ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ И ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛОНА. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА.

Кафедра фармакологии и клинической фармакологии
ский факультет
ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ И
ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ И
ПАРАЗИТАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ И
ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛОНА.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
СРЕДСТВА.
Кафедра фармакологии ДГМА
АНТИБИОТИКИ (греч. anti – против и bios – жизнь) –
вещества, образуемые микроорганизмами (бактериями,
плесенями, грибами), низшими (лишайники) или высшими
растениями и тканями животного организма, которые
обладают способностью избирательно убивать
(бактерицидное действие) или подавлять рост и
размножение (бактериостатическое действие)
возбудителей инфекционных заболеваний или клеток
некоторых опухолей.
NB!
В качестве лекарственных препаратов используют
биосинтетические и полусинтетические производные природных
антибиотиков, а также их синтетические аналоги.
Кафедра фармакологии ДГМА
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ
 АНТИБИОТИКИ I РЯДА ТЕРАПИИ наиболее эффективны, оказывают быстрый
терапевтический эффект; их применение реже сопровождается рецидивами
заболевания и случаями бактерионосительства
 АНТИБИОТИКИ II РЯДА ТЕРАПИИ менее активны и назначаются в случае,
когда штамм выделенного возбудителя наиболее чувствителен именно к этим
препаратам
 АНТИБИОТИКИ
РЕЗЕРВА
обладают
меньшей
активностью,
более
выраженными побочными эффектами и большей токсичностью. Назначаются в
особых случаях при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или
при непереносимости таковых
 СУПЕРИНФЕКЦИЯ – развитие на фоне еще не завершившегося инфекционного
процесса новой инфекции, вызванной другими, нечувствительными к
применяемому антибиотику микроорганизмами
 ДИСБИОЗ
–
подавление
нормальной
микрофлоры
организма,
сопровождающееся размножением условнопатогенных микроорганизмов, ранее
находившихся в организме в незначительных количествах и подавляемых
нормальной микрофлорой
Кафедра фармакологии ДГМА
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ
АНТИБИОТИК
назначается
с
учетом
выделенного
возбудителя
и
антибиотикограммы: применяется наиболее активный и наименее токсичный
препарат
ОПТИМАЛЬНЫЕ дозы антибиотика и режим его введения определяются на
основании особенностей фармакокинетики препарата, тяжести заболевания,
состояния печени и почек, возраста больного
КОНЦЕНТРАЦИЯ антибиотика должна в 3-4 раза превышать минимальную
ингибирующую концентрацию для выделенного возбудителя. Вначале применяют
ударную, затем – поддерживающую дозу
АНТИБИОТИК назначается с учетом побочных эффектов препарата, особенно при
нарушении функции печени и/или почек
АНТИБИОТИК применяется при отсутствии к нему гиперчувствительности (после
постановки специфических проб)
АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ должна быть своевременно начата и полностью
выдержана по продолжительности курса
АНТИБИОТИК назначается с учетом перекрестной чувствительности к
химиотерапевтическим препаратам. Целесообразно комбинировать антибиотики с
целью расширения спектра действия и усиления антибактериального эффекта
ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ дисбиоза параллельно с антибиотиками (особенно
широкого спектра действия) следует назначать противогрибковые средства
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Кафедра фармакологии ДГМА
ТЕТРАЦИКЛИНЫ - группа антибиотиков, структурную основу которых
составляют четыре конденсированных шестичленных цикла
R 1 R 2 H3C
N
CH3
OH
C
OH
O
OH
O
NH2
O
I. Биосинтетические препараты: тетрациклин (десхлорбиомицин)
доксициклин (вибрамицин,
медомицин, юнидокс), метациклин (рондомицин), миноциклин
II.
Полусинтетические
NB!
препараты:
На основе миноциклина создана новая группа –
глицилциклины (тигилциклин). Препарат, в отличие от
тетрациклинов, способен преодолевать эффлюкс – один из
механизмов бактериальной резистентности
Кафедра фармакологии ДГМА
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТЕТРАЦИКЛИНОВ
 угнетают синтез белка: связываясь с 30S-субъединицей бактериальных рибосом,
блокируют присоединение аминоацил-тРНК к аминоацильному участку комплекса
рибосома-мРНК
 ингибируют
ферментные системы микроорганизмов, образуя хелатные
соединения с входящими в состав энзимов металлами (Mg++, Ca++, Fe++)
 конкурируют с рибофлавином, входящем в состав коферментов ФАД и ФМН,
нарушая тканевое дыхание микроорганизмов
Кафедра фармакологии ДГМА
СПЕКТР АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ ТЕТРАЦИКЛИНОВ
ТЕТРАЦИКЛИНЫ ОБЛАДАЮТ ШИРОКИМ СПЕКТРОМ
БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ







Гр+- и Гр- кокки
возбудители бациллярной дизентерии, брюшного тифа
патогенные спирохеты
возбудители ООИ и зоонозов (чумы, холеры, туляремии, бруцеллеза)
риккетсии
облигатные внутриклеточные м/о (хламидии)
некоторые простейшие (дизентерийная амеба)
НЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫ:




синегнойная палочка
истинные вирусы
протей
патогенные грибы
Кафедра фармакологии ДГМА
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ:










Инфекции ВДП - острый синусит (доксициклин)
Инфекции НДП - обострение хронического бронхита (доксициклин)
Инфекции желчевыводящих путей
Эрадикация H.pylori (в сочетании с антисекреторными препаратами)
Угревая сыпь (при неэффективности местной терапии)
Сифилис (при аллергии к пенициллину)
Уретрит, вызванный хламидиями или микоплазмами (доксициклин)
Риккетсиозы
ООИ: чума (в сочетании со стрептомицином), холера (доксициклин)
Зоонозные инфекции: лептоспироз, бруцеллез, туляремия (в сочетании со
стрептомицином), сибирская язва (доксициклин)
В СТОМАТОЛОГИИ:





Периостит
Периодонтит
Гнойно-воспалительные процессы полости рта
Острые и подострые одонтогенные септические состояния
Профилактика инфекционных осложнений после травматических операций в
челюстно-лицевой области
Кафедра фармакологии ДГМА
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

осложнения
со
стороны
пищеварительной
системы
(диспепсия, дисбактериозы)

катаболическое
действие
(гипотрофия,
↓
резистентности
к
инфекциям)

гепатотоксичность

кандидамикоз

нефротоксичность

фотосенсибилизация

нарушения образования зубной и костной ткани (образование
труднорастворимых комплексов с Са++)

тромбофлебиты (при внутривенном введении)
МАКРОЛИДЫ
Кафедра фармакологии ДГМА
МАКРОЛИДЫ - группа антибиотиков, структурную основу которых
составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с сахарами
КЛАССИФИКАЦИЯ
(по способу получения и количеству атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце)
15-членные (азалиды)
14-членные
16-членные
БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Спирамицин (Ровамицин)
Джозамицин
Эритромицин
Олеандомицин
(Вильпрофен)
Мидекамицин (Макропен)
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Рокситромицин (Рулид)
Кларитромицин (Клацид)
Азитромицин
(Сумамед)
Мидекамицина ацетат
(Макропен)
Сходным с макролидными антибиотиками механизмом действия обладают КЕТОЛИДЫ –
телитромицин (кетек), который в отличие от макролидов способен преодолевать
некоторые механизмы резистентности Гр+-бактерий
Кафедра фармакологии ДГМА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ
 угнетают синтез белка: связываясь с каталитическим пептидилтрансферазным
центром 50S-субъединицы бактериальных рибосом,
блокируют фермент
пептидтранслоказу, нарушая реакцию транслокации белкового синтеза
(образование пептидных связей)
Кафедра фармакологии ДГМА
СПЕКТР АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ МАКРОЛИДОВ
•
•
•
•
•
•
Гр+ - гноеродные кокки наиболее чувствительны
патогенные спирохеты
Гр- - кокки (менингококки, гонококки)
облигатные внутриклеточные м/о (хламидии, микоплазмы и легионеллы)
патогенные анаэробы (клостридии газовой гангрены и столбняка)
Helicobacter pylori (джозамицин и кларитромицин)
Как правило, макролиды оказывают БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКОЕ действие,
но в высоких концентрациях способны действовать БАКТЕРИЦИДНО
в отношении:
• пневмококков
• гемоглобинофильных бактерий (возбудителей коклюша)
• коринебактерий (возбудителей дифтерии)
NB!
Кроме
антибактериального
действия,
макролиды
обладают
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ и умеренной ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ
активностью
Кафедра фармакологии ДГМА
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ МАКРОЛИДОВ
В концентрациях, в 2-30 раз больших, чем в сыворотке
крови, накапливаются в тканях и клетках (лёгких и бронхов,
миндалин, среднего и внутреннего уха, жидкости пазух носа,
простаты и гениталий) и оказывают БАКТЕРИЦИДНЫЙ
эффект (II-III поколение).
Кумуляция макролидов II поколения и особенно
азалидов в лейкоцитах и макрофагах (в 40 - 50 раз) позволяет
антибиотикам в БАКТЕРИЦИДНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЯХ
действовать в очаге воспаления в течение 5-7 дней после
приёма последней дозы.
Кафедра фармакологии ДГМА
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ:









Инфекции ВДП - синусит
Инфекции НДП – бронхит, бактериальная и атипичная пневмония (II-III)
Коклюш
Скарлатина
Хламидиозы
Эрадикация H.pylori (кларитромицин)
Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, дерматит) (II-III)
Инфекции мочеполовых путей (II-III)
Болезнь Лайма в начальной стадии (III)
В СТОМАТОЛОГИИ:





Абсцедирующий пародонтит
Паротит
Гнойно-воспалительные процессы
Острые и подострые формы одонтогенного сепсиса
Хейлит, ожоги, трофические язвы челюстно-лицевой области (местно в мази)
Кафедра фармакологии ДГМА
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МАКРОЛИДОВ

диспептические явления
аллергические реакции (редко)
стоматиты и гингивиты
холестаз
суперинфекция (редко)

преходящие явления ототоксичности (редко)




АМИНОГЛИКОЗИДЫ
Кафедра фармакологии ДГМА
АМИНОГЛИКОЗИДЫ - это антибиотики резерва,
в
молекуле которых
аминосахара соединены гликозидными связями с агликоновым фрагментом
КЛАССИФИКАЦИЯ
 биосинтетические



I
поколение:
стрептомицин
канамицин (канамицин-КМП)
II поколение: гентамицин (гентаксан)
(стрептомицин-КМП),
полусинтетические


III поколение: тобрамицин (бруламицин), нетилмицин
(нетромицин), амикацин (амикин, флекселит)
IV поколение: изепамицин (исепацин)
Кафедра фармакологии ДГМА
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ
I.
УГНЕТЕНИЕ СИНТЕЗА БЕЛКА:
 связываясь с 30S-субъединицей рибосом, нарушают инициацию синтеза
белка, фиксируя комплекс, состоящий из 30S- и 50S- субъединиц, на
инициирующем кодоне иРНК
 нарушают считывание информации с РНК, что приводит к преждевременному
окончанию трансляции и отсоединению рибосомного комплекса от белка,
синтез которого не завершен
 вызывают одиночные аминокислотные замены в растущей полипептидной
цепи, в результате чего образуются дефектные белки
II.
НАРУШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ
III.
ТОРМОЖЕНИЕ СИНТЕЗА И ОБМЕНА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
Кафедра фармакологии ДГМА
СПЕКТР АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ АМИНОГЛИКОЗИДОВ
АМИНОГЛИКОЗИДЫ ОБЛАДАЮТ ШИРОКИМ СПЕКТРОМ
БАКТЕРИЦИДНОГО ДЕЙСТВИЯ







Гр+- и Гр- кокки
кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы
протей
возбудители чумы и бруцеллеза (стрептомицин+тетрациклин)
клебсиеллы, энтеробактеры (II-IV поколение)
синегнойная палочка (II-IV поколение)
микобактерии туберкулеза (стрептомицин, канамицин, амикацин)
НЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫ:





риккетсии
истинные вирусы
спирохеты
патогенные грибы
простейшие
NB!
Пневмококки и анаэробы устойчивы к аминогликозидам
Кафедра фармакологии ДГМА
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ:





Инфекции различной локализации, вызванные грамотрицательными
бактериями из семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка,
клебсиеллы, энтеробактеры и др.) и неферментирующими бактериями
(ацинетобактеры и др.) (II-III)
Синегнойная инфекция (II-IV)
Энтерококковые инфекции (гентамицин обязательно в сочетании с
бензилпенициллином)
Зоонозные инфекции: чума, бруцеллез (стрептомицин в сочетании с
тетрациклином)
Туберкулёз (стрептомицин, канамицин, амикацин обязательно в
сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами)
В СТОМАТОЛОГИИ:



Хронический остеомиелит (II-III)
Тяжелые гнойно-воспалительные процессы (II-III)
Хейлит, стоматит, пародонтит (местно в мази)
Кафедра фармакологии ДГМА
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ
ХАРАКТЕРНА ВЫСОКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ, НО РЕДКИЕ
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

диспептические явления
нефро- и гепатотоксичность
ототоксичность (деструкция кохлеарного аппарата,

нейротоксичность

миорелаксирующий эффект


снижение и потеря слуха)
(невриты, невралгия, судороги,
галлюцинации, повышение температуры тела)
ЛЕВОМИЦЕТИН
(хлорамфеникол)
Кафедра фармакологии ДГМА
ЛЕВОМИЦЕТИН - антибиотик резерва, получаемый из культуральной
жидкости Streptomyces venezuelae или синтетическим путем
О2N


