Препараты железа когда, какие?

Анемия в онкологии: пути
коррекции,
эритропоэтины и препараты
железа - эффективность и
безопасность.
И.А Зайцева, врач-клинический фармаколог
БУЗ ВО ВОКОД, 2014
Анемия – снижение количества эритроцитов
или гемоглобина в результате кровопотери,
нарушенного образования эритроцитов, их
усиленной деструкции или какого-либо
сочетания этих причин.
Согласно критериям ВОЗ анемии соответствуют
значения Hb у взрослых:
• Менее 120 г\л для женщин
• Менее 130 г\л у мужчин
Причины развития анемии
у онкологических пациентов
Миелосупрессия
на фоне лучевойи/или химиотерапии
Гемолиз
Только
опухоль
Инфильтрация
костного мозга
АНЕМИЯ
Кровопотери
Нарушение
Почечная
метаболизма
недостаточность
железа
Нарушения питания
(железо/ витамин B12/фолиевая кислота)
Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18: 413–21
Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 7): 2–6
Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30
Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995; 95: 1650–9
Mercadente et al. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–11
Патофизиологические механизмы в
развитии анемии при злокачественных
новообразованиях
Укорочение периода жизни эритроцитов.
Нарушение утилизации железа костным мозгом.
Ингибирование эритроидных предшественников.
Неадекватная
эритропоэтина.
степени
анемии
продукция
Частота анемии, развивающейся
в процессе химиотерапии
% больных с Hb <110 г/л
60
Яичко
Яичники
50
Легкое
40
Все
30
20
Молочная жел.
10
0
1
2
3
4
5
6
Курсы химиотерапии
Barrett-Lee PJ et al. Br J Cancer 2000; 82: 93–7
Признаки и симптомы анемии






Слабость и снижение работоспособности,
хроническая усталость, одышка
Нарушение концентрации внимания,
депрессия
Повышенная предрасположенность к
инфекциям
Снижение эффективности
противоопухолевого лечения
Повышение агрессивности опухоли
Осложнения коррекции гемоглобина
Анемия снижает выживаемость
онкологических больных
Медиана увеличения
риска смерти (%)
150
125
100
75
75%
50
65%
67%
25
0
47%
19%
Лёгкие
Простата
Лимфома
Системный обзор 60 исследований
Голова & Шея
Всего
Caro et al. Cancer 2001; 91: 2214–21
Методы коррекции анемии
• Трансфузии эритроцитарной массы.
• Витамины и препараты железа.
• Стимуляция эритропоэза.
Осложнения после трансфузий
эритроцитарной массы
 переливание некорректных компонентов крови - до 50% от всех
осложнений
 трансфузионные реакции (лихорадка, кожный зуд, посттрансфузионная
пурпура)
 реакции несовместимости типа «трансплантант против хозяина»
 вирусные инфекции (ВИЧ, гепатит В и С, цитомегаловирус и др.)
 нестабильность уровня Нв, требующая повторных гемотрансфузий;
 угнетение выработки эндогенного эритропоэтина;

увеличение риска развития коронарной недостаточности у пожилых
больных
ЭРИТРОПОЭТИН
• Это гормон, который эндогенно продуцируется в
почках (90%) и печени (10%) в ответ на анемию и
снижение парциального давления кислорода в крови.
• Эритропоэтин селективно стимулирует ранние
предшественники эритроцитов в костном мозге и
повышает его пролиферативную активность.
• В ответ на это восстанавливается доставка
кислорода к тканям и исчезают характерные для
анемии симптомы.
• Повышение уровня гемоглобина при лечении
эритропоэтином отмечается у 50–60% больных.
Побочные эффекты ЭПО
•
•
•
•
•
Артериальная гипертензия
Венозные тромбозы/тромбоэмболии
Гриппоподобная симптоматика (в начале лечения)
Аллергические реакции
Дозозависимое повышение АД, ухудшение течения
артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с ХПН), в
отдельных случаях - гипертонический криз, резкое повышение
АД с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность
сознания) и генерализованными тонико-клоническими
судорогами.
• Местные реакции: гиперемия, жжение, слабая или умеренная
болезненность в месте введения (чаще возникают при п/к
введении).
• Иммунные реакции (индукция образования антител),
обострение порфирии
Возможные причины негативного
влияния ЭСП на ОВ
• Тромбозы/тромбоэмболии
• Стимуляция ЭПО рецепторов опухоли
(прогрессия) и эндотелия
(неоангиогенез, прогрессия)
• Другие причины (нарушение
микроциркуляции при высоких целевых
значениях гемоглобина,
иммуномодуляторные эффекты)
FDA предупреждение
рекомбинантным ЭПО, 3/07
• ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ: увеличение летальности, серьезные
сердечнососудистые и тромботические осложнения, прогрессия
рака
• РАК
• ЭПО укорачивают общую/и беспрогрессивную выживаемость у
больных с распространенным раком головы и шеи, молочной
железы, немелкоклеточным раком легкого и лимфомами при
поддержании уровня Hb более 120 г/л
• Риск этого действия не исключен при дозировании ЭПО для
поддержания Hb менее 120 г/л
• Для минимизирования этого риска, а также риска
сердечнососудистых осложнений, целесообразно использовать
минимальные дозы для снижения потребности в заместительных
трансфузиях
• Использовать только для лечения анемии вследствие проведения
Х/Т
• Прекращать ЭПО после окончания Х/Т
30-50 % больных анемией,вызванной
онкологическими заболеваниями, не отвечают на
монотерапию препаратами ЭПО, поскольку анемия
у этих пациентов имеет многофакторную природу.
• Наиболее весомым фактором является
дефицит железа.
• Одной из причин развития данного состояния может
быть нарушение метаболизма и транспорта железа в
организме пациента.
Высокая частота дефицита железа у онкологических
больных
Из 1053 больных с солидными новообразованиями (48% с метастазами):
46% больных имели дефицит железа (НТЖ <20%) и 33% имели анемию (Hb ≤12 г/дЛ)
Adapted from Ludwig H et al. Haematologica 2011;96:abstract 982
Типы дефицита железа
• Абсолютный дефицит: снижение/отсутствие
запасов Fe в печени (низкий уровень ферритина)
• Функциональный дефицит: недостаточная
мобилизация Fe из депо (низкая степень насыщения
трансферрина)
• ЭПО увеличивают потребность в железе.
Классификация ЖДА (ВОЗ)
• Hb от 110 до 90 г/л - анемия легкой
степени тяжести
• Hb от 89 до 70 г/л – анемия умеренной
степени
• Hb менее 69 г/л – тяжелая анемия
Характеристика ЖДА :
 снижение уровня гемоглобина менее 120 г/л


снижение цветного показателя - 0,7-0,4
снижение сывороточного железа менее 9 мкмоль/л
 снижение сывороточного ферритина:
при латентном (функциональном) дефиците железа - менее 30 мкг/л
(при норм уровне Hb)
при анемии – менее 15 мкг/л

