов натощак
через 48 недель лечения, по сравнению с исходным
уровнем
•Mean Change (mg/dL)
•P<0.001
•P<0.001
• ‡
• ‡
Липидоснижающие препараты
Назначены вновь
Увеличена доза
•Lennox J, et al. 48th ICAAC/46th IDSA; Washington, DC; October 25-28. Abst. H-896a
•P<0.001
•P<0.001
• ‡
`
• ‡
3 (1%)
4 (1%)
11 (4%)
4 (1%)
STARTMRK: нежелательные явления к
48 неделе терапии
 Частоты нежелательных явлений средней и тяжелой степени,
связанных с применением препарата, выше в группе эфавиренза,
нежели ралтегравира (32 % в сравнении с 16 %; P < 0,001).
– Серьезные нежелательные явления отмечались у 10% пациентов
обеих групп.
 На 8 неделе нежелательные явления со стороны ЦНС
отмечались у меньшего количества пациентов, получавших
ралтегравир, нежели эфавиренз (10,3% против 17,7%,
соответственно; P = 0,015).
– Достоверность различия сохранялась до 48 недели терапии.
 У 1 пациента из группы ралтегравира и 9 из группы эфавиренза
развились злокачественные новообразования.
– 2/9 случаев в группе эфавиренза расценены как связанные с
применением препарата.
Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.
BENCHMRK 1 & 2 III Фаза: ралтегравир
(RAL) у ранее леченных пациентов
48 неделя
текущий анализ
ВИЧ-инфицированные пациенты
с резистентностью к трем
классам препаратов и титром
РНК ВИЧ-1 > 1000 копий/мл
156 неделя
планируемый
анализ
RAL 400 мг 2 раза в сутки + OBR*
(BENCHMRK 1: n = 232;
BENCHMRK 2: n = 230)
(BENCHMRK 1: N = 350
Европа, Азия/Океания, Перу;
BENCHMRK 2: N = 349
Сев., Юж. Америка)
Плацебо + OБР*
(BENCHMRK 1: n = 118;
BENCHMRK 2: n = 119)
*Назначенный исследователем оптимизированный базовый режим терапии (OБР) основывался на
исходных данных о резистентности и анамнезе заболевания; разрешался прием дарунавира и
типрановира.
Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339-354.
BENCHMRK 1 & 2:
исходные характеристики
Характеристики
RAL + OБР
(n = 232)
Плацебо + OБР
(n = 118)
Средний титр РНК ВИЧ-1, log10 копий/мл
4,6
4,6
Медиана количества CD4+ клеток, клетки/мм3
151
158
Диагноз СПИД, %
92
91
Медиана продолжительности антиретровирусной
терапии, годы
10
10
Генотипический индекс чувствительности (GSS) 0,
%
25
28
Генотипический индекс чувствительности (GSS) 1,
%
39
41
Фенотипический индекс чувствительности (РSS) 0,
%
15
19
Фенотипический индекс чувствительности (РSS) 1,
%
31
30
Ранее не принимали дарунавир в составе OБР, %
36
38
Ранее не принимали энфувиртид в составе OБР, %
20
20
OБР – оптимизированный базовый режим терапии.
Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339-354.
Доля пациентов (95% CI) с уровнем РНК ВИЧ
<50 копий/мл через 96 недель терапии
(ITT-анализ)
Percent of Patients with
HIV RNA <50 Copies/mL
100
80
•62%
•57%
60
•P*<0.001
•P*<0.001
40
•33%
20
•26%
0
0
8
16
24
32
40
48
60
72
84
96
Weeks
Number of Contributing Patients
Raltegravir + OBT
Placebo + OBT
462
237
461
237
459
237
460
237
mk518p18p19week96nc50_color Jan. 12, 2009
•* p-значение получено путем модели логистической регрессии исходя из исходного
уровня РНК ВИЧ (log10),
применения T-20 впервые в ОБТ, применения DRV впервые в ОБТ, наличие активных ИП в ОБТ.