ОН
NН
С
СН
СН
O
СНCl2
СН2ОН
монокомпонентные левомицетины

для перорального применения: левомицетин, левомицетин-КМП,
левомицетин-Д

для парентерального введения: левомицетин-КМП

для местного применения: раствор левомицетина (глазные капли),
раствор левомицетина спиртовой (для наружного применения), гель, крем,
линимент синтомицина
комбинации левомицетина

хлорамфеникол+борная кислота (раствор для наружного применения)

левомеколь= хлорамфеникол+метилурацил (мазь)

ируксол= хлорамфеникол+клостридиопептидаза А (мазь)
NB!
Введение в структуру хлорамфеникола АТОМА СЕРЫ вместо АТОМА
ХЛОРА позволяет снизить токсичность препарата (ТИАМФЕНИКОЛ)
Кафедра фармакологии ДГМА
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ХЛОРАМФЕНИКОЛА
 нарушают синтез белка: связываясь с каталитическим пептидилтрансферазным
центром 50S-субъединицы бактериальных рибосом,
блокируют
пептидилтрансферазу, нарушая образование пептидных связей
фермент
 угнетают обмен нуклеиновых кислот (прежде всего, способствуют синтезу
нестабильной РНК)
Кафедра фармакологии ДГМА
СПЕКТР АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ ХЛОРАМФЕНИКОЛА
ХЛОРАМФЕНИКОЛ ОБЛАДАЕТ ШИРОКИМ СПЕКТРОМ
БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
 Гр+ - кокки: стафилококки (многие штаммы устойчивы!); стрептококки,
включая
S.pneumoniae
(пенициллинорезистентные
пневмококки
устойчивы!); энтерококки
 Гр- - кокки: менингококки, гонококки
 Гр- - палочки: H.influenzae (включая ампициллинорезистентные штаммы),
кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы (50-90% шигелл и более 10%
сальмонелл устойчивы!), бруцеллы, иерсинии
 Анаэробы: клостридии, анаэробные кокки, бактероиды
 Риккетсии
НЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫ:




синегнойная палочка
протеи
кислотоустойчивые микобактерии
простейшие
NB!
В отношении пневмококка, менингококка и гемофильной палочки
проявляют БАКТЕРИЦИДНОЕ действие
Кафедра фармакологии ДГМА
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ:
Учитывая высокую частоту и опасность нежелательных реакций,
при всех приведенных ниже показаниях ЛЕВОМИЦЕТИН
рассматривается как РЕЗЕРВНЫЙ АНТИБИОТИК







Бактериальный менингит
Абсцесс мозга
Интраабдоминальные и тазовые инфекции
Генерализованные формы сальмонеллеза
Брюшной тиф
Риккетсиозы
Газовая гангрена
В СТОМАТОЛОГИИ:




Подострый одонтогенный сепсис
Периостит
Пародонтит
Периодонтит
Кафедра фармакологии ДГМА
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ХЛОРАМФЕНИКОЛА
ОДИН ИЗ НАИБОЛЕЕ ТОКСИЧНЫХ АНТИБИОТИКОВ




диспептические явления
дисбактериоз, кандидамикоз
психомоторное возбуждение
нарушение
кроветворной
функции
костного мозга (лейкопения, агранулоцитоз, в
тяжелых случаях – необратимая аплазия костного
мозга)


язвенно-некротический стоматит
«серый синдром» новорожденных (тяжелый
сердечно-сосудистый коллапс)
ХИНОЛОНЫ
Кафедра фармакологии ДГМА
ХИНОЛОНЫ
- синтетические противомикробные
выраженными антибиотическими свойствами
средства
с
КЛАССИФИКАЦИЯ
(по Quintilliani R. и соавт., 1999 )
I поколение нефторированн
ые
Налидиксовая
кислота
(Неграм)
Оксолиновая
кислота
Пипемидовая
кислота
(Палин)
IV поколение «респираторные
»+
«антианаэробны
е»
II поколение «грамотрицательн
ые»
Ципрофлоксацин
III поколение «респираторные
»
Норфлоксацин
Спарфлоксацин
(Загам,
Спарфло)
Моксифлоксацин
(Авелокс)
Левофлоксацин
(Таваник)
Гатифлоксацин
(Теквин, Тебрис)
(Ципробай,
Ципринол)
(Нолицин)
Офлоксацин
(Офлоксин,
Таривид))
Пефлоксацин
(Абактал)
Ломефлоксацин
(Максаквин,
Ломадей)
Гемифлоксацин
Кафедра фармакологии ДГМА
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ХИНОЛОНОВ
Точка
приложения
действия
–
бактериальные
ферменты
ТОПОИЗОМЕРАЗА II=ДНК-ГИРАЗА (у Гр- - микроорганизмов) и
ТОПОИЗОМЕРАЗА IV (у Гр+ - микроорганизмов).
Хинолоны нарушают сшивание двойной спирали ДНК, ингибируя ДНКгиразу, или препятствуют разъединению дочерних ДНК, подавляя
активность топоизомеразы IV
Кафедра фармакологии ДГМА
ОСОБЕННОСТИ ГРУППЫ ФТОРХИНОЛОНОВ