уменьшение уровня насыщения трансферрина менее 10%
Признаки функционального
дефицита железа
• Недостаточно быстрый прирост гемоглобина при терапии
ЭПО.
• Уровень ферритина сыворотки <100 нг/мл указывает на
недостаточные запасы железа для успешной терапии
препаратами ЭПО
• Низкая степень насыщения трансферрина железом менее 2025%. Является индикатором функционального дефицита
железа.
• Содержание гипохромных эритроцитов более 5-10%.
• Концентрация ферритина сыворотки может быть
нормальной и даже высокой.
• Хороший ответ на внутривенное введение железа.
Внутривенное железо.
Гематологический ответ
% больных, достигших концентрации Нв более 120 г/л
или увеличивших Нв более чем на 20 г/л.
Ответившие
Не ответившие
Ничего
Железо п.о.
Р< 0,01
Железо в.в
болюсно
Железо в.в
капельно
Лечение ЖДА препаратами железа
для парентерального введения.
Показания
 необходимости быстрого увеличения уровна Hb в крови, быстрого
восстановления уровня железа в сыворотке крови и запасов железа
 Наличие противопоказаний для гемотрансфузии
 хроническая кровопотеря, не компенсируемая приемом пероральных
препаратов железа;
 непереносимость препаратов железа для приема внутрь (тошнота,
рвота, запоры, поносы);
 синдром нарушения всасывания железа в кишечнике (острые и
хронические энтериты, обширные резекции тонкой кишки);
 эрозивные процессы в желудке и 12-перстной кишке;
 При лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз
 анемии хронического (онкологического) заболевания (блокада
всасывания железа в тощей кишке и нарушение выхода железа из
клеток ретикуло-эндотелиальной системы).
Современные тенденции
• Применение в/в препаратов железа в виде
монотерапии или в сочетании с
препаратами эритропоэтина
рассматривается как реальная альтернатива
гемотрансфузиям.
Серов В.Н. «Алгоритм диагностики и лечения гинекологических заболеваний» 2008г
Энергичность и качество жизни (QoL) онкологических
больных с анемией значительно улучшаются после лечения
внутривенным препаратом железа
Энергичность
Активность
Общее QoL
Изменения в
показаниях шкалы
LASA от исхода
20
Только ЭПО
15
ЭПО + Жел п/о
10
ЭПО + Жел в/в*
5
0
-5
-
1
0
* 100 мг в/в болюсно при каждом визите в расчёте на общий дефицит железа
LASA линейная аналоговая шкала оценки качества жизни по 5 показателям
QoL общее качество жизни
Reprinted with permission. © (2012) American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Auerbach M et al. Intravenous Iron Optimizes
the Response to Recombinant Human Erythropoietin in Cancer Patients With Chemotherapy-Related Anemia: A Multicenter, Open-Label,
Randomized Trial J Clin Oncol 2004;22:1301;
Руководства по лечению анемии у
онкологических больных
• NCCN 20121
– ... Использовать минимальную дозу ЭПО для снижения потребности
переливания эрмассы
• Только железо в/в при абсолютном ДЖ и добавление к ЭПО железо в/в при
функциональном ДЖ
• ASCO/ASH 20102
– … минимальное увеличение Нв для исключения трансфузий
• Не ответившие на ЭПО исследуются на предмет ДЖ (дефицита железа)
• EORTC 20073
– Основной целью назначения ЭПО является исключение или снижение
потребности в трансфузиях эрмассы и увеличение QoL
• Перед терапией ЭПО необходима коррекция ДЖ
1. National Comprehensive Cancer Network; Practice guidelines in oncology V.2.2012;
2. Rizzo, Blood 2010; 116(20):4045;
3. Bokemeyer, EJC 2007;43:258
Симптоматическая терапия анемии
при отсутствии специфического
лечения
• трансфузии гемокомпонентов
• введение эритропоэтина-альфа
• терапию препаратами железа, витамином
В12, фолиевой кислотой
• лечение очагов хронической инфекции
(антибактериальная терапия).
Выводы:
•
Анемия частое осложнение течения опухоли и проводимого лечения.
•
Анемия существенно ухудшает качество жизни онкологических
больных и переносимость физической нагрузки
•
Анемия способствует повышению агрессивности опухоли
•
Современные методы коррекции анемии не идеальны: трансфузии
могут сокращать выживаемость, а эритропоэтины повышают риск
тромбозов и не безопасны у больных не получающих химиотерапию
•
Препараты железа для перорального приема мало эффективны в
онкологии из за «блокады железа»
•
Внутривенные препараты железа повышают эффективность ЭПО и
могут быть эффективны в монотерапии
•
Необходимо сопутствующее лечение очагов хронической инфекции
(антибактериальная терапия) у инкурабельных больных
Благодарю за внимание!
64