Клиническая фармакология лекарственных средств
реклама
Государственное образовательное учреждение Среднего профессионального образования Сызранский медицинский колледж Учебное пособие по дисциплине «Клиническая фармакология» Предназначено для студентов III курса специальности 0401«Лечебное дело» Составитель: преподаватель дисциплины «Клиническая фармакология», Вагина Е.В. Тема пособия «Клиническая фармакология лекарственных средств, назначаемых для лечения бронхообструктивного сидрома» Цель создания пособия ознакомление студентов с фармакодинамическими и фармакокинетическими особенностями наиболее важных, с клинической точки зрения, бронхолитических средств, относящихся к следующим фармакологическим группам: глюкокортикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, β-адреномиметики, м-холиноблокаторы, метилксантины, а также с принципами фармакотерапии бронхиальной астмы и астматического статуса. Разделы учебного пособия: этиология и патогенез бронхиальной астмы; тактика фармакотерапии бронхиальной астмы; этиология и патогенез астматического статуса; тактика фармакотерапии астматического статуса; классификация лекарственных средств, применяемых для лечения бронхообструктивнго синдрома; ингаляционная терапия в пульмонологии и аллергологии; клиническая фармакология глюкокортикостероидов; клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток; клиническая фармакология адреностимуляторов; клиническая фармакология м-холиноблокаторов; клиническая фармакология препаратов теофиллина; перечень учебно-целевых вопросов для самоподготовки студентов; тестовые задания для самоподготовки студентов; ситуационные задачи для самоподготовки студентов; эталоны ответов к заданиям для самоподготовки студентов; литература. Бронхиальная астма: определение Бронхиальная астма хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Классификация бронхиальной астмы инфекционно-аллергическая, связанная, в основном, с сенсибилизацией организма бактериальными аллергенами, поступающими из очага хронического воспаления, как правило, расположенного в респираторном аппарате; неинфекционная аллергическая (атопическая), относящаяся к аллергическим заболеваниям и вызываемая неспецифическими аллергенами. Степень тяжести заболевания определяется по следующим показателям: количество дневных симптомов в день и в неделю; количество ночных симптомов в неделю; частота обострений; выраженность нарушений физической активности и сна; кратность применения (потребность) b2адреномиметиков короткого действия; функциональные показатели: значение пиковой скорости выдоха (ПСВ) (или ОФВ1) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением. Легкая Средней тяжести Тяжелая Жизнеугрожающее обострение Физическая активность сохранена ограничена резко снижена или отсутствует резко снижена или отсутствует Одышка при ходьбе при разговоре в покое в покое Разговорная речь сохранена больной произносит отдельные фразы больной произносит отдельные слова отсутствует Сознание больной может быть возбужден больной, как правило, возбужден больной возбужден заторможенность, спутанность сознания, может быть кома Частота дыхания повышена повышена повышена (более 30 в 1 мин) повышена или замедлена Признаки Участие вспомогательной мускулатуры в дыхании обычно нет часто всегда парадоксальное торакоабдоминальное дыхание Свистящие хрипы в конце выдоха громкие, в течение всего выдоха громкие, в течение всего выдоха и вдоха отсутствуют, дыхание поверхностное, "немое" легкое Пульс, раз в мин менее 100 100-120 более 120 брадикардия ПСВ, % к должному значению более 80 50-80 менее 50 менее 33 РО2, мм рт. ст. более 80 60-80 менее 60 менее 60, цианоз РСО2, мм рт. ст. менее 45 менее 45 более 45 более 45 Классификация обострений БА по степени тяжести Клинические симптомы : бронхиальная астма вне обострения Эпизодические кратковременные симптомы реже 1 раза в неделю; Ночные симптомы астмы не чаще 2 раз в месяц; Обострения недлительные (от нескольких часов до нескольких дней); Отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями; Нормальные величины ПСВ или ОФВ1 (> 80% от должного, вариабельность < 20 %). Ступень 1: Легкое эпизодическое течение Симптомы астмы более 1 раза в неделю, но не более 1 раз в день; Ночные симптомы астмы чаще 2 раз в месяц; Обострения могут нарушать физическую активность и сон; Легкие персистирующие симптомы; ПСВ или ОФВ1 > 80% от должного, вариабельность 20-30 %. Ступень 2: Легкое персистирующе е течение Ежедневные симптомы; Ночные симптомы > 1 раза в неделю; Обострения нарушают работоспособность, физическую активность и сон; Ежедневный прием bадреномиметиков короткого действия; ПСВ или ОФВ1: 6080% от должного, вариабельность не менее 30 %. - Ступень 3: Течение средней тяжести - - - Постоянно выраженные симптомы; Частые ночные симптомы; Частые обострения; Физическая активность значительно ограничена за счет астмы; ПСВ или ОФВ1 < 60% от должного, вариабельность > 30 %. Ступень 4: Тяжелое течение Принципиальная схема лечения бронхиальной астмы Цель терапии - в максимально короткие сроки (от нескольких дней до недели) купировать обострение заболевания с последующим проведением эффективной профилактики обострений, обеспечивающей высокие показатели качества жизни: – достижение и поддержание контроля над симптомами; – предотвращение обострений; – поддержание показателей функции внешнего дыхания как можно ближе к нормальному уровню; – отсутствие ограничения физической активности, включая занятия физкультурой и спортом; – отсутствие побочных эффектов и нежелательных явлений от лекарственных препаратов; – предотвращение формирования необратимой бронхиальной обструкции; – предотвращение смертности от БА. Ступень 1: Легкое эпизодическое течение 1.Исключение контакта с провоцирующими агентами 2.Ингаляции b2агонистами короткого действия или Натрия кромогликат перед физической нагрузкой или предстоящим воздействием аллергена 3.П/воспалительная терапия может назначаться, как правило, в периоды обострений 4.Ингаляции b2агонистами короткого действия "по требованию" не более 3 раз в неделю. Ступень 2: Легкое персистирующее течение 1.Ингаляционные п/воспалительные средства ежедневно: Натрия недокромил или Натрия кромогликат (дети начинают с Натрия кромогликата) 2.Или (если не достигнут контроль): любой ИГКС в стандартной дозе (Беклометазон или Будесонид 100-400 мкг 2 раза в день, Флютиказон 50200 мкг 2 раза в день или Флунизолид 250-500 мкг 2 раза в день) 3. Ингаляции b2-агонистами короткого действия или альтернативные препараты "по требованию" не чаще 3-4 раз в сутки. Ступень 3: Течение средней тяжести 1.Увеличение дозы п/воспалительных средств: любой ИГКС в высокой дозе (беклометазон, будесонид до 2,0 мг в сутки в несколько приемов, 2.Или: ИГКС в стандартной дозе в комбинации с ингаляционными пролонгированными b2 агонистами (Сальметерол 50мкг 2 раза в день или 12 мкг Формотерола 2 раза в день людям старше 18 лет) 3. Бронходилататоры пролонгированного действия, в особенности для контроля ночных симптомов (перорально пролонгированные Теофиллины, b2 агонисты). Возможно применение ингаляционных холинолитиков 4.Ингаляционные b2-агонисты короткого действия "по требованию" не чаще 3-4 раз в сутки. Ступень 4: Тяжелое течение 1.Пероральные ГКС, принимаемые ежедневно или по альтернирующей схеме; возможно применение альтернативных препаратов для уменьшения дозы ГКС; 2.Регулярный прием высоких доз ИГКС; 3.Бронходилататоры пролонгированного действия, в особенности для контроля ночных симптомов (перорально пролонгированные Теофиллины, пероральные и ингаляционные b2агонисты 4.Возможно применение ингаляционных Холинолитиков 5.Ингаляционные b2 агонисты короткого действия "по требованию« не чаще 3-4 раз в сутки БА Медикаментозная терапия Результат у взрослых у детей Легкий приступ Сальбутамол 2,5 мг через небулайзер в течение 5–10 мин или Беродуал 1–2 мл (20–40 капель) через небулайзер в течение 5–10 мин. Оценить терапию через 20 мин. При неудовлетворительном эффекте повторить ингаляцию бронхолитика Сальбутамол 1,25–2,5 мг через небулайзер в течение 5–10 мин или Беродуал 0,5 мл (10 капель) детям до 6 лет и 1 мл (20 капель) детям старше 6 лет через небулайзер в течение 5–10 мин. При неудовлетворительном эффекте через 30 мин повторить ингаляцию бронхолитика Купирование приступа Среднетяжелое обострение Сальбутамол 2,5–5 мг через небулайзер в течение 5–10 мин или Беродуал 1–3 мл (20–60 капель) через небулайзер в течение 5–10 мин; Преднизолон 20–30 мг перорально, 60–90 мг в/в, или Метилпреднизолон 40–80 мг в/в, или Будесонид через небулайзер 1000–2000 мкг в течение 5–10 мин. При неудовлетворительном эффекте через 20 мин повторить ингаляцию То же и Преднизолон 20–30 мг перорально, 1 мг/кг в/в или Будесонид 250–500 мкг через небулайзер в течение 5–10 мин Купирование приступа, госпитализация детей в стационар Тяжелое обострение Сальбутамол или Беродуал в тех же дозах и Преднизолон 30–60 мг перорально, 90–150 мг в/в или Метилпреднизолон 80–120 мг в/в и Будесонид1000–2000 мкг через небулайзер в течение 5–10 мин Сальбутамол или Беродуал в тех же дозах и Преднизолон 60–120 мг в/в или 1–2 мг/кг перорально или/и Будесоид 250–1000 мкг через небулайзер в течение 5–10 мин Госпитализация в стационар Астматический статус Сальбутамол или Беродуал в тех же дозах и Преднизолон 90–150 мг в/в или Метилпреднизолон 80–120 мг в/в и Будесонид через небулайзер 1–2 небулы в течение 5–10 мин. При неэффективности интубация трахеи, ИВЛ Сальбутамол или Беродуал в тех же дозах и Преднизолон для детей не менее 60–120 мг в/в или 1–2 мг/кг перорально или Будесонид через небулайзер в течение 5–10 мин. При неэффективности интубация трахеи, ИВЛ Госпитализация в отделение интенсивной терапии Примечание. в/в – внутривенно, ИВЛ – искусственная вентиляция легких. Этиология и патогенез астматического статуса Астматический статус - это «необычный» по тяжести астматический приступ, резистентный к обычной для больного терапии бронходилататорами. Среди основных факторов, приводящих к развитию АС, выделяют: массивное воздействие аллергенов, бронхиальную или синусную инфекцию, инфекционные болезни, ошибки в лечении больных, психоэмоциональные нагрузки (стрессы), неблагоприятные метеорологические влияния. Этиология и патогенез астматического статуса Клиническое течение АС делят на три стадии: I стадия (относительная компенсация) характеризуется развитием длительно не купирующегося приступа удушья. Больные находятся в сознании, адекватны. Одышка, цианоз, потливость умеренно выражены. Перкуторно - легочный звук с коробочным оттенком, аускультативно — дыхание ослабленное, проводится во все отделы, сухие рассеянные хрипы. В этой стадии чаще всего наблюдаются гипервентиляция, гипокапния, умеренная гипоксемия. II стадия (декомпенсация или "немое легкое") характеризуется тяжелым состоянием, дальнейшим нарастанием бронхообструкци, гипервентиляция сменяется гиповентиляцией, усугубляется гипоксемия, появляются гиперкапния и респираторный ацидоз. Аускультативно выслушиваются зоны "немого" легкого при сохранении дистанционных хрипов. Больной не может сказать ни одной фразы, не переводя дыхания. Грудная клетка эмфизематозно вздута, экскурсия ее почти незаметна. Пульс слабый, до 140 в минуту, часто встречаются аритмии, гипотония. III стадия (гипоксическая гиперкапническая кома) характеризуется крайне тяжелым состоянием, церебральными и неврологическими расстройствами. Дыхание редкое, поверхностное. Пульс нитевидный, гипотония, коллапс. Тактика фармакотерапии астматического статуса Основными принципами терапии АС являются: проведение мощной бронходилатирующей терапии, быстрое проведение лечебных мероприятий, коррекция вторичных расстройств газообмена, кислотно-щелочного состояния, гемодинамики. Глюкокортикостероиды являются препаратами выбора при АС. Они способны устранять функциональную блокаду бета-адренорецепторов. Введение этих препаратов должно быть начато незамедлительно. Обычная дозировка Гидрокортизона при АС - 600-1200 мг/сут. Терапия глюкокортикостероидами реr os проводится из расчета 0,5 мг/кг Преднизолона с последующим прогрессивным уменьшением дозы. Теофиллин остается средством, достаточно часто применяемым при АС. Начальная доза Эуфиллина 5-6 мг/кг, в дальнейшем ее целесообразно снижать до 0,6-1,0 мг/кг. Применение препаратов теофиллина требует постоянного контроля за сердечной деятельностью из-за достаточно часто встречающихся тахикардии и аритмиях. При восстановлении чувствительности бета-адренорецепторов возможно подключение к терапии бета-адреномиметиков. Они вводятся, как правило, ингаляционно, с помощью небулайзеров. При анафилактической форме АС показано введение раствора Адреналина, его назначают в случае неэффективности лечения либо при наличии коллапса, обычно вводят подкожно или внутривенно из расчета 0,1 мг/кг/мин. При наличии признаков бронхиальной инфекции и отсутствии аллергических реакций назначается антибактериальная терапия. Оксигенотерапия обычно показана при АС в случае артериальной гипоксеми (РaO2 менее 60 мм. рт. ст. ), проводят с помощью носовой канюли или маски Venturi со скоростью 1-5 л/мин. Контроль газометрии артериальной крови проводят через 20 — 30 мин после начала оксигенотерапии. Вспомогательная вентиляция легких (ВВЛ) показана в случае сохранения артериальной гипоксемии, прогрессирования артериальной гиперкапнии у пациентов на фоне оксигенотерапии, а также при выраженном утомлении дыхательной мускулатуры. Ингаляционная терапия при бронхообструктивном синдроме индивидуальные дозирующие ингаляторы (ДИ); распылители сухих форм лекарственных препаратов; небулайзеры. Индивидуальные дозирующие ингаляторы (ДИ) Преимуществами ДИ являются: портативность; достаточно низкая стоимость. К недостаткам можно отнести: необходимость координации вдоха и ингаляции (сложная техника ингаляции), что особенно актуально при обострении заболевания из-за одышки; сложности при назначении высоких доз препарата, возможное раздражающее действие пропеллентов на дыхательные пути; высокий процент осаждения аэрозоля в ротоглотке (при отсутствии спейсера). Индивидуальные дозирующие ингаляторы (ДИ) Правила использования ДИ: снять колпачок и встряхнуть ингалятор; сделать спокойный полный выдох; сесть ровно, ингалятор охватить губами, расположив его строго вертикально; произвести максимально глубокий медленный вдох, одновременно нажимая на дно баллончика (крайне важно четко скоординировать старт ингаляции с началом вдоха); вынуть ингалятор изо рта и задержать дыхание на высоте вдоха на 5-10 с; произвести спокойный выдох, желательно через сомкнутые губы. Подавляющее число ошибок при использовании ДИ заключается в нечеткой координации старта ингаляции с началом вдоха, быстром и коротком вдохе и отсутствием задержки дыхания на высоте вдоха. При необходимости повторной ингаляции того же препарата процедура повторяется через 1-2 мин. По окончании ингаляции следует прополоскать рот. Индивидуальные дозирующие ингаляторы (ДИ) Устранить недостатки ДИ и увеличить степень проникновения аэрозоля в легкие во многом позволяют ингаляционные камеры - спейсеры пустотелые системы, устанавливаемые между аэрозольным баллончиком и полостью рта. Спейсеры позволяют разделить процессы выпуска аэрозоля из баллончика и непосредственно самой ингаляции. Это важно у взрослых пациентов (особенно пожилого возраста), которые не могут достичь правильной синхронизации дыхания и распыления аэрозоля из баллончика, а так же у детей дошкольного возраста, которые не могут правильно выполнить маневр вдоха. Спейсеры снижают раздражение слизистой оболочки рта холодными газами из баллончика, а так же уменьшают осаждение аэрозоля на слизистой ротоглотки, что особенно важно для пациентов, получающих большие дозы ингаляционных стероидов. Спейсер позволяет также производить ингаляцию одной дозы препарата в несколько дыхательных маневров, что особенно важно у тяжелых больных, не способных совершить глубокий вдох и задержку дыхания. Наиболее эффективными являются спейсеры большого объема. Порошковые ингаляторы (распылители сухих форм лекарственных препаратов) капсульные "СПИНХАЛЕР« "АЭРОЛАЙЗЕР" блистерные "ДИСКХАЛЕР« "МУЛЬТИДИСК" дозирующие "ТУРБУХАЛЕР« "ЦИКЛОХАЛЕР" Порошковые ингаляторы (распылители сухих форм лекарственных препаратов) Преимущества: частички лекарственного средства ингалируются постепенно за счет вдоха пациента. Они меньше оседают в ротоглотке в связи с отсутствием большого ускорения, которое наблюдается при высвобождении частиц из аэрозольных баллончиков; Портативность; Исключено раздражающее действие пропеллентов на слизистую оболочку дыхательных путей. Недостатки: потеря части дозы препарата в ингаляторе, наблюдаемый в редких случаях ирритативный эффект (раздражающее действие порошка на дыхательные пути, возникновение кашля и бронхоспазма) высокую стоимость лекарственных препаратов. Небулайзеры устройства для распыления (т.е. перевода жидкости в аэрозоль) различных лекарственных препаратов и их доставки в дыхательные пути. Небулайзер, работающий в постоянном режиме. Генерация аэрозоля происходит в фазу вдоха и выдоха, поэтому значительная часть аэрозоля поступает в атмосферу и лишь ~7 % - в легкие. Небулайзер, генерирующий аэрозоль постоянно и управляемый вручную. В фазу выдоха больной может прекратить поступление аэрозоля, уменьшая его потерю в атмосферу. Небулайзер, управляемый вдохом больного. Работает в переменном режиме. Имеет специальный клапан, закрывающийся при выдохе пациента. Это значительно уменьшает потерю аэрозоля. Около 15% лекарственного средства попадает и легкие. Дозиметрический небулайзер. Генерирует аэрозоль только в фазу вдоха благодаря специальному клапану с электронным датчиком. Его недостатки - большая продолжительность одной ингаляции и высокая стоимость прибора. Небулайзеры Преимущества: возможность ингаляции высоких доз лекарственных средств; отсутствие необходимости координации вдоха и ингаляции; небольшая фракция препаратов, откладывающихся в полости рта; простота техники ингаляции; отсутствие пропеллентов, раздражающих дыхательные пути; возможность включение в контур подачи кислорода и искусственной вентиляции легких. Недостатки: относительно высокую стоимость; большие размеры ингаляторов, высокую стоимость лекарственных препаратов для ингаляций через небулайзер ; большую потерю ЛС в процессе ингаляции. Лекарственные препараты, используемые для ингаляций с помощью небулайзеров 1. Лекарственные средства, расширяющие бронхи (бронхолитики) а) бета-адреномиметики; б) м-холинолитики; 2. Лекарства, разжижающие мокроту 3. Антибактериальные лекарственные средства; 4. Противовоспалительные лекарственные средства; 5. Противокашлевые лекарственные средства. Техника ингаляции с помощью небулайзера открыть небулайзер; перелить жидкость из небулы или накапать из флакона разовую дозу препарата; добавить изотонического раствора до объема 23 мл (по инструкции к небулайзеру); собрать небулайзер; присоединить мундштук или лицевую маску; включить компрессор, соединить небулайзер и компрессор; выполнить ингаляцию до полного расходования раствора. Правила приготовления растворов для небулайлезов: 1. 2. 3. В качестве растворителя используют стерильный 0,9% раствор хлорида натрия. Не следует пользоваться водопроводной (даже кипяченой) и дистиллированной водой. Температура раствора к моменту ингаляции должна быть не ниже 20°С. При одновременном назначении нескольких первой проводится ингаляция бронхолитика, через 10-15 минут – муколитика, затем, после отхождения мокроты, противовоспалительного препарата. Не рекомендуются для небулайзеров: все растворы, содержащие масла; растворы, содержащие взвешенные частицы, в т. ч. отвары и настои трав; Эуфиллин, Папаверин, Платифиллин, Димедрол и им подобные средства, как не имеющие субстрата воздействия на слизистой оболочке. Ингаляция гормонов (Гидрокортизон, Дексазон, Преднизолон) через небулайзер технически возможна, но при этом достигается системное, а не местное действие препаратов. Поэтому небулайзерная терапия системными гормонами не имеет преимуществ и не рекомендуется. Принципиальная схема лечения бронхиальной астмы Группы препаратов базисной терапии: Глюкокортикоиды; Стабилизаторы мембран тучных клеток; Адреностимуляторы пролонгированного действия Группы препаратов симптоматической терапии: Адреностимуляты короткого действия; м-холиноблокаторы; метилксантины; антигистаминные препараты. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов ГКС для перорального применения и инъекций: Дексаметазон Гидрокортизон Метилпреднизолон Преднизолон Триамцинолон Полькортолон Кеналог Комбинированные ГКС ГСК для ингаляций Беклометазон Бекотид Будесонид Пульмикорт Флутиказон Фликсотид Будесонид + Фенотерол Симбикор турбухалер Будесонид + Сальбутамол Биастен Флутиказон + Сальметерол Серетид мультидиск Фармакодинамика В настоящее время глюкокортикостероиды рассматривают в качестве средств первой линии в терапии БА. Препараты этой группы оказывают многофакторное действие практически на все звенья патогенеза бронхообструктивного синдрома, поэтому они могут использоваться как для заместительной, так и для патогенетической терапии этого заболевания. Фармакологические эффекты глюкокортикостероидов связывают с их способностью: понижать гиперреактивность бронхов; ингибировать активность фермента фосфодиэстеразы и способствовать накоплению в гладкомышечных клетках бронхов цАМФ; уменьшать тахифилаксию ß-адренорецепторов бронхов к ß-адреномиметикам и повышать интенсивность их действия; увеличивать количество β-адренорецепторов; нормализовать соотношение пуринергических рецепторов на мембранах гладкомышечных клеток бронхов; вызывать вазоконстрикцию и уменьшать проницаемость сосудов бронхов, расположенных в очаге воспаления; подавлять продукцию простагландинов тучными клетками, что влечет за собой уменьшение выработки слизи в бронхах; препятствовать миграции нейтрофилов и эозинофилов из внутрисосудистого русла в очаг воспаления; угнетать развитие отсроченной аллергической реакции за счет подавления активности Т-лимфоцитов. Фармакокинетика Гидрокортизон. Хорошо всасывается в ЖКТ. При приеме реr os биодоступность 80—90 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается к 60-й минуте и поддерживается на терапевтическом уровне в течение 4—6 ч. Препарат обычно назначают 4 раза в сутки. При в/м введении абсорбция препарата происходит медленнее и терапевтическая концентрация в плазме крови создается через 24 часа. Хорошо связывается с белками плазмы крови 90—95 %. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой. Преднизолон. Хорошо всасывается в ЖКТ. При приеме реr os биодоступность 95—100 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1—2 ч и поддерживается на терапевтическом уровне в течение 4— б ч. Метаболизируется в печени, выводится с мочой. Триамцинолон. Всасывается в ЖКТ. При приеме реr os биодоступность составляет 20—30 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1—2 ч и поддерживается на терапевтическом уровне 24 ч и более. Препарат принимают 1 раз в сутки. При в/м введении максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 24—48 ч и поддерживается в течение 1—6 недель. Метаболизируется в печени, выводится с мочой. Фармакокинетика Беклометазона дипропионат. Продолжительность действия препарата на специфические рецепторы легочной ткани 4—8 ч. В легочной ткани Беклометазона дипропионат метаболизируется до Беклометазона монопропионата, который обладает более выраженным противовоспалительные действием. Биодоступность Беклометазона дипропионата, попавшего в ЖКТ, не превышает 15 %, поэтому его системные эффекты незначительны. Всосавшийся препарат подвергается метаболизму в печени и экскретируется с желчью и мочой. Кратность приема аэрозоля (1—2 дозы) — 2—4 раза в сутки. Будесонид. При ингаляции аэрозоля до 25 % препарата достигает легочной поверхности. Однако его концентрация в легочной ткани более чем в 10 раз превышает таковую при приеме реr os. Продолжительность действия на специфические рецепторы легочной ткани 6—10 ч. Биодоступность всосавшегося в ЖКТ препарата составляет 10 %, а его биодоступность из легочной ткани — 28 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 15— 45 мин. Попав в легкие, 75 % ингалируемой дозы абсорбируется в системный кровоток. Связывание с белками плазмы крови — 88 %. Попавший в кровь препарат почти полностью (до 90 %) разрушается в печени. Выводится, в основном, с мочой в неактивном виде. Кратность приема аэрозоля (1—4 дозы) — 2 разя в сутки. Показания к применению Глюкокортикостероиды для инъекций используют для купирования приступа бронхиальной астмы и лечения астматического статуса; Глюкокортикостероиды для приема реr os назначают при тяжелых формах течения заболевания; ИГКС используют для лечения хронического бронхообструктивного синдрома. Побочное действие ИГКС кашель, чувство першения в горле, осиплость; кандидоз ротовой полости (лечение: противогрибковые антибиотики); розовые угри на лице, аллергические явления со стороны кожи век, носа (профилактика: протирать лицо водой после ингаляции); обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Побочное действие ГКС системного действия со стороны ЖКТ: развитие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, реже — толстой кишки), желудочные кровотечения, перфорация желудка и кишечника, панкреатит; со стороны эндокринной системы: подавление гипоталамо-питуитринонадпочечниковой системы; вторичная аменорея; стероидный диабет; у детей — прекращение роста; со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие артериальной гипертензии, задержка ионов Nа и воды в организме, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца; со стороны ЦНС: психические расстройства, повышение внутричерепного давления, псевдоопухоли мозжечка, судорожные припадки; со стороны костно-мышечной системы: стероидная миопатия, остеопороз, компрессионные переломы позвоночника, асептический некроз головок плечевых и бедренных костей, патологические переломы; метаболические расстройства: гипокалиемия, гипокалиемический ацидоз, гиперлипидемия, развитие ожирения, отрицательный азотистый баланс; офтальмологические расстройства: экзофтальм, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта; иммунные расстройства: иммунодепрессия (повышение чувствительности к бактериальным, паразитарным и вирусным инфекциям, замедление регенерации); дерматологические расстройства: атрофия подкожных тканей, истончение и хрупкость кожи, петехии (подкожные капиллярные кровоизлияния). Противопоказания к применению Для системного применения: повышенная чувствительность к препаратам; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, остеопороз, болезнь Иценко-Кушинга, склонность к тромбоэмболии, почечная недостаточность, тяжелая артериальная гипертония, системные микозы, вирусные инфекции, период вакцинации, активная форма туберкулеза, продуктивная симптоматика при психических заболеваниях, беременность, лактация. Для ингаляционного применения: гиперчувствительность, активная форма туберкулеза легких, грибковые инфекции органов дыхания, беременность, лактация (на время лечения следует приостановить грудное вскармливание). Взаимодействие с ЛС других групп Комбинации нерациональны: Со снотворными ЛС группы барбитуратов, противосудорожными ЛС, антигистаминными ЛС, кардиотоником Дигитоксином, антибиотиками — Левомицетином и изоксазолпенициллинами, так как ускоряется их биотрансформация в печени. Вместе с тем, Фенобарбитал и Дифенин, антибиотик Рифампицин ускоряют биотрансформацию в печени глюкокортикостероидов. Комбинации с НПВС опасны в плане усиления ульцерогенного действия и возможности развития желудочно-кишечных кровотечений. Комбинации с Парацетамолом могут усилить гепатотоксичность. Комбинации с ЛС из группы непрямых антикоагулянтов опасны из-за возможности усиления геморрагии. Комбинации с противодиабетическими ЛС, применяемыми реr os опасны в плане развития гипогликемии. При совместном назначении глюкокортикостероидов и антибиотика Амфотерицина В возможно развитие сердечной недостаточности вследствие дилатации камер сердца. При комбинированном применении глюкокортикостероидов и анаболических стероидов усиливается гидрофильность тканей. Глюкокортикостероиды нельзя смешивать в одном шприце с Гепарином ввиду образования осадка. Комбинации рациональны: с селективными β-адреностимуляторами, метилксантинами, мхолинолитиками для ингаляционного приема и ЛС, подавляющими высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии. Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток Кетотифен ЗАДИТЕН Кромоглициевая кислота ИНТАЛ Недокромил натрия ТАЙЛЕД Фармакодинамика Препараты группы блокируют трансмембранный вход ионов Са внутрь тучных клеток, и возможно стимулируют его выход из клеток. В результате тучные клетки прекращают экзоцитоз гистамина, серотонина и других медиаторов аллергической реакции. Препараты группы повышают концентрацию цАМФ в клетках гладкой мускулатуры бронхов, что способствует их расслаблению. Препараты группы повышают чувствительность ßадренорецепторов к катехоламинам и препятствуют реализации бронхоспастического действия блуждающего нерва. Препараты группы обладают противоаллергической и противовоспалительной активностью. Противоаллергическое действие наиболее выражено у Кетотифена, который дополнительно обладает способностью блокировать Н1гистаминовые рецепторы, в силу чего может предупреждать бронхоспазм, инициированный не только аллергией, но и неспецифическими провоцирующими факторами. Наибольшей противовоспалительной активностью обладает Недокромил натрий. Фармакокинетика Кромоглициевая кислота, Недокромил натрия препараты являются средствами местного действия и, следовательно, обладают низкой биодоступностью при приеме реr os (Кромоглициевая кислота 0,5—2 %, Недокромил натрия 6—9 %). Лекарственные формы препаратов представляют собой жидкость или порошок для ингаляций. После ингаляции до 90 % препарата оседает в трахее и крупных бронхах и. только 10 % достигает мелких бронхов. Для улучшения его распределения по бронхиальному дереву за 5—10 мин до ингаляции препарата вдыхают 1—2 дозы β2-адреностимулятора короткого действия, что позволяет расширить бронхи и, следовательно, облегчить доступ Кромолина натрия к слизистой бронхов. Максимальный эффект препарата отмечается в первые 2 ч от момента ингаляции и продолжается в течение 5—6 ч, поэтому его назначают 4 раза в сутки. Кетотифен. В отличие от Кромоглициевой кислоты хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность после приема реr os колеблется в пределах 50%. После приема реr os максимальная концентрация в крови достигается через 2—4 ч и поддерживается в течение 12 ч. Связь с белками плазмы крови 75—80 %. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформируется в печени, выделяется с мочой и желчью. Показания к применению профилактика бронхообструктивного синдрома (курсовое длительное применение этих препаратов позволяет не только значительно уменьшить количество приступов удушья, но и избежать необходимости применения или значительно понизить дозы глюкокортикостероидов; лечение сезонных ринитов и конъюнктивитов. Побочное действие При использовании ингаляционных форм препаратов возможно развитие чувства першения в горле, сухости во рту, кашля, охриплости голоса. Для их профилактики после ингаляции рот и горло можно полоскать водой. Также возможно развитие бронхоспазма. Для его профилактики предварительно (за 5—7 мин) ингалируют ß2-адреностимулятор короткого действия. Помимо этого возможно развитие аллергических реакций на препараты этой группы. Кетотифен в силу наличия у него способности блокировать Н1-гистаминовые рецепторы может вызывать вялость, заторможенность, сонливость, мозжечковую атаксию, повышение аппетита и увеличение массы тела, редко — обратимую тромбоцитопению. Противопоказания к применению Кромолин натрия: гиперчувствительность; детский возраст (до 2 лет); Кетотифен: беременность; Кромоглициевая кислота — беременность и кормление грудью. Взаимодействие с ЛС других групп Кетотифен может усиливать и пролонгировать действие лекарственных средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС. Поэтому такие комбинации лекарственных средств нежелательны у пациентов, занимающихся операторской деятельностью, вождением автомобиля и т.д. Препараты этой группы рационально комбинировать со всеми ЛС, применяемыми для лечения бронхообструктивного синдрома. Клиническая фармакология ß2-адреномиметиков Сальбутамол Фенотерол Формотерол ФОРАДИЛ ОКСИС ТУРБУХАЛЕР Салметерол СЕРЕВЕНТ САЛЬМЕТЕР БЕРОТЕК БЕРОТЕК Н АРУТЕРОЛ ФТАГИРОЛ САЛЬТОС САЛЬГИМ ВЕНТОЛИН САЛАМОЛ ЭКО АЛОПРОЛ АСМАДИЛ ВЕНТОДИСК ВЕНТОКОЛ Тербуталин АЙРОНИЛ СЕДИКО АРУБЕНДОЛ БРИКАНИЛ БРИКАНИЛ ТУРБУХАЛЕР Фармакодинамика В среднетерапевтических дозах препараты группы стимулируют только β2-адренорецепторы, поэтому они, как правило, не вызывают побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы; Фармакологическими эффектами препаратов являются: расширение дистальных отделов бронхиального дерева и уменьшение вязкости мокроты. Фармакокинетика β2-адреностимуляторы хорошо всасываются в ЖКТ. При приеме реr os: биодоступность — 40—50 %; максимальный эффект развивается через 1,5—3 ч и длится от 6—8 ч (Тербуталин, Сальбутамол) до 10—12 ч (Сальметрол, Формотерол). При ректальном способе введения (Сальбутамол) максимальная концентрация в крови достигается в течение 60 мин. Биодоступность ингаляционных лекарственных форм препаратов со слизистой оболочки легких в пределах 10 %. Бронходилатационный эффект от ингаляционных лекарственных форм β2-адреностимуляторов развивается в течение первых 3—5 мин и достигает максимального эффекта через 30—60 мин. Выводятся β2-адреностимуляторы в основном с мочой, при ингаляционном способе введения — частично легкими с выдыхаемым воздухом. Показания к применению Ингаляционные лекарственные формы используют для купирования бронхоспазма, в том числе для бронходилатации перед ингаляционным введением других ЛС, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома; В тех случаях, когда бронхоспазм не удается купировать ингаляцией препаратов и в случае их отсутствия, применяют их парентеральные лекарственные формы; Пролонгированные лекарственные формы используют для предупреждения астмы физической нагрузки и профилактики ночных приступов удушья. Побочное действие Тремор (дрожание рук); Гипергликемия; Угнетение родовой деятельности у рожениц; синдром «рикошета»; синдром «замыкания легкого» — развитие отека слизистой оболочки бронхов (клинически проявляется резким усилением одышки); синдром «немого легкого» — заполнение мелких бронхов и альвеол транссудатом из плазмы крови (аускультативно этот феномен проявляется появлением над поверхностью легких участков, в которых не проводится дыхание); Неселективные β-адреностимуляторы (Орципреналин) могут вызвать тахикардию, нарушение коронарного кровообращения; а- и β-адреностимулятор Адреналин помимо этого вызывает и подъем АД в малом и большом круге кровообращения, нарушение микроциркуляции и задержку мочи; Следует помнить о том, что к адреностимуляторам достаточно быстро развивается привыкание. Противопоказания к применению Гиперчувствительность; ИБС; артериальная гипертензия; нарушения ритма сердца; сердечная недостаточность; сахарный диабет; гипертиреоз, феохромоцитома; нарушения функции почек; Беременность; Тербуталин также противопоказан при кормлении грудью и детям до 12 лет. Взаимодействие с ЛС других групп β-адреностимуляторы рационально комбинировать с ЛС других групп, применяемыми для лечения бронхообструктивного синдрома. Однако при этом следует учитывать возможность усиления побочного действия комбинируемых ЛС. Клиническая фармакология блокаторов мхолинорецепторов Тиотропий бромид Ипратропий бромид СПИРИВА АТРОВЕНТ ТРОВЕНТОЛ Атропин Фармакодинамика Гиперактивность парасимпатической нервной системы является важным звеном в патогенезе бронхообструктивного синдрома приводит к развитию воспаления в слизисто-подслизистом слое бронхиол и накоплению в них медиаторов аллергии и т.д., что приводит к гиперреактивности бронхиального дерева, сопровождающейся бронхоспазмом, отеком слизистой оболочки бронхиол и усилением секреции мокроты. В силу этого блокаторы м-холинореактивных структур оказались эффективными не только при ваготонической форме бронхиальной астмы, но и при бронхообструктивном синдроме, возникающем вследствие гиперреактивности бронхов — бронхиальной астме физической нагрузки, холодовом бронхоспазме и т.д. В настоящее время для лечения бронхообструктивного синдрома используют м-холинолитики последнего поколения, особенностью их действия является избирательная блокада холинорецепторов, расположенных в гладкой мускулатуре бронхов, (на другие подтипы холинорецепторов влияют мало). Попав в виде аэрозоля на поверхность бронхов, препараты практически не всасываются и оказывают только местное м-холиноблокирующее действие В результате взаимодействия м-холинорецепторов с молекулами препарата в гладкомышечных клетках бронхов уменьшается содержание цГМФ и они расширяются. Показания к применению являются средством выбора при преобладании признаков бронхита, служащего клиническим эквивалентом астмы, в первую очередь, у пожилых людей, в т.ч. "поздняя астма" (важно использовать препараты совместно с муколитическими и отхаркивающими средствами); "кашлевая астма" (кашель как эквивалент приступа астмы), при бронхиальной обструкции, провоцируемой физической нагрузкой, холодом, вдыханием пыли, газов; бронхообструктивный синдром с выраженной бронхореей; больным БА с противопоказаниями к назначению бета2адреностимуляторов (например, БА в сочетании с заболеваниями ССС); при психогенной астме и особенностях гормонального фона (предменструальная астма, сочетание астмы с тиреотоксикозом) применение комплекса холинолитических и успокаивающих средств имеет преимущество по сравнению с бета-адреномиметиками; как антидот при ошибочном назначении больному бета-блокаторов. Фармакокинетика Ипратропиум бромид. Препарат плохо растворяется в липидах и поэтому практически не всасывается ни с поверхности легких, ни в ЖКТ. Биодоступность при ингаляционном способе введения не превышает 10 %, что свидетельствует о том, что действие препарата носит местный характер, а его системные побочные эффекты минимальны. Действие препарата начинается через 5-25 мин после ингаляции и достигает максимального эффекта к 30-180 мин. Продолжительность действия до 6-8 ч. Всосавшаяся часть препарата выводится с мочой и частично с желчью. Побочное действие Так как препараты практически не всасываются в системное циркуляторное русло, то отмечаются лишь местные побочные эффекты — сухость во рту, чувство першения в горле и т.д. Необходимо отметить, что толерантность (привыкание) к м-холинолитикам, в отличие от ß-адреномиметиков, развивается медленно. Противопоказания к применению Гиперчувствительность; закрытоугольная глаукома; беременность. Взаимодействие с ЛС других групп М-холинолитики местного действия целесообразно комбинировать с бета2адреномиметиками и блокаторами Н2гистаминовых рецепторов, так как они являются фармакологическими синергистами. Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) Теофиллин ТЕОПЭК НЕОТЕОПЭК ТЕОТАРД Аминофиллин ЭУФИЛЛИН Фармакодинамика Фармакологические эффекты Теофиллина реализуется на уровне пуринергических рецепторов бронхов. У пациентов с бронхообструктивным синдромом, Теофиллин вызывает увеличение числа А2-пуринергических рецепторов и блокирует активность А1пуринергических рецепторов, что во многом и обуславливает его бронхолитическое действие. Теофиллин обладает широким спектром фармакологической активности: устраняет бронхоспазм, вызывает стабилизацию мембран тучных клеток, что препятствует экзоцитозу медиаторов аллергии; уменьшает секрецию бронхиальных желез, улучшает сократительную способность «истощенной» диафрагмы; за счет системного расслабления сосудов понижает давление, в том числе и в малом круге кровообращения; снижает легочное сосудистое сопротивление; возбуждает дыхательный центр и улучшает функцию дыхательных мышц; улучшает вентиляцию легких. Показания к применению Метилксантины для приема реr оs используют для профилактики приступов бронхиальной астмы, рекомендуют пролонгированные лекарственные формы - Теобиолонг, Теопэк, Эуфилонг и другие. Эуфиллин — это водорастворимая лекарственная форма Теофиллина, используется для купирования приступов бронхиальной астмы и лечения астматического статуса. Следует помнить, что перед внутривенным введением ампулу Эуфиллина целесообразно подогреть до температуры тела, а растворять препарат следует только в изотоническом растворе хлорида натрия. Фармакокинетика Метилксантины хорошо всасываются в ЖКТ. Их биодоступность при приеме реr os колеблется в пределах 90 - 100 %, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 60 - 90 мин и поддерживается в течение 4 - 5 ч. Поэтому их назначают 4 - 6 раз в сутки (до еды). Препараты также можно использовать реr rectum в виде ректальных свечей. При этом способе введения максимальная концентрация препаратов в крови достигается медленнее (через 3 - 4 ч). Биодоступность пролонгированных лекарственных форм Теофиллина колеблется в достаточно широких пределах и обусловлена особенностями их биофармацевтических свойств. Максимальная терапевтическая концентрация в плазме крови пролонгированных лекарственных форм Теофиллина достигается в течение 3-6 ч и поддерживается на терапевтическом уровне в течение 12 -24 ч и более. При в/м введении 24%-го раствора Эуфиллина от 5 до 25 % препарата выпадает в осадок в месте инъекции. Кроме тоги, в/м инъекции болезненны, поэтому целесообразнее использовать 2,4 %-е растворы. Метилксантины метаболизируются в печени и элиминируются с желчью, поэтому у пациентов с заболеваниями печени требуется тщательная коррекция дозы препаратов. Необходимо помнить, что Метилксантины имеют узкую терапевтическую широту, в силу чего дозу препарата для каждого конкретного больного требуется подбирать строго индивидуально, в противном случае высок риск развития побочных эффектов. Побочное действие Диспепсические явления; Тахикаржия; Сердечная недостаточность; Головная боль; Бессонница; Возбуждение; Тремор; Судорожные состояния; Артериальная гипотензия; Увеличение диуреза. Противопоказания к применению Гиперчувствительность, в том числе и к другим производным ксантина (кофеин, Теобромин, Пентоксифиллин); геморрагический инсульт, кровоизлияния в сетчатку глаза; острый инфаркт миокарда, выраженные атеросклероз коронарных артерий; беременность, кормление грудью. Взаимодействие с ЛС других групп Не следует назначать Метилксантины совместно с ингибиторами их метаболизма в печени (Циметидином, Эритромицином, антагонистами ионов кальция, фторхинолонами, противозачаточными ЛС для приема реr os), так как при этом происходит существенное увеличение концентрации метилкеантинов в плазме крови и возрастает риск реализации их побочных эффектов. Индукторы метаболизма (Дифенин, Карбамазепин, Фенобарбитал; антибиотик Рифампицин; Изопротеренол), напротив, ускоряют метаболизм метилксантинов в печени и, следовательно, понижают их концентрацию в плазме крови, что требует коррекции дозы метилксантинов. Нерационально совместное применение препаратов, содержащих Пиридоксин (витамин В6) с метилксантинами, так как последние усиливают их метаболизм в печени. Неизбирательные β-адреноблокаторы уменьшают бронхолитическую активность метилксантинов, следовательно, комбинация также нерациональна. Симпатