Лекція №5

Лекция №5
Тема: Эндогенные и
экзогенные факторы.
Биофармацевтические
аспекты фармакокинетики
лекарственных
средств. Биодоступность
лекарственных препаратов.
План





1. Классификация эндогенных факторов:
биологические, физиологические.
2. Фармакокинетика лекарственных препаратов.
3. Роль экзогенных факторов (времени года,
время суток, погодные условия).
4. Влияние патологических процессов на
всасывание, распределение и элиминацию
лекарственных препаратов.
5. Вопрос биодоступности и ее
виды. Относительная и абсолютная
биодоступность.
Влияние изменены факторов на
терапевтическую активность лекарственных
препаратов настолько существенна, что их
фармакологическое действие может отличаться
в несколько раз.
К переменным факторам относятся экзогенные и
эндогенные. Наиболее крупную группу
составляют переменные фармацевтические
факторы, такие как физическое состояние
лекарственных веществ, простая химическая
модификация, природа вспомогательных
веществ, вид лекарственной формы и пути
введения, а также технологические процессы,
приводит к биологической неэквивалентность
лекарственных препаратов - аналогов.
Фармакокинетика
(греч.
pharmakonлекарственное средство получено из зелья и
kinetikos - то, что касается движения) - изучает
поступления
(пути
введения)
транспорт
(абсорбция,
всасывание),
распределение,
преобразование
(Биотранс-формация)
лекарственных веществ в организме вывода (
экскреция, элиминация) их из организма, а также
эффективность и переносимость препаратов в
зависимости
от
этих
процессов.
Различают клиническую и экспериментальную
фармакокинетику.
Клиническая фармакокинетика исследует
процессы
поступления,
распределения,
биотрансформации и экскреции лекарственных
веществ, а также выявление связей между
концентрацией лекарственного вещества и (или)
его метаболитов в биологических жидкостях и
тканях
и
фармакологическим
эффектом.
Клиническая
фармакокинетика
определяет такую ​дозировку лекарственных
веществ, которое обеспечивает их необходимую
концентрацию в средах организма для достижения
оптимального лечебного эффекта.
Главная
задача
экспериментальной
фармакокинетики - изучение трансформации
лекарственных средств в организме животных в
норме и при моделировании различных
заболеваний.
Фармакокинетика развилась в значительной
мере за последние четыре десятилетия, широко
используя физико-химические, биохимические,
математические,
статистические,
радиоиммунного,
ферментохимични,
спектрофотометрические, хроматографические,
полярографические методы исследования для
установления
общих
закономерностей
взаимодействия лекарственного вещества и
тканевых мишеней.
Для
определения
фармакокинетических
показателей
организм
человека
или
экспериментального
животного
рассматривается как особое биологическое среду, где происходит
распределение лекарственных средств в органах, тканях, клетках,
субклеточных
структурах,
биотрансформация,
а
также
взаимодействие
лекарственных
веществ
с
тканевыми
рецепторами.
Одним из основных показателей, определяющих эффективность
лекарственных средств, является концентрация лекарственного
вещества в области рецептора или ткани, где происходит их
взаимодействие.
Определить
концентрацию
лекарственных
веществ в организме человека, в отдельном органе или ткани
практически невозможно. Для определения фармакокинетических
параметров регистрируют количество лекарственного вещества в
крови, поскольку обычно существует зависимость между
концентрацией
вещества
в
крови
и
в
области
рецептора.Основываясь на полученных данных, строят график фармакокинетическое кривую. На оси ординат отмечают
концентрацию вещества в плазме крови, а на оси абсцисс - срок
(время) исследования.
Пути поступления
лекарственных
веществ в организм
(по В.Г.Воробйову и
В.В. Ряженову):
1 - через дыхательные
пути;
2 - через рот;
3 - в артерию;
4 - в прямую кишку;
5 - вену.
Энтеральный путь введения лекарственных веществ через
различные участки пищеварительного тракта.
Ингаляционный является естественным физиологическим путем
введения лекарственных веществ в виде аэрозолей.
Парентерально (минуя пищеварительный канал) преследует одну
цель - быстрее и без потерь доставить лекарственное вещество к
внутренней среде организма или непосредственно в
патологический очаг.
Введение лекарственных веществ в полости тела (в брюшную
полость, в полости суставов, плевры) используется реже. Часто
используют путь введения - внутривенный, под кожу, в артерию.
Введение лекарственных средств, дает возможность быстро
создавать максимальную концентрация их получать четкий
лечебный эффект. Вводят жидкие стерильные лекарственные
формы быстро струйно и медленно капельно.
Внутриартериального введения лекарственных форм позволяет
создавать высокую концентрацию вещества в области
кровоснабжения этого сосуда.


Кожной используется в дерматологии для
непосредственного воздействия лекарственного
вещества на патологический процесс.
Парентерально путь введения лекарственных
веществ имеет ряд преимуществ перед
энтеральным:
а) быстрое развитие эффекта б) возможность
введения лекарственных средств, которые
разрушаются при энтеральном пути введения
(гепарин, питуитрин, инсулин, паратиреоидин и
другие) в) точность дозирования г)
возможность введения лекарственных веществ
в организм больным в бессознательном
состоянии
Лекарственные вещества попадают в организм благодаря
процессу всасывания, то есть их прохождения через
биологические барьеры. Различают следующие механизмы
транспорта лекарственных веществ через биологические
мембраны.
1. Пассивная (простая) диффузия лекарственных веществ
через биологические мембраны клеток происходит без
затраты энергии по градиенту концентрации вещества, т.е.
из среды с большей концентрацией в среду с меньшей
концентрацией. Чем липофильное (главным образом неполярная) вещество, тем легче проникает через клеточную
мембрану (ацетилсалициловая кислота, спирт этиловый). В
основе пассивной диффузии лежит процесс
самопроизвольного взаимного выравнивания концентраций к
установлению равновесия. Основную роль во всасывании
лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте играет
пассивная диффузия.
2. Облегченная диффузия - Пассивный
транспорт лекарственных веществ через
биологические мембраны, перенос по
градиенту концентрации молекул и ионов с
помощью специфических белковпереносчиков (всасывания железа, кальция,
магния, глюкозы, аминокислот, витаминов) в
кишечнике. Облегченная диффузия зависит от
осмотического и гидростатического
давления. Времена мембран эпителия
кишечника малые, поэтому через них
проникают малые гидрофильные молекулы
без затраты энергии.
3. Фильтрация через поры в мембранах происходит по
градиенту концентрации за счет разницы
осмотического давления по обе стороны мембраны.
Фильтрация через основное вещество межклеточных
промежутков идет по градиенту концентрации.
4. Активный транспорт лекарственных веществ
через биологические мембраны с затратой энергии
клеток (против градиента концентрации) по принципу
"биологического" насоса и с помощью специальных
ферментов-транспортеров, требует затрат энергии
(используется энергия АТФ с участием специфических
Атфаз). Активный транспорт лекарственных веществ
обеспечивает всасывание гидрофильных полярных
молекул (абсорбция веществ в желудочно-кишечном
тракте - некоторых неорганических ионов, аминокислот и
других).
5. Пиноцитоз (Эндоцитоз, "корпускулярная"
абсорбция) обусловлен активностью
плазматической мембраны по поглощению
клеткойтвердых, мягких веществ с большой
молекулярной массой.
Всасывание лекарственных веществ в
кишечнике зависит от функционального
состояния последнего (моторики, рН,
растворимости, активности ферментов).
Основную роль во всасывании лекарственных
веществ в кишечнике играет пассивная
диффузия.
Лекарственные вещества, поступившие в кровь любыми
путями, разносятся по всему организму и равномерно
распределяются во всем объеме крови к установлению
состояния подвижного равновесия в органах организма.
Фармакокинетические процессы имеют свои особенности и
соответствующие их показатели зависят от многих
факторов. По мнению многих авторов существуют
фундаментальные характеристики, которые являются
общими для всех этапов фармакокинетики:
- Структура и физико-химические свойства лекарственного
препарата;
- Среда, ее растворяющая способность, диссоциация;
- Тип биологической мембраны;
- Клеточная проницаемость (диффузия, активный
транспорт, пиноцитоз).
Для анализа фармакокинетических
параметров наиболее проблематичным
является определение концентрации
препарата в месте пребывания в
организме. Ошибка, возникающая на этом
этапе, сводит на нет дальнейшие
исследования.
Высокая точность фармакокинетических
исследований достигается с помощью
внедрения новых технологий подготовки
образцов и экспериментального оборудования
(современные хроматографини приборы и
др.)..
Процесс всасывания зависит от физико-химических
свойств лекарственного вещества. Ввиду того, что
биологические мембраны имеют трехслойную структуру
(белок-липид-белок), для проникновения лекарственных
веществ необходимо, чтобы они имели двойную
растворимость, то есть этот процесс происходил как в
водной так и липидной фазах. В фармации это свойство
соединений называется липофильностью.
Повысить всасываемость ионогенных гидрофильных
лекарственных средств можно путем использования
липофильных противоионов. Повысить трансдермальной
доставке лекарственных веществ можно с помощью так
называемых промоторов. Как лекарственные препараты,
используемых для введения в состав трансдермальных
композиций, описаны диклофенак, атропина сульфат,
скополамина гидробромид и др..
Понятие о биологической доступности
лекарственных препаратов

В последние годы в Украине значительно возросло число
как зарубежных, так и отечественных лекарственных
препаратов, предлагаемых для регистрации.Большинство
из них (до 80%) составляют препараты генерики лекарственные средства, произведенные разными
фармацевтическими фирмами по истечении срока действия
патента на оригинальный препарат. Генерические
препараты содержат ту же активное вещество в той же
дозе и в той же лекарственной форме, что и
соответствующий оригинальное средство. В то же время,
клиническая практика показала, что препараты, имеющие
те же активные вещества в одинаковой дозе, но
выпускаемых различными производителями, существенно
различаются как по терапевтической эффективности, так и
по частоте и выраженности вызываемых ими побочных
эффектов.
Биологическое действие лекарственных
веществ в значительной степени
определяется особенностями их попадания в
системный кровоток, а также в те органы и
ткани, в которых происходит их
специфическое действие. Это свойство
препаратов характеризует понятие
биодоступности. Именно с различиями в
биодоступности в большинстве случаев
связаны различия в терапевтической
эффективности препаратов, содержащих те
же активные вещества.
Биодоступность (БД) - часть введенной
лекарственного вещества, попадает в
системный кровоток при пероральном,
внутримышечном, ингаляционном и
других путях введения.Очевидно, что при
внутрисосудистом введении БД
вещества будет равна 100%, а при
других путях введения (пероральном,
ректальном, внутримышечном и т.д.) значительно ниже и почти никогда не
достигает 100%.
Согласно рекомендациям ВОЗ ООН степени биологической
доступности является отношение (в процентах) количества
лекарственного вещества, Всосавшееся назначенного в
исследуемой лекарственной форме (А), к количеству
вещества, впиталась того же лекарственного, назначенного в
той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы
(Б). Чаще биодоступность лекарств определяют путем
сравнительного
изучения
изменений
концентрации
лекарственного вещества в плазме крови и / или мочи при
назначении исследуемых и стандартной лекарственных
форм. Если в качестве стандартной лекарственной формы
используется
раствор
для
внутривенного
введения
(внутривенные инъекции, инфузии), что обеспечивает 100%
биодоступность,
можно
определить
абсолютную
биодоступность (АБД).) Она определяется путем измерения
площади под кривой (изменения концентрации вещества в
плазме или сыворотке крови во времени.
Важным показателем является также
относительная биодоступность, что
определяет относительную степень
всасывания лекарственного вещества с
испытуемого лекарственного препарата и
препарата сравнения, определяется для
различных серий лекарственных
препаратов при изменении технологии
производства и для препаратов,
сделанных разнымифирмами.
Основные показатели
биологической доступности
лекарственных препаратов




При изучении биодоступности
лекарственных препаратов наиболее
важны следующие параметры:
- Максимум (пик) концентрации
лекарственного вещества в крови;
- Время достижения максимальной
концентрации;
- Площадь под кривой изменения
концентрации лекарственного вещества в
плазме или сыворотке крови во времени.
Спасибо за внимание!