Уникальный механизм и высокая степень бактерицидного
действия. Сверхширокий спектр антимикробной активности
Хорошая
фармакокинетика
(высокая
биодоступность,
длительный период полувыведения, кислотоустойчивость
препаратов)

Медленное развитие резистентности микроорганизмов

Наличие постантибиотического эффекта

Высокая эффективность при инфекциях любой локализации

Хорошая переносимость препаратов

Возможность применения в качестве эмпирической терапии
при тяжелых инфекциях в стационаре
Кафедра фармакологии ДГМА
СПЕКТР АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ ФТОРХИНОЛОНОВ
ФТОРХИНОЛОНЫ ОБЛАДАЮТ СВЕРХШИРОКИМ СПЕКТРОМ
БАКТЕРИЦИДНОЙ АКТИВНОСТИ
(БОЛЕЕ 97% КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ)

стафилококки;

грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк);


грамположительные палочки (листерии, коринебактерии, возбудители
сибирской язвы);
грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, включая
полирезистентные
(E.coli,
сальмонеллы,
шигеллы,
протеи,
энтеробактеры, клебсиеллы, серрации, цитробактеры, морганеллы),

P.aeruginosa;
M.tuberculosis (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин);

некоторые внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы)
Кафедра фармакологии ДГМА
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФТОРХИНОЛОНОВ
II поколение


малочувствительны большинство стрептококков
пневмокок), энтерококки, хламидии, микоплазмы;
(в
том
числе
не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.
III поколение

обладают более высокой активностью в отношении пневмококков
(включая пенициллинорезистентные) и атипичных возбудителей
(хламидии, микоплазмы).
IV поколение


по антипневмококковой активности и действию на атипичных
возбудителей превосходят хинолоны предшествующих поколений;
обладают
высокой
активностью
против
неспорообразующих
анаэробов, что дает потенциальную возможность применять их при
интраабдоминальных и тазовых инфекциях в виде монотерапии.
Кафедра фармакологии ДГМА
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ФТОРХИНОЛОНОВ

торможение
развития
хрящевой
ткани,
поэтому
противопоказаны беременным и кормящим матерям; у
детей могут применяться только по особым
показаниям;

в редких случаях возможно развитие тендинитов
(воспаление сухожилий, особенно ахилловых), что при
физической нагрузке может вести к их разрывам;

удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что
может провоцировать развитие желудочковых аритмий;

фотодерматиты
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ
СРЕДСТВА
Кафедра фармакологии ДГМА
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ
(ПРОТИВОМИКОЗНЫЕ)
СРЕДСТВА
это
препараты, проявляющие фунгицидное или фунгистатическое действие при
системном или местном применении.

Антибиотики

-
КЛАССИФИКАЦИЯ
полиены: нистатин (микостатин), натамицин (пимафуцин), амфотерицин В
(фунгизон)


Препараты группы азолов







гризаны: гризеофульвин (фульцин)
имидазолы: кетоконазол (дермазол, низорал), клотримазол (канестен),
миконазол (гинезол)
триазолы: итраконазол (метрикс), флуконазол (дифлазон, дифлукан)
Производные пиримидина: флуцитозин (анкотил)
Аллиламины: тербинафин (ламизил), нафтифин (экзодерил)
Морфолины: аморолфин (лоцерил)
Прочие средства: нитрофунгин, ундециленаты, препараты йода
Комбинированные противогрибковые препараты



клион-Д (миконазол + метронидазол)
тержинан (нифтатин + неомицин + тернидазол + преднизалон)
пимафукорт (натамицин + неомицин сульфат + гидрокортизон)
Кафедра фармакологии ДГМА
эргостерол
С24-редуктаза
22,23-дигидроэргостерин
С5-, С22-десантуразы
ЭПИСТЕРИН
С7,8-δ-изомераза
ФЕКОСТЕРИН
С14-δ-редуктаза
4,14-диметилэргостатриенол
С14-α-диметилаза
ЛАНОСТЕРИН
ланостеринсинтетаза
2,3-ОКСИДОСКВАЛЕН
скваленэпоксидаза
СКВАЛЕН
Ацетил - КоА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОМИКОЗНЫХ АНТИБИОТИКОВ
 ПОЛИЕНЫ прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов,
нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и
ионов и к лизису клетки (ФУНГИЦИДНЫЙ ЭФФЕКТ)
 ГРИЗАНЫ подавляют репликацию грибковой ДНК: связываясь с
микротрубочками веретена деления грибковой клетки, останавливают митоз, т.е.
прекращают процесс размножения (ФУНГИСТАТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ)
Кафедра фармакологии ДГМА
эргостерол ↓↓↓
С24-редуктаза
22,23-дигидроэргостерин
С5-, С22-десантуразы
ЭПИСТЕРИН
С7,8-δ-изомераза
ФЕКОСТЕРИН
С14-δ-редуктаза
4,14-диметилэргостатриенол
С14-α-диметилаза
ЛАНОСТЕРИН ↑↑
ланостеринсинтетаза
2,3-ОКСИДОСКВАЛЕН
скваленэпоксидаза
СКВАЛЕН
Ацетил - КоА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОЛА
 АЗОЛЫ, связываясь с атомом железа гематиновой группы
ферментов цитохрома Р-450 (С-оксидазы и С14-α-диметилазы),
инактивируют их, нарушают синтез эргостерола и способствуют
накоплению ланостерола. Его включение вместо эргостерола в
мембрану нарушает проницаемость клеточной стенки гриба, изменяет
текучесть мембран растущей клетки, усиливает фагоцитоз и в итоге
прекращает рост клетки гриба (ФУНГИСТАТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ)
Кафедра фармакологии ДГМА
эргостерол ↓↓↓
С24-редуктаза
22,23-дигидроэргостерин
С5-, С22-десантуразы
ЭПИСТЕРИН
С7,8-δ-изомераза
ФЕКОСТЕРИН
С14-δ-редуктаза
4,14-диметилэргостатриенол
С14-α-диметилаза
ЛАНОСТЕРИН
ланостеринсинтетаза
2,3-ОКСИДОСКВАЛЕН
скваленэпоксидаза
СКВАЛЕН ↑↑↑
Ацетил - КоА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЛЛИЛАМИНОВ
 АЛЛИЛАМИНЫ
ингибируют
фермент
скаленэпоксидазу,
катализирующую один из ранних этапов синтеза эргостерола клетками
гриба. Возникающий дефицит эргостерола ведет к блокаде роста и
развития
грибковой
клетки
(ФУНГИСТАТИЧЕСКИЙ
ЭФФЕКТ).
Последующее накопление в ней скваленов приводит к увеличению
объема клетки гриба за счет увеличения липидных гранул, разрыву
цитоплазматической мембраны и гибели гриба (ФУНГИЦИДНЫЙ
ЭФФЕКТ).
Кафедра фармакологии ДГМА
эргостерол ↓↓↓
С24-редуктаза
22,23-дигидроэргостерин
С5-, С22-десантуразы
ЭПИСТЕРИН
С7,8-δ-изомераза
ФЕКОСТЕРИН
С14-δ-редуктаза
4,14-диметилэргостатриенол
С14-α-диметилаза
ЛАНОСТЕРИН
ланостеринсинтетаза
2,3-ОКСИДОСКВАЛЕН
скваленэпоксидаза
СКВАЛЕН
Ацетил - КоА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МОРФОЛИНОВ
 МОРФОЛИНЫ ингибируют 2 фермента, специфичных для процесса
биосинтеза стеринов в грибной клетке - δ-С14-редуктазу и δ-С7,8изомеразу. Результатом является истощение эргостерола и накопление
игностерола, что изменяет проницаемость мембраны и неблагоприятно
влияет на процессы метаболизма в клетке гриба (ФУНГИСТАТИЧЕСКИЙ
ЭФФЕКТ)
Кафедра фармакологии ДГМА
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОМИКОЗНЫХ СРЕДСТВ
НИСТАТИН
НАТАМИЦИН
АМФОТЕРИЦИН В
ФЛУЦИТОЗИН (АНКОТИЛ)
КЕТОКОЗОЛ (НИЗОРАЛ)
МИКОНАЗОЛ
ФЛУКОНАЗОЛ (ДИФЛЮКАН)
дрожжевые грибы (особенно Candida albicans)
• диморфные грибы (Histoplasma, Coccidioides)
• плесневые грибы (Aspergillus)
• дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus)
дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus)
• дерматомикозы (Trychophyton, Microsporum)
• дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus)
Спектр кетоконазола+плесневые грибы
(Aspergillus)
• дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus)
• дерматомикозы (Trychophyton, Microsporum)
• диморфные грибы (Blastomyces, Coccidioides)
ИТРАКОНАЗОЛ (ОРУНГАЛ)
Спектр флуконазола + плесневые грибы
(Aspergillus)
ТЕРБИНАФИН (ЛАМИЗИЛ)
• дерматомикозы (Trychophyton, Microsporum)
• дрожжеподобные грибы менее чувствительны
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
СРЕДСТВА
Противовирусные средства (ПВС)
Вирус – наиболее мелкая форма живой материи; нуклеопротеид, состоящий
либо из ДНК, либо из РНК, окруженной протеиновой или протеинлипидной оболочкой.
Вирус – это внутриклеточный
«паразит», т.к. проникает в клетку
и размножается в ней, образуя
дочерние популяции
Синтез новых вирусных геномов
(транскрипция) и новых вирусных
белков (трансляция), их транспорт и
сборка новых вирионов осуществляется
САМИМИ инфицированными клетками
Вирусы (в отличие от бактерий) – НЕ СПОСОБНЫ к самостоятельному
делению и размножаются только в клетке-хозяина
Любое торможение, блокада, угнетение вирусспецифических процессов (вирус-паразит), которые
тесно связаны с метаболизмом, жизнедеятельностью
клетки макроорганизма, практически всегда
оказывает неблагоприятное, токсическое
действие и на клетку-хозяина
Нежелательные
эффекты
ПВС
польза? : риск?
Противовирусные препараты – ЛС, вызывающие гибель вирусов, тормозящие
их репродукцию как «паразитов» в клетках организма (клетки-«хозяина»),
предназначенные для лечения и профилактики вирусных заболеваний (грипп,
герпес, ОРВИ, ВИЧ-инфекция и др.)
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (I)
Противогриппозные
• Ремантадин
(Remantadine,
альгирем)
[преимущественно
вирусы гриппа А2 и
коревой краснухи]
 Оксолин
[преимущественно
вирус гриппа А и
аденовирусы]
Противогерпетические (а)
и
антицитомегаловирусные (б)
а) • Ацикловир (зовиракс)
• Валацикловир
(валтрекс)
• Индоксуридин (офтан)
б) • Ганцикловир (цимевен)
• Фамцикловир
(фамвир)
Препараты, влияющие
на ВИЧ-инфекцию
• Зидовудин
(азидотимедин,
ретровир)
• Абакавир (зиаген)
• Диданозин (видекс)
• Ламивудин (эпивир)
• Ставудин (зерит)
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ
СРЕДСТВ (II)
Иммуноглобулины
• Иммуноглобулин
человеческий
нормальный
Вирусные
вакцины
• Инактивированная
вакцина против
вируса гриппа
(инфлувак,
• Иммуноглобулин
ваксигрипп,
цитомегаловирусный флюарикс)
(против TORCHинфекций)
• Вакцина против
кори, паротита,
• Иммуноглобулин
краснухи,
человеческий против полиомиелита,
герпеса простого
герпеса и т.д.
Широкого спектра неспецифического противовирусного действия
Интерфероны
• ИФ лейкоцитар-
Интерфероногены
(индукторы ИФ)
• Тилорон (амиксин)
ный человеческий
• α-ИФ (реаферон, • Амизон
роферон, интрон,
• Дибазол
виферон)
• Теофиллин
• β-ИФ (авонекс,
бетасерон)
• γ-ИФ (гаммаферон, иммуноферон)
• Изопринозин
(инозиплекс)
• Циклоферон
НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ
ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (I)
Ингибиторы
адгезии, адсорбции
и депротеинизации
(«раздевания»)
вирусов
•Ремантадин
Ингибиторы
синтеза
нуклеиновых кислот
будущего
вируса
Аналоги нуклеозидов
(римантадин,
(пуринов и
альгирем)
пиримидинов),
[взаимодействуют с
которые
белком
встраиваются
М2 вируса гриппа, что
в
блокирует
синтезируемую
образование
вирусную
ионных каналов
нуклеиновую
в липидной
кислоту –
оболочке и вход
«ложная» ДНК/РНК
протонов
Вируса
внутрь вирионов и
(летальный для
последующее его
вируса синтез)
«раздевание»]
Ингибиторы
синтеза белков
структурных и
ферментных
будущего
вируса
Препараты
интерферонов
Прямые
вирулоциды =
убивают вирусы
вне
клеток
• Оксолин
• Госиптол
• Риолоксол
• Бонафтон
• Хелепин и др
НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ
ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (II)
Ингибиторы
герпевирусной
ДНК-полимеразы
• Видарабин
• Цитарабин
• Индоксуридин
(офтан)
Избирательно
активируемые
тимидинкиназой,
блокируют
ДНК-полимеразу
Ингибиторы
обратной
транскриптазы
ретровирусов,
включая ВИЧ:
• Ацикловир
(зовиракс)
• Фамцикловир
(фамвир)
• Ганцикловир
(цимевен)
• Зидовудин
(азидотимидин)
• Диданозин,
• Ламивудин
• Ставудин
Ингибиторы
протеаз
молекул
полипротеинов
(«ранних» белков)
Индинавир
(криксиван)
• Ритонавир
(норвир)
• Саквинавир
(фортоваза)
•
.
Ингибиторы
нейраминазы
• Зинамивир
(реленца)
• Оселтамивир
(тамифлю)
Этапы репродукции вирусов – «мишени» действия
основных противовирусных средств
Адгезия
вируса
1
2
«прилипание» вируса к клетке-хозяина
проникновение вируса
внутрь клетки-хозяина
Адсорбция
вируса
3
«Раздевание»
вируса в клетке хозяина
Синтез НК
вируса из
генетического
материала
клетки-хозяина
4
Синтез
«ранних» вирусных
белков
Синтез
«поздних» вирусных
белков
Структурные
белки
Белкиферменты
Сборка
дочерних популяций
Выход
новых вирусов из клетки хозяина
высвобождение вирусного генома
1. Прямые вирулоциды (оксолин,
бонафтон и др.)
2. Адамантамины (ремантадин)
3. Аналоги нуклеозидов
(ацикловир, зидовудин,
индинавир и др.)
4. Интерфероны и индукторы ИФ
Основные группы
противовирусных средств
Фармакология противовирусных средств
Интерфероны (система ИФ – важнейших факторов неспецифической
резистентности организма человека) – низкомолекулярные индуцибельные
белки-цитомены, выполняющие в организме контрольно-регуляторную
функцию
Природа
Синтезируют
В-лимфоциты
α-ИФ
периферической
крови
β-ИФ
Образуют
фибробласты
Продукт
γ-ИФ стимулированных
Т-лимфоцитов, NKклеток, макрофагов
Препараты ИФ:
 природные
 рекомбинантные
Направление
на сохранение
клеточного
гомеостаза
NB! Основное
биологическое
предназначение
ИФ –
индукция
(вызывание)
АНТИВИРУСНОГО
состояния клетки
Функции
ПротивоВИРУСНАЯ
ПротивоОПУХОЛЕВАЯ
Иммуномодулирующая
Радиопротекторная
• п/вирусные ЛС
 п/опухолевые ЛС
 иммунотропные ЛС
Фармакология противовирусных средств
Инфицированная вирусом
клетка
Синтез
α- и β-ИФ
Резистентная
к вирусной
инфекции
клетка
ИФ индуцирует:
Образование
2’5’-олигоаденилатсинтетазы
Синтез аденинтринуклеотидов
Активация
эндонуклеаз
Деградация
вирусной мРНК
Блокада
проникновения и
размножения
Образование
протеинкиназы
Инактивация
факторов
элонгации-2
Ингибирование
синтеза белка
Вирус
Почему препараты ИНТЕРФЕРОНА создают
АНТИВИРУСНОЕ состояние клетки?
[антивирусное действие ИФ]
1. ИФ, не проникая в клетки
макроорганизма, взаимодействует с
рецепторами на мембране.
2. Активируется система внутриклеточных
мессенджеров, передающих
информацию в ядро клетки на ДНК
3. Опосредованно активируются гены,
кодирующие образование антивирусных
ферментов:
а) протеинкиназы, которая в присутствии
вирусной РНК аутофосфорилируется,
нарушая сборку белковой молекулы
будущего вируса;
б) 2’5’-олигоаденилатсинтетазы,
которая в присутствии вирусной РНК
образует
аденинтринуклеотид,
активирующий латентную эндонуклеазу,
разрушающую мРНК вируса.
В основе противовирусного действия
препаратов ИФ лежит подавление
синтеза вирусных белков
Нежелательные (побочные) эффекты
противовирусных средств
 Нарушение функции печени (повышение уровня билирубина и
печеночных ферментов крови).
 Нефротоксический эффект (повышение уровня мочевины и
креатинина в крови).
 Подавление функции костного мозга (анемия, лейкопения,
тромбоцитопения).
 Поражение ЦНС (головокружение, головная боль, судороги,
атаксия, психоз).
 Периферическая нейропатия.
 Поражение ЖКТ (тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм,
изъязвления слизистой оболочки желудка. панкреатит).
 Гипергликемия и сахарный диабет.
 Повышение риска кровотечения у больных с гемофилией.
 Кожные аллергические реакции.
 Поражение слизистых оболочек.
Спасибо !
Дякую!
С уважением,
Виталий Мамчур