ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.В.И. Разумовского Росздрава Медицинский центр «Врачебная практика» Андрологические аспекты семейного бесплодия Алексей Аркадьевич Чураков доктор медицинских наук, старший научный сотрудник НИИ фундаментальной и клинической урологии и нефрологии 1 Андрология Наука, занимающаяся изучением мужской репродуктивной системы 2 Бесплодный брак Это отсутствие беременности у супругов детородного возраста в течение 1 года (по мнению ряда исследователей в течение 6 месяцев) регулярной половой жизни без применения каких-либо контрацептивных средств. 3 Мужская фертильность это: возможность производить и доставлять путем нормального полового акта эякулят, содержащий сперматозоиды, со способностью вызвать зачатие у партнера с частотой 20% на месяц 4 Регламентирующие документы: -Письмо Министерства Здравоохранения РФ От 11апреля 2003 г. N2510/3797-03-32 Определены основные факторы бесплодия: мужской, трубно-перитонеальный, эндокринный, эндометриоз. Приказ Минздрава РФ от 26 февраля 2003 г. №67 « О применении вспомогательных репродуктивных технологий в терапии женского и мужского бесплодия» 5 Эпидемиология Частота бесплодных пар колеблется от 8 до 20%. В России около 6 млн. супружеских пар страдают бесплодием. Из них 3 млн. нуждаются в применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Однако эта потребность далека от удовлетворения. Так, в 2008 году общее количество циклов ВРТ составило 31127. 6 Факторы бесплодия По данным разных авторов Мужской 34% 50% Женский 36% 30% Сочетанный 30% 20% 7 Потенциально опасные факторы внешней среды и профвредности 1. Химические вещества 2. Ионизирующее излучение (20-70Гр) 3. Ятрогенный фактор (R-облучение, цитостатики, лекарственные препараты). 4. Курение, употребление алкоголя. 5. Диетическое питание. 6. Электромагнитное излучение. 7. Воздействие высоких и низких температур. 8. Неизвестные факторы 8 Системные заболевания, негативно влияющие на репродуктивную функцию Эндокринопатии (сахарный диабет, андрогенодефицит, гипотиреоз, б-нь Иценко-Кушинга, гиперкортицизм Ожирение Инфекционновоспалительные заболевания Почек (ХПН, гемодиализ) Органов дыхания (хрон.пневмония, бронхиальная астма, эмфизема) Аутоиммунные болезни Печени (хрон.гепатит, цирроз) Сердечно-сосудистые заболевания (гипертоническая болезнь, атеросклероз, пороки сердца Применение лекарственных препаратов 9 Социальный фактор бесплодия - Откладывание рождения детей на более поздний возраст 10 Лекарственные препараты, часто оказывающие отрицательное влияние на репродуктивную систему Цитостатики Нейролептики Транквилизаторы Антидепрессанты Гипотензивные средства Диуретики Сердечные гликозиды Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов Анаболические стероиды Наркотические анальгетики Сульфаниламиды, нитрофураны Противотуберкулезные препараты 11 Генетические факторы мужского бесплодия Хромосомные аномалии Точечные мутации: Геномные: полиплоидия Числовые: синдром Клайнфельтера и др. типы анеуплоидии Структурные: AZF-делеции, транслокации и др. Нарушение эпигенетической регуляции Ремоделирование хроматина синдром первичной цилиарной дискинезии, дисплазия фиброзной оболочки, глобулозооспермия, синдром ацефалических сперматозоидов, атипия центриоли Генные полиморфизмы: микроделеции У хромосомы, гены рецепторов андрогенов,12 гены протаминов и др Классификация мужского бесплодия 1) На основе причин, препятствующих наступлению беременности (по данным ВОЗ) 01 - психосексуальные расстройства 02 – причин бесплодия не выявлено 03 – изолированная патология семенной плазмы 04 – ятрогенные причины 05 – системные заболевания 06 – врожденные аномалии 07 – приобретенное повреждение яичек 08 – варикоцеле 09 – инфекция придаточных желез 10 – иммунологический фактор 11 – эндокринные причины 12 – идиопатическая олигозооспермия 13 – идиопатическая астенозооспермия 14 – идиопатическая тератозооспермия 15 – обструктивная азооспермия 16 – идиопатическая азооспермия 13 2) Секреторное и экскреторное Секреторное бесплодие связано с нарушением процесса образования мужских половых клеток и спермы. Такое бесплодие характерно для аномалий развития или заболеваний яичек и придатков. Экскреторное бесплодие связано с нарушением процесса выделения спермы, поэтому иногда его называют обтурационным бесплодием, т.е. бесплодием, связанным с закупоркой семявыносящих протоков. 14 3) Претестикулярные, тестикулярные, посттестикулярные причины бесплодия Претестикулярные Патология области гипоталамуса Изолированный дефицит гонадотропинов (синдром Кальмана) Изолированный дефицит лютеинизирующего гормона ("фертильный евнух") Изолированный дефицит ФСГ Врожденный гипогонадотропный синдром Патология гипофиза Гипофизарная недостаточность (опухоли, инфильтративные процессы, операции, облучение) Гиперпролактинемия Гемохроматоз Влияние экзогенных гормонов (избыток эстрогенов и андрогенов, избыток глюкокортикоидов, гипер- и гипотиреоз) 15 Тестикулярные Хромосомные нарушения Влияние гонадотоксинов (лекарства, радиация) Орхит, эпидидимит Орхит, ассоциированный с эпид.паротитом Травма Системные заболевания (почечная недостаточность, заболевания печени, серповидно-клеточная анемия) Нарушения синтеза или эффекта андрогенов Крипторхизм Варикоцеле 16 Посттестикулярные Нарушения транспорта спермы Врожденные нарушения Приобретенные нарушения Функциональные нарушения Нарушения подвижности или функции сперматозоидов Врожденные нарушения хвостовой части сперматозоидов Нарушение созревания сперматозоидов Иммунологические нарушения Инфекции Сексуальная дисфункция 17 4) Классификация мужского бесплодия по возможности лечения 1. Нет лечения: норма/ анорхия/ синдром клеток Сертоли. 2. Превентивная терапия: крипторхизм/ Криоконсервация спермы. 3. Рациональная терапия: инфекции/ обструкции/гипогонадизм/ анэякуляция/ ретроградная. 4. Эмпирическая терапия: варикоцеле/ идиопат.бесплодие/ иммунное бесплодие. 5. Симптоматическая терапия (ВМИ,ЭКО,ИКСИ, ИМСИ). 18 Основные диагностические категории мужского бесплодия Диагноз Идиопатическая патозооспермия (22,8%) Инфекции гениталий (22,1%) Варикоцеле (14,9%) Эндокринопатии (14,8%) Другие диагнозы (25,4%) 19 Задачи андрологического обследования Направление Неизлечимые состояния Усыновление, донорство Курабельные Не нуждающиеся в лечении Оптимизация женской Рациональная функции терапия ВРТ (ВМИ, ЭКО, ИКСИ) 20 Методы диагностики репродуктивной функции мужчины Клинические: 1. Первичный опрос (сбор анамнеза) 2. Физикальное обследование 3. Урогенитальное обследование Лабораторно-диагностические: 1. Гормональный скрининг (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, Е2, Тобщ., Т св., ГСПС,ТТГ, Т3 св., Т4 св., АТ к ТПО, ингибин ) 2. Инфекционный скрининг 3. Клинический и биохимический анализы крови 4. Простатоспецифический антиген (ПСА) 5. УЗИ органов малого таза и щитовидной железы 6.МРТ 7. Урофлоуметрия 8. Остеометрия 9. Спермограмма, определение морфологии, АСАТ (МАРтест),фрагментации ДНК 10. Цито-генетический анализ, медико-генетическое консультирование 11. Тестикулярная биопсия 21 Методы диагностики репродуктивной функции мужчины Оценка качества жизни (специальные анкеты и опросники): 1. МИЭФ – международный индекс эректильной функции 2. МКФ – шкала мужской копулятивной функции (О.Б. Лоран, А.С. Сегал) 3. IPSS – международная система суммарной оценки симптомов при заболеваниях простаты; QOL – оценка качества жизни 4. AMS – опросник оценки качества жизни мужчин 5. BDI – шкала депрессии Бека 22 Анализ спермы Базовое исследование Может быть выполнено до встречи с андрологом 3-5 дня воздержания (2-7 дней) При патологии исследование должно быть выполнено повторно (10 -30 дней) 23 Исследование спермы Оценивают следующие критерии: Спермограмму Морфологию по строгим критериям Крюгера MAR-тест для выявления АСАТ По показаниям: Тесты на акросомальную реакцию и ДНК-фрагментацию (апоптоз сперматозоидов) Комплексное исследование «отмытых» в градиенте Перкола сперматозоидов Гипо-осмотический тест 0 24 Семенная жидкость Объем, pH, цвет Вязкость / разжижение Лейкоциты Круглые клетки Фруктоза, цитрат, цинк…. 25 «Старые» и «новые» стандарты качества спермы Параметры ВОЗ 1999г. Воздержание, (дней) 3-7 дней Время разжижения 60 мин. Объем эякулята, (мл) 2-4 мл. Вязкость До 2 см Цвет Серо-молочный pH 7,2-7,8 Концентрация сперматозоидов в 1 мл 20 млн./мл и более Кол-во сперматозоидов в эякуляте 40 млн./мл и более Концентрация подвижных сперматозоидов групп А+В > 50 % Из них: быстрых, прогрессивных (класс А) 25% и более средних (класс Б) 25% и более Живые формы(эозин-тест), (%) 75 % и более Агглютинация сперматозоидов отсутствие MAR-тест 50 % Морфологическое исследование по Крюгеру >14% Сперматозоиды с нормальной морфологией (норма ВОЗ ≥30%) Сперматозоиды с патологической морфологией: головки шейки хвоста смешанного типа Элементы сперматогенеза Особенности: Липоидные тельца Амилоидные тельца Эритроциты ВОЗ 2009г. 1,5 мл. 15 млн. 32% 4% 26 Исследование эякулята, ВОЗ - 1999 1. Связанные антителами сперматозоиды 2. Нормозооспермия 3. Нормальная с патологией семенной плазмы 4. Олигозооспермия (< 20 млн/мл) 5. Астенозооспермия (А<25%, А+В<50%) 6. Тератозооспермия (морфология по Крюгеру <14%) 7. Криптозооспермия (выделение сперматозоидов после центрифугирования) 8. Азооспермия (отсутствие сперматозоидов в эякуляте) 9. Аспермия (отсутствие спермы) 27 Клиническое обследование: анамнез Изучение особенностей перинатального, раннего детского, подросткового периодов, образа жизни Перенесенные и сопутствующие заболевания (ИППП, сахарный диабет, другие эндокринопатии, рассеянный склероз, онкопатология, неспецифический язвенный колит, травмы,хирургические вмешательства) Прием лекарственных препаратов, обладающих репротоксическим действием Привычные интоксикации (употребление алкоголя, наркотиков,табакокурение) Наличие профвредностей, хронического стресса 28 Физикальное обследование • При осмотре исключить гипоандрогению, (акромегалия, горизонтальная линия роста волос, гинекомастия, гипоплазия половых органов), абдоминальное ожирение (окружность талии более 102 см) Урологический осмотр: исключить уретрит, дисгенезию гонад (гипо-эписпадия, крипторхизм…), варикоцеле, врожденное отсутствие семенных канатиков и т.д. 29 Яички Оценить: Тестикулярный объем (норма ≥15 мл) Консистенция Поверхность Местоположение 30 Ультразвуковое исследование (УЗИ) простаты, семенных пузырьков, органов мошонки, щитовидной железы Термография 31 Инфекционный скрининг Микроскопия мазков из уретры РИФ и/или ПЦР на хламидии, микоплазмы, уреаплазмы При лейкоцитозе в эякуляте культуральный количественный анализ с антибиотикограммой Исследование крови на антитела к возбудителю сифилиса, ВИЧ, гепатита В, С 32 Интерпретация результатов гормонального обследования при патоспермии Гипергонадотропный гипогонадизм: - T, ФСГ, ЛГ - Норма Т, ФСГ, ЛГ Нормогонадотропный гипогонадизм: - Норма Т, ФСГ, ЛГ Гипогонадотропный гипогонадизм: T, ФСГ, ЛГ Гиперпролактинемия: пролактин Гипотиреоз: первичный - ТТГ, норма или Т4 своб.; вторичный - норма или ТТГ, Т4 своб. 33 Концентрация сперматозоидов Норма: 20 млн в мл Патология: Олигозооспермия Экстремальная криптозооспермия азооспермия 34 Подвижность сперматозоидов Категория А. (>0,25 ) прямолинейная прогрессивная подвижность Б. непрямолинейная прогрессивная подвижность С. – подвижность «на месте» Д. – неподвижные Патология. Астенозооспермия. 35 Морфология сперматозоидов Критерии ВОЗ при окраске препарата азур-эозином (норма >30%) Критерии Крюгера при окраске по Папаниколау (>14 %) Патология - головки - шейки - хвостики - незрелые → Тератозооспермия 36 Современное лечение бесплодия это совокупность лечебных и диагностических мероприятий, обеспечивающих беременность в течение 2-2,5 лет от момента первого обращения супружеской пары 37 При выборе методов лечения необходимо ориентироваться на: а) индивидуальные медицинские особенности пары; б) этические, эмоциональные взгляды пары. 38 Лечение должно основываться на принципах доказательной медицины. Клинические суждения следуют из результатов высоко научных исследований и не должны быть связаны преимущественно с интуицией, личным опытом врача и другими эмпирическими представлениями. 39 Виды преодоления бесплодия, обусловленного мужским фактором Лечение, направленное на фертилизацию супругов до наступления беременности естественным путем: - консервативное, - оперативное Вспомогательные репродуктивные технологии (ВМИ, ЭКО, ИКСИ) Усыновление или удочерение 40 На выбор лечения влияют Качество спермы Длительность бесплодия Предыдущее лечение Гинекологический статус партнерши Возраст партнеров 41 Базовые принципы выбора терапии Оценить тяжесть бесплодия в паре. Каждый случай лечения должен сопровождаться оптимизацией женской репродуктивной функции. Информировать пару о существующих лечебных возможностях. Использовать методы с доказанной эффективностью. По показаниям использовать: - специфическое «рациональное» лечение. - ВРТ. - эмпирическую терапию при невозможности специфической и при исключении неизлечимых состояний. 42 Гормональное лечение мужского бесплодия Андрогены противопоказаны! Гонадотропины (при гипо- и нормогонадотропном гипогонадизме) 3-6-9-12 мес. Антиэстрогены (если ФСГ не повышен) 3-6 мес. Лечение гиперпролактинемии, гипогипертиреоза, сахарного диабета у эндокринолога 43 Гипогонадотропный гипогонадизм Первичный (синдром Кальмана) Приобретенный Травма Последствия хирургических вмешательств Другие 44 Гипергонадотропный гипогонадизм Эффективных методов консервативного лечения не разработано! При наличии сперматозоидов в эякуляте или биоптате показана профилактическая криоконсервация и ВРТ 45 «Рациональная» терапия мужского фактора бесплодия, ассоциированного с инфекционно-воспалительными болезнями половой сферы Применение комплексного поэтапного лечения, включающего «щадящие» антимикробные (протистоцидные) препараты, энзимы, иммуномодуляторы, фитоэкстракты, физиотерапию. При ИППП – лечение половых партнеров. 46 Хирургическое лечение варикоцеле Абсолютным показанием для варикоцелэктомии является только болевой синдром При бесплодии в браке варикоцелэктомия показана при наличии патоспермии, нормальном ФСГ, в возрасте до 35 лет, при отсутствии женского фактора. Хороший прогноз может быть при объеме яичек не < 30 мл, концентрации сперматозоидов > 10 млн. 47 Эмпирическая терапия идиопатической патоспермии Антиоксиданты (витамины C,E, фолиевая кислота, мексидол, реамберин, эмоксипин, α липоевая кислота и др.) Цинк, селен Карнитин (элькар, спермактин, профертил) Ангиопротекторы (пентоксифиллин) Энзимы (вобэнзим, флогэнзим) Препараты других групп (спеман, эссенциале, α-1-адреноблокаторы и др.) Физиотерапия 48 Коррекция иммунного фактора мужского бесплодия Энзимотерапия, антиоксиданты Лечение инфекционно-воспалительных болезней Хирургическое лечение варикоцеле Клеточная терапия в стадии разработки Сочетание фармакотерапии с «отмывкой» сперматозоидов и различными технологиями ВРТ 49 Азооспермия Отсутствие сперматозоидов в эякуляте после центрифугирования(минимум дважды!) 10-15% в бесплодной популяции 0,4- 0,8% в мужской популяции репродуктивного возраста Причины: Экскреторное бесплодие Секреторное бесплодие 50 Тактика лечения азооспермии при экскреторном бесплодии Реконструктивные операции Эффективность составляет 10-45% в зависимости от локализации обструкции, вида анастомоза, квалификации хирурга, соблюдения пациентом врачебных предписаний. Эффективность биопсии придатка и/или яичка + ИКСИ составляет 20-50%. При секреторном бесплодии тактика как при гипои нормогонадотропном гипогонадизме. При отсутствии эффекта – ВРТ со спермой донора. 51 Виды биопсий Применяют чрескожную аспирационную (PESA) и микрохирургическую биопсию придатка яичка (MESE), аспирационную (TESA) и открытую биопсию яичка или биопсию с использованием специального биопсийного пистолета (TESE). Последнее время считается, что биопсию яичка необходимо выполнять открытым путем. Это позволяет не только получить больше материала для морфологического исследования, но и снизить риск развития посттравматического аутоиммунного процесса. Но в принципе можно использовать любой вид биопсии из вышеперечисленных. 52 Методы ВРТ. - Внутриматочная инсеминация спермой мужа или донора (ВМИ СМ, ВМИ СД) - Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) - Инъекция сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ, ИМСИ) -Экстракция сперматозоидов из придатка яичка (МESA) или из ткани яичка (ТЕSА), открытая биопсия яичка( ТЕSE), чрескожная перкутанная биопсия (PESA) -Суррогатное материнство -Оводонация -Криоконсервация гамет и эмбрионов 53 - ПГД Показания для ВМИ СМ Мужской фактор Цервикальный фактор Идиопатическое бесплодие Эффективность 8-17% (с 1-ой попытки) Курс лечения – не менее 3-4 циклов подряд 54 Показания для ВМИ СД Мужское бесплодие Эякуляторно-сексуальные расстройства Некурабельные инфекции Отсутствие полового партнера 55 Условия для ВМИ Возраст женщины до 37 лет, проходимые трубы Наличие в эякуляте более 10 млн. подвижных сперматозоидов Морфология по Kruger больше 5% 56 ЭКО – искусственное оплодотворение, при котором из организма женщины берутся яйцеклетки, которые оплодотворяются в условиях эмбриологической лаборатории, затем проводится инкубация и мониторинг эмбрионов на ранних этапах и последующий их перенос в полость матки. Всемирная организация здравоохранения признает ЭКО самым эффективным методом лечения бесплодия. 57 ЭТАПЫ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКО и ПЭ. Первый этап – стимуляция суперовуляции Второй этап – пункция фолликулов Третий этап – оплодотворений яйцеклеток и культивирование эмбрионов Четвертый этап – перенос эмбрионов в полость матки женщины 1-й этап заключается в стимуляции суперовуляции. Женщине назначают гормональные препараты (Декапептил, Диферелин, Пурегон, Гонал-Ф, Менопур и др.), которые вызывают в ее яичниках одновременное созревание нескольких фолликулов. В каждом из фолликулов созревает одна яйцеклетка. Контроль за ростом фолликулов проводится с помощью УЗ-мониторинга и гормональных исследований. Все эти препараты назначаются согласно разработанным схемам стимуляции суперовуляции. В завершение стимуляции пациентка однократно получает препарат, обеспечивающий окончательное созревание яйцеклеток - ХГЧ за 34-36 часов до пункции фолликулов. 2-й этап - пункция фолликулов, целью данного этапа является получение яйцеклеток из фолликулов стимулированных яичников, путем их прокола специальной иглой под контролем ультразвукового аппарата. Данная процедура выполняется под внутривенным наркозом. 58 Этапы ЭКО. 59 Пункция фолликулов 60 3-й этап - эмбриологический. Полученные яйцеклетки врач эмбриолог просматривает под микроскопом для отбора нормальных, способных к оплодотворению клеток. Муж собирает сперму в день пункции яичников. Сперматозоиды и яйцеклетки помещаются в инкубатор в специальной эмбриологической посуде на питательной среде, где происходит оплодотворение. Оплодотворение обычно происходит не у всех полученных у женщины клеток, что обусловлено объективными природными факторами. начавшие развитие яйцеклетки, которые теперь называются «эмбрионами», культивируются в специальном инкубаторе, имитирующем условия полости матки, по таким показателям, как температура, рН, концентрация СО2, влажность. Эмбрионы развиваются в лабораторных условиях в течение 2-5 суток. 4-й этап – перенос эмбрионов в полость матки женщины производят после достижения эмбрионами определенной стадии развития. Перенос эмбрионов в полость матки осуществляют специальным катетером. Процедура не требует обезболивания. 61 Этапы развития эмбриона. Зигота Оплодотворение Вторые сутки 2 бластомера 4 бластомера Третьи сутки Четвертые сутки Пятые сутки 8 бластомеров Начало компактизации Бластоциста 62 ИКСИ - методика введения сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки. Выполняется, как правило, при тяжелых формах мужского бесплодия, при которых существенно снижена оплодотворяющая способность спермы. Согласно приказу Минздрава РФ от 26 февраля 2003 г. N 67 "О применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в терапии женского и мужского бесплодия" показанием к проведению метода ИКСИ являются следующие состояния: 1) азооспермия - отсутствие сперматозоидов в эякуляте; 2) олигозооспермия - снижение концентрации сперматозоидов менее 2 млн/мл; 3) астенозооспермия - менее 1 млн активноподвижных сперматозоидов в 1 мл эякулята; 4) тератозооспермия - менее 5% сперматозоидов нормального строения; 5)сочетанная патология спермы; 6) наличие антиспермальных антител в эякуляте (MAR-тест более 50%), которые препятствуют естественному оплодотворению даже в случаях нормальной концентрации сперматозоидов; 7) нарушение акросомальной реакции 8) отсутствие или неудовлетворительное оплодотворение яйцеклеток в предыдущей попытке ЭКО 63 ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в ооцит. 64 Показания для ИМСИ (увеличение при ИКСИ – 400 раз, при ИМСИ - 6500 раз) Тератозооспермия (менее 1% по Крюгеру) Единичные сперматозоиды с плохой морфологией после тестикулярной биопсии Две неудачные попытки ЭКО или одна неудачная попытка ИКСИ 65 ХэтчингИскусственное надсечение наружной оболочки эмбриона для облегчения «вылупления» и имплантации Виды: -Механический -Химический -Лазерный 66 Криоконсервация спермы: В случаях необходимости проведения лучевой, гормональной, химиотерапии при онкологических, аутоимунных, инфекционных заболеваниях, а также медикаментозного лечения, результаты которого трудно прогнозируемы( стимуляция сперматогенеза). Различные соматические заболевания, заведомо связанные с риском для репродуктивного здоровья(сахарный диабет, нейроэндокринные заболевания) 67 Планируемое вмешательство с потенциальным репродуктивным риском Трудности, либо абсолютная невозможность получения спермы в день оплодотворения ооцитов в циклах ЭКО/ИКСИ(командировка, особенности рабочего графика, болезнь супруга, трудности физиологического характера) Сперматозоиды, полученные при диагностической биопсии яичка или эпидидимиса для последующего использования мужских половых клеток в циклах ЭКО/ИКСИ 68 Работа, связанная с высоким риском для репродуктивного здоровья (ионизирующее излучение, репротоксиканты, хим.реагенты, военные действия, высокие/низкие температуры и др.), экстремальный образ жизни Криоконсервация спермы донора Для всех мужчин, откладывающих реализацию репродуктивной функции 69 70