R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b
Динамика прироста числа CD4лимфоцитов (клеток/мкл) (ОТ-анализ)
•123
CD4 Cell Count (cells/mm3)
Change from Baseline
150
•109
100
•P*<0.001
•P*<0.001
•45
•49
50
0
0
8
16
24
32
40
48
60
72
84
96
Weeks
Number of Contributing Patients
Raltegravir + OBT
Placebo + OBT
462
237
435
230
439
228
420
219
mk518p18p19week96obscd4_color Jan. 12, 200
•* p-значение было получено путем создания смешанной модели эффективности исходя из: исходного числа
CD4 -клеток, подгруппы, лечения, визита, взаимодействия между
визитами и предыдущими переменными.
R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b
Доля пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96
недель терапии в зависимости от исходного уровня

РНК
ВИЧ
и
числа
CD4
клеток
% of Patients
Subgroup
•Подгруппы
•N
•Доля пациентов
425
219
•Всего
62
28
•Исходно РНК ВИЧ копий/мл
153
75
•>100,000
•≤100,00
0
•Исходно CD4 клетки/мкл
•≤50
•>50 и ≤200
•>200
47
13
272
144
70
36
72
35
54
11
72
36
69
31
60
34
65
35
0
• Прослеживаются
вирусологические неудачи
20
•RAL + OБT
Raltegravir + OBT
40
60
80
100
•Плацебо + OБT
Placebo + OBT
R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b
Доля пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96
недель терапии в зависимости от препаратов в ОБТ
Subgroup
n
•Подгруппы
•N
•Доля пациентов
425
219
•Всего
•ENF
% of Patients
62
28
•DRV
de
unavir •+
•+
39
19
de Only
•+
•-
42
23
vir Only•-
•+
69
42
virtide
•Darunavir
•-
189
91
•+ : Впервые применен в ОБТ
•- : Не применялся в ОБТ
• Прослеживаются
вирусологические неудачи
79
63
74
43
71
40
56
19
0
20
40
•RAL + OБT
60
80
100
•Плацебо + OБТ
Raltegravir +R.OBT
Placebo
+ OBT
T. Steigbigel et al. CROI
2009, Poster
#571b
Отрегулированная частота и относительный риск (95%
CI) подтвержденных СПИД-индикаторных состояний и
смерти через 96 недель терапии (двойное-слепое)
RAL + OБT
(N=462)
Плацебо + OБT
(N=237)
Относительный
риск
Конечные точки
Случаи/ПГР (Частота‡ )
Случаи/ПГР (Частота‡ )
(95% CI)
Новое или повторное СИС#
18/807 (2.23)
11/267 (4.13)
0.54 (0.24, 1.27)
Новое СПИД-ИС
8/817 (0.98)
6/267 (2.25)
0.44 (0.13, 1.52)
Смерть
13/824 (1.58)
7/269 (2.60)
0.61 (0.23, 1.80)
Новое или повторное СИС
или смерть
26/806 (3.22)
16/267 (6.00)
0.54 (0.28, 1.07)
Новое СИС или смерть
18/817 (2.20)
12/267 (4.49)
0.49 (0.22, 1.12)
† Случаи/ПГР
= Число пациентов с конечными точками/пациенты-годы с риском (ПГР).
‡ На
#
100 ПГР
Предварительный анализ.
● Время до 1-го нового или повторного СИС [медиана (25th - 75th percentile)]
– RAL: 9.3 недели (7.4 – 19.1)
– Плацебо: 15.0 недели (2.7 - 16.9)
В группе RAL продолжительность двойного-слепого исследования было почти на 50% дольше,
чем в группе плацебо. В зависимости от клинических конечных точек исследования их частота
через 96 недель терапии была ниже у больных, получавших RAL, однако эти различия
статистически не достоверны.
Резистентность RAL: Больные с вирусологической
неудачей за период с 48 по 96 неделю терапии
(ВН >400 копий/мл)
Вирусологическая
неудача с 48 по 96
неделю (AND VL>400)
N = 25
Pbo + OBT
N = 8/105* (7.6%)
RAL + OBT
N = 17/370* (4.6%)
Нет данных
генотипирования
Нет мутаций
резистентности к RAL
Есть мутации
резистентности к RAL
N=6
N=4
N=7
* Знаменатель = количество пациентов, продолжавших исследование к 48 неделе.
Raltegravir – вирусологическая
неудача – больные с мутациями к ИИ
Исходно
РНК ВИЧ
(copies/mL)
Исходно
OБT
GSS/PSS
Недели
ВН
1‡
46500
2/2
84
1190
N155H, L74M, F181L, G52E, R224R/W
2
1520
0/0
96
1110
N155N/H, V151V/I, Q148H, G140S, N120N/S
3‡
1410
0/0
84
801
Q148R, E138K, D253A, A282A/E, T115T/A
4
4330
2/2
72
3280
Y143C, N155H, L74L/I/M, A38A/T/D/N, G70R,
Q216H, D288D/E
5
9350
2/2
96
1210
N155H, Q95K, E157D, G197G/R
6‡
256000
1/1
72
2840
N155H, Q95Q/R, A196A/P, G163R
7
726000
0/0
60
756
N155H
Pt
ID
РНК
ВИЧ
к ВН
Изменения от исходного
сиквенирования†
Примечание: известные мутации к RAL выделены желтым цветом.
Изменения всех аминокислот по сравнению с исходными данными представлены без
редактирования.
‡ У пациентов 1, 3, и 6 РНК ВИЧ была <400 copies/mL с последующей ВН без изменения ОБТ.
†
Доля пациентов с клиническими нежелательные
явления (НЯ) в течение 96 недель терапии
RAL + OБT
Плацебо + OБT
(N = 462)
(N = 237)
Среднее время терапии (недели)
93.0
59.3
Пациентов/год с риском
823.8
269.4
% (частота† )
% (частота† )
Любое НЯ
92.9 (52.1)
88.6 (78.0)
НЯ связанное с препаратом‡
58.4 (32.8)
58.6 (51.6)
Серьезные НЯ
25.3 (14.2)
22.4 (19.7)
Серьезные НЯ, связанные с
препаратом
2.8 (1.6)
3.8 (3.3)
Смерть
2.8 (1.6)
3.0 (2.6)
Прерывание лечения из-за НЯ
3.7 (2.1)
5.1 (4.5)
† на
‡
100 больных/год.
Исследователем определено как возможно, вероятно или не связанное НЯ с RAL или плацебо
(отдельно или в комбинации с ОБТ).
R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b
Доля пациентов с наиболее частыми*
клиническими НЯ, связанными с препаратом‡
(Отрегулированная частота)
RAL + OБT
Плацебо + OБT
(N = 462)
(N = 237)
Среднее время терапии (недели)
93.0
59.3
Пациенты-годы с риском (ПГР)
823.8
269.4
% (частота† )
% (частота† )
Вздутие живота
2.2 (1.2)
1.7 (1.5)
Диарея
3.2 (1.8)
5.1 (4.5)
Тошнота
4.1 (2.3)
4.6 (4.1)
Рвота
1.5 (0.8)
2.1 (1.9)
Слабость
3.2 (1.8)
0.8 (0.7)
Подъем температуры тела
0.9 (0.5)
2.5 (2.2)
Головная боль
4.8 (2.7)
5.1 (4.5)
* ≥2%, любой степени
Исследователь определял сам: связь с RAL или плацебо (по отдельности или в комбинации с
ОБТ) возможная, вероятная или определенная.
† На 100 больных-годы (ПГР).
‡
R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b
Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степени
(Отрегулированная частота)
Лабораторные тесты (ЕД)
Нейтрофилы (103/µl)
Степень токсичности*
Raltegravir + OБT
N=462 (823.8 ПГР)
% (частота†)
Placebo + OБT
N=237 (269.4 ПГР)
% (частота†)
Grade 3
0.50 -0.749
3.0 (1.7)
3.4 (3.0)
Grade 4
<0.50
1.3 (0.7)
1.3 (1.1)
Grade 3
6.5 – 7.4
0.9 (0.5)
0.8 (0.7)
Grade 4
<6.5
0.2 (0.1)
0.0 (0.0)
Grade 3
25 – 49.999
0.6 (0.4)
0.4 (0.4)
Grade 4
<25
0.9 (0.5)
0.4 (0.4)
ЛПНП (mg/dL)
Grade 3
 190
6.3 (3.4)
4.6 (3.7)
Холестерин (mg/dL)
Grade 3
>300
10.2 (5.7)
5.5 (4.8)
Триглицериды (mg/dL)
Grade 3
751 - 1200
6.3 (3.5)
3.4 (3.0)
Grade 4
>1200
3.7 (2.1)
2.1 (1.9)
Grade 3
251 – 500
1.9 (1.1)
1.7 (1.5)
Grade 4
>500
0.0 (0.0)
0.0 (0.0)
Grade 3
1.9 – 3.4 x ULN
1.5 (0.8)
0.8 (0.7)
Grade 4
3.5 x ULN
0.2 (0.1)
0.4 (0.4)
Гемоглобин (gm/dL)
Тромбоциты (103/µL)
Глюкоза (mg/dL)
Креатинин (mg/dL)
* Критерии токсичности DAIDS.
† на 100 больных-год (ПГР)
R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b
Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степени
(Отрегулированная частота)
Лабораторные тесты (ЕД)
Общ. билирубин (mg/dL)
AСT (IU/L)
AЛT (IU/L)
Щелочн.фосфатаза (IU/L)
Амилаза (IU/L)§
Липаза (IU/L)
КФК (IU/L)
Критерии токсичности*
Ралтегравир
N=462 (823.8 PYR)
% (rate†)
Плацебо
N=237 (269.4 PYR)
% (rate†)
Grade 3
2.6 – 5.0 x ULN
3.0 (1.7)
3.0 (2.6)
Grade 4
>5.0 x ULN
0.9 (0.5)
0.0 (0.0)
Grade 3
5.1 – 10.0 x ULN
4.3 (2.4)
3.0 (2.6)
Grade 4
>10.0 x ULN
0.6 (0.4)
1.3 (1.1)
Grade 3
5.1 – 10.0 x ULN
4.1 (2.3)
2.5 (2.2)
Grade 4
>10.0 x ULN
1.3 (0.7)
1.7 (1.5)
Grade 3
5.1 – 10.0 x ULN
0.4 (0.2)
1.3 (1.1)
Grade 4
>10.0 x ULN
0.6 (0.4)
0.4 (0.4)
Grade 3
2.1 – 5.0 x ULN
5.0 (2.8)
3.0 (2.6)
Grade 4
>5.0 x ULN
0.2 (0.1)
0.4 (0.4)
Grade 3
3.1 – 5.0 x ULN
1.9 (1.1)
0.8 (0.7)
Grade 4
>5.0 x ULN
0.0 (0.0)
0.0 (0.0)
Grade 3
10.0 – 19.9 x ULN
3.9 (2.2)
2.5 (2.2)
Grade 4
20.0 x ULN
3.0 (1.7)
0.8 (0.7)
*Критерии токсичности DAIDS. † на 100 больных-год (ПГР)
§ % определен как (количество больных, имевших специфические критерии по
амилазе) / (количество больных с результатами исследования амилазы).
R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b
Онкологические заболевания -относительный риск (95% CI)
Ралтегравир + OБT
Плацебо + OБT
N
Случаи/ПГР
(Частота‡ )
N
Случаи/ПГР
(Частота‡ )
Всего
462
24/801 (3.0)
237
7/264 (2.6)
BENCHMRK-1
232
12/417 (2.9)
118
2/133 (1.5)
BENCHMRK-2
230
12/384 (3.1)
119
5/131 (3.8)
† Пациент-годы
‡ На
Относительный риск
(95% CI)
1.1 (0.5, 3.1)
с риском.
100 ПГР.
Для всесторонней оценки риска рака, подобный анализ был сделан, включая все
двойные слепые данные от исследований II и III фазы (Протоколы 004, 005,
BENCHMRK-1 и -2 и STARTMRK), в которых частота развития рака составила 1.7
/100 ПГР для Ралтегравира и 2.2 /100 ПГР для препарата сравнения относительный риск (95 % CI) 0.8 (0.4, 1.5). (D. Cooper et al, CROI 2009 Abs R-106, Poster
859).
R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b
Выводы
В течение 96 недель терапия с использованием Ралтегравира +
ОБТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших АРВТ и
испытавших неудачу лечения АРВП трех классов , позволила
добиться достоверно более высокого вирусологического и
иммунологического эффекта, по сравнению с больными,
получавшими плацебо + ОБТ.
– У 57% больных, получавших RAL РНК ВИЧ было < 50
копий/мл
– У пациентов, получавших активные АРВП в составе ОБТ,
доля лиц с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ составила
79%
• Частота смерти и прерывания терапии была несколько
меньше в группе больных, получавших RAL, хотя
статистически эти различия не достоверны.
• Переносимость Ралтегравира в дозе 400 мг 2 раза в день +
ОБТ была хорошей по сравнению с плацебо + ОБТ.
R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b
Исследования SWITCHMRK 1 и 2
(P032 и 033)

Идентичные, многоцентровые, двойные слепые, рандомизированные, активноконтролируемые исследования

Группы пациентов, изучаемые в ходе исследования
– Пациенты с хорошим контролем заболевания на фоне постоянного приема LPV/r (2
раза в день) в сочетании с не менее чем 2 НИОТ (и не принимавшие других
активных ИП) за период ≥ 3 месяца
– РНК ВИЧ <50 копий / мл (ПЦР, США) или <75 копий / мл (рДНК)
– Не требовалось наличия непереносимости терапии LPV/r
– Пациенты с неудачами антивирусной терапии в анамнезе не были исключены из
исследований
– Отсутствие ограничений по числу ранее использовавшихся методов АРТ

Отсутствие терапии гиполипидемическими средствами, по крайней мере, в течение 12
недель

Рандомизация (1:1) для продолжения терапии LPV/r или перехода на RAL
НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
ИП = ингибитор протеазы
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
Протоколы 032, 033
Распределение пациентов
Протокол 032
Протокол 033
174‡
174‡
176‡
178‡
Перешли на RAL*
Остались на LPV/r*
Перешли на RAL*
Остались на LPV/r*
25 (14.4%)
17 (9.8%)
10 (5.7%)
6 (3.4%)
Прервали лечение† из-за:
Прервали лечение† из-за:
Прервали лечение† из-за:
Прервали лечение† из-за :
3- отсутствия эффекта
1 - отсутствия эффекта
4- отсутствия эффекта
2- отсутствия эффекта
7- побочных явлений
3 – побочных явлений
0- побочных явлений
0 - побочных явлений
9 – отозвали согласие
6 – отозвали согласие
3 - отозвали согласие
1 - отозвали согласие
4- по совету врача
2 – по совету врача
2 - по совету врача
1 - по совету врача
2 – по прочим причинам 1
5 – по прочим причинам 2
1 - по прочим причинам3
2 - по прочим причинам4
RAL: не соблюдение протокола (1)
соблюдение протокола (1), просие причины (1)
4LPV/r: потеряна связь с пациентом (1), не соблюдение
2LPV/r: потеряна связь с пациентом (4), не соблюдение
протокола (1)
протокола (1)
*IВ комбинации с базовой антиретровирусной
терапией
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
‡рандомизированны и получили лечение
†Причины прерывания лечения были установлены исследователями, проводившими исследование
1RAL: не
3
Протоколы 032, 033
Характеристика пациентов на
момент начала исследования
Протокол 032
Протокол 033
RAL*
LPV/r*
RAL*
LPV/r*
N = 174
N = 174
N = 176
N = 178
Возраст (средний, годы)
44.4
43.6
42.0
41.9
% Мужчин
83.9
74.1
77.8
77.5
% Не белых
16.1
19.0
51.7
54.5
ЕС/Австралия†
117 (67.2)
121 (69.5)
20 (11.4)
20 (11.2)
Северная Америка
57 (32.8)
53 (30.5)
32 (18.2)
33 (18.5)
Латинская Америка
75 (42.6)
83 (46.6)
Африка
26 (14.8)
20 (11.2)
Юго-восточная Азия
23 (13.1)
22 (12.4)
# Число пациентов
Регион
†ЕС
только в протоколе 032
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
*В комбинации с базовой антиретровирусной
терапией.
Протоколы 032, 033
Характеристика пациентов на момент
начала исследования(2)
Протокол 032
Протокол 033
RAL*
LPV/r*
RAL*
LPV/r*
N = 174
N = 174
N = 176
N = 178
% пациентов с РНК ВИЧ ≤ 50
копий/мл
94.3
92.5
96.0
95.5
Спеднее число CD4 клеток
(клеток/мм3)
478
508
471
482
% пациентов, получавших LPV/r ≤
1 года
16.7
17.8
17.6
18.5
3.3
(0.3, 22.3)
3.6
(0.5, 20.2)
3.7
(0.5,19.2)
4.6
(0.6,16.3)
5.0
(4.0, 16.0)
5.0
(2.0,15.0)
5.5
(3.0,13.0)
6.0
(4.0,14.0)
# Число пациентов
Медиана лет АРТ (min, max)
Медиана кол-ва попыток АРТ (min,
max)
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
*В комбинации с базовой антиретровирусной
терапией.
Протоколы 032, 033
Использовавшаяся ранее антиретровирусная терапия
АРТ
abacavir
didanosine
emtricitabine
lamivudine
stavudine
tenofovir
zalcitabine
zidovudine
efavirenz
etravirine
nevirapine
amprenavir
atazanavir
fosamprenavir
indinavir
lopinavir
nelfinavir
ritonavir
saquinavir
tipranavir
enfuvirtide
Протокол 032
RAL (n)
J. Eron et al., CROI 2009,
Abstr.70aLB
49
38
89
112
38
115
11
80
26
2
19
2
5
.
19
174
22
174
15
.
2
LPV/r (n)
НИОТ
ННИОТ
ИП
Ингибитор Фузии
58
40
83
112
40
114
9
84
26
1
19
.
3
3
16
174
23
174
19
1
2
АРТ
Протокол 033
RAL (n) LPV/r (n)
abacavir
didanosine
emtricitabine
lamivudine
stavudine
tenofovir
zalcitabine
zidovudine
delavirdine
efavirenz
emivirine
etravirine
loviride
nevirapine
amprenavir
atazanavir
darunavir
fosamprenavir
indinavir
lopinavir
nelfinavir
ritonavir
saquinavir
tipranavir
enfuvirtide
46
58
48
142
65
85
6
105
.
30
1
4
1
26
2
7
.
1
35
176
28
176
13
2
.
46
65
39
154
59
73
7
128
2
50
.
6
.
31
4
5
1
1
42
178
28
178
15
1
1
Протоколы 032, 033
АРТ во время исследования
Протокол 032
Протокол 033
RAL
(N=176)
n (%)
LPV/r
(N=178)
n (%)
RAL
(N=173)
n (%)
LPV/r
(N=171)
n (%)
TDF + FTC/3TC
87 (50.3)
80 (46.8)
58 (33.0)
44 (24.7)
ABC + FTC /3TC
30 (17.3)
27 (15.8)
23 (13.0)
19 (10.7)
AZT + 3TC
25 (14.5)
28 (16.4)
58 (33.0)
60 (33.7)
прочие комбинации из
2-х препаратов АРТ
(ИТР)
16 (9.3)
20 (11.7)
21 (12.0)
38 (21.3)
4 (2.3)
1 (0.6)
12 (6.8 )
16 (9.0)
АРТ
1 препарат АРТ†
1 (0.6)
3 или больше
препаратов АРТ
14 (8.1)
16 (9.4)
TDF=tenofovir, FTC=emtricitabine, 3TC=lamivudine, ABC=abacavir, AZT=zidovudine
ИТР-ингибитор обратной транскриптазы
†нарушители
протокола
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
Протоколы 032, 033 Средний процент изменения уровня
липидов от исходного на 12 неделе исследования
Изменения от исходного уровня на
12 неделе,%
20
Протокол 032
RAL + АРТ
LPV/r + АРТ
10
0
1%
2%
4%
-2%
Протокол 033
2% -1% 1%
1%
3%
8% 4% 1%
-1%
-3%
-10
-20
P=0.704
-13%
nps**
P=0.269
-12%
nps**
-15%
-15%
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
-30
-40
-41%
-43%
-50
P<0.001
Уровень
Не
ЛПВП
Средние
ОХ натощак
мг/дл:
217 205 166 158
В начале
К 12 неделе 186 205 138 159
*Медиана % изменений
Натощак
ТГ*
Натощак Натощак
ЛПНП
ЛПВП
190 164
116 105 49 47
113 172
109 103 47 46
P<0.001
Натощак
Не
ТГ*
ОХ натощак ЛПВП
214 211 168 164
210 219
Уровень
183 212 138 166
125 237
Натощак Натощак
ЛПНП
ЛПВП
104 104
46 48
103 104
45 46
**nps - Не определено заранее для анализа
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
Протоколы 032, 033
Процент пациентов (95% ДИ) с РНК ВИЧ <50 копий/мл
(НЗ = Н)
Протокол 033
Протокол 032
Процент пациентов с
РНК ВИЧ <50 копий/мл
100
RAL + АРТ
LPV/r + АРТ
94%
87%
90
80
88%
 (95% ДИ) : -6.6 (-14.4, 1.2)
70
 (95% ДИ) : -5.8 (-12.2, 0.2)
81%
60
50
В протоколе 032,
0
4
8
12
12
24
Недели
Недели
Количество пациентов, соблюдавших протокол исследования
0
4
8
174
174
166
171
169
171
173
171
172
174
У 149 пациентов, получавших RAL, уровень РНК ВИЧ был < 50
копий/мл к 12 неделе; У 134/149 (90%) сохранялось
подавление репликации вируса
(< 50 копий/мл) к 24 неделе.
У 152 пациентов, получавших LPV/r, уровень РНК ВИЧ был < 50
копий/мл к 12 неделе; У 145/152 (95%) сохранялось
подавление репликации вируса
(< 50 копий/мл) к 24 неделе.
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
176
178
176
178
176
177
176
177
24
175
178
В протоколе 033,
У 157 пациентов, получавших RAL, уровень РНК ВИЧ был < 50
копий/мл к 12 неделе; У 148/157 (94%) сохранялось
подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24
неделе.
У 167 пациентов, получавших LPV/r , уровень РНК ВИЧ был < 50
копий/мл к 12 неделе; У 161/167 (96%) сохранялось
подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24
неделе.
Протоколы 032, 033
Изменения от исходного уровня числа CD4 клеток
(по данным наблюдений)
Протокол 033
Изменения от исходного уровня
Числа CD4 клеток (клеток/мм3
Протокол 032
60
40
20
17
5
5
0
7
-20
 (95% ДИ) : -1.5 (-29.5, 26.6)
-40
 (95% ДИ) : 6.6 (-19.0, 32.2)
-60
0
4
8
12
24
0
4
8
12
24
Недели
Недели
Количество пациентов, соблюдавших протокол исследований
RAL + АРТ 174
LPV/r + АРТ 174
159
165
145
157
149
158
148
155
176
178
169
177
172
174
168
173
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
165
174
Протоколы 032, 033
Подтверждённые вирусологические
неудачи лечения
Протокол 032
Протокол 033
RAL†
LPV/r†
RAL†
LPV/r†
>400 копий/мл*
3
2
9
2
>50 копий/мл*
13
10
19
7
†В
комбинации с базовой антиретровирусной терапией
*Вирусологическая неудача (ВН) подтверждается при повторном
обнаружении РНК ВИЧ с интервалом не менее 1 недели
По данным, собранным после окончания исследования:
84% (27/32) пациентов с подтверждённой ВН (>50 копий/мл) в группе RAL сообщили, что
их схема лечения в ходе исследования не являлась их 1-й схемой АРТ терапии
66% (18/27) сообщили о наличии ВН при предыдущем лечении (ях) в анамнезе
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
Протокол 032
Сводные данные по резистентности на момент
неудачи терапии
Протокол 032, подтвержденные неудачи
Препар
ат
исслед
ования
RAL
LPV/r
Вирусоло
гическая
неудача
(>400копий/
мл)
3
2
Мутации резистентности к
препаратам исследования (ИИ
или ИП*)
Мутации к
ингибиторам
обратной
транскриптазы†
N155H
K103N
нет
V118I, M184V; V179D
нет
V179E
L10I/V, G16G/E, L63S, A71A/T,
V77I
нет
Не выполнялось
Не выполнялось
*Данные
получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по
сравнению с исходными наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР.
†Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают
сопутствующую оптимизированную фоновую терапию.
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
Протокол 033
Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии
PN033 Подтвержденные неудачи
Препарат
исследова
ния
RAL
LPV/r
Вирусологическая
неудача
(>400копий/мл)
9
2
Мутации резистентности к препаратам
исследования (ИИ или ИП*)
Мутации к ингибиторам
обратной транскриптазы†
G140G/S, Q148R, Q148Q/H, N155N/H
D67D/G, M184V, T215T/I; Y181C
N155H
M184M/V; K103R
N155H, Q148Q/R, Y143Y/C
D67D/N, K70K/R, M184V, K219Q
Q148H, G140S
M184V; K103N, P225H
G140G/S, Q148R, Q148Q/H, N155N/H,
Q148Q/R
Нет
N155H
Нет
Y143Y/S, Q148Q/R
Нет
None
Нет
Not done
Не выполнялось
L10I, K20R, M36I, M46L, I54V, L63P, A71V,
V82A, L90M
K65R, D67N, K219E; K103R,
Y181C
V11V/I, L63P, V77I
None
*Данные
получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по сравнению с исходными
наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР.
†Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают сопутствующую
оптимизированную фоновую терапию.
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
Протоколы 032, 033
Комбинированный анализ по подгруппам

Анализ эффективности в зависимости от возраста, принадлежности к расам,
продемонстрировал схожие тенденции, как и в исследовании в целом.
Подгруппы
Всего
Пол
Мужчины
Женщины
Регион
EС/Австралия
Северная Америка
Латинская Америка
Африка
Юго-восточная Азия
Ответ на лечение (% с РНК ВИЧ < 50 копий/мл)
RAL
LPV/r
n/N
% (95% ДИ)
n/N
% (95% ДИ)
293/327
89.6 (85.8, 92.7)
319/338
94.4 (91.4, 96.6)
Различия в
проценте
ответа†
% (95% ДИ)
-4.8 (-9.1, -0.7)
233/265
60/62
87.9 (83.4, 91.6)
96.8 (88.8, 99.6)
245/258
74/80
95.0 (91.5, 97.3)
92.5 (84.4, 97.2)
-7.0 (-12.1, -2.3)
4.3 (-4.4, 12.8)
115/126
68/79
65/74
24/25
21/23
91.3 (84.9, 95.6)
86.1 (76.5, 92.8)
87.8 (78.2, 94.3)
96.0 (79.6, 99.9)
91.3 (72.0, 98.9)
125/131
77/83
76/82
19/20
22/22
95.4 (90.3, 98.3)
92.8 (84.9, 97.3)
92.7 (84.8, 97.3)
95.0 (75.1, 99.9)
100.0 (84.6, 100.0)
-4.2 (-11.0, 2.1)
-6.7 (-17.0, 3.0)
-4.8 (-15.2, 4.7)
1.0 (-15.6, 20.5)
-8.7 (-27.1, 7.1)
†
95% ДИ был рассчитан с использованием метода Миеттинена и Нурминена
N = число пациентов в каждой группе лечения; n = число пациентов в каждой подгруппе.
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
Протоколы 032, 033
Сводные данные по безопасности
терапии
 Терапия RAL в комбинации с фоновой терапией хорошо
переносилась в сравнении с терапией LPV/r в комбинации
с фоновой терапией (на основании данных статистического
анализа клинических и лабораторных параметров)
 В ходе исследований по обоим протоколам не было
зарегистрировано серьёзных побочных явлений или
случаев смерти, связанных с приёмом препаратов
 Отклонения лабораторных показателей от нормы 3 или 4
степени (за исключением уровня липидов) случались редко
(<5%) и с одинаковой частотой между группами лечения в
исследованиях по обоим протоколам
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB
Выводы

Группа пациентов исследования была неоднородной по
предыдущей АРТ и включала пациентов с вирусологической
неудачей в анамнезе

Ралтегравир показал благоприятное влияние на показатели
липидного обмена –ТГ, ОХ, не-ЛПВП на 12 неделе
исследования; изменения уровней ЛПНП и ЛПВП от
исходных были сопоставимы между 2 группами лечения

Ралтегравир продемонстрировал сходную эффективность
терапии (основываясь на доле пациентов с РНК ВИЧ < 50
копий/мл к 24 неделе (НЗ=Н)

Переносимость обеих препаратов, и ралтегравира и LPV/r
была хорошей
J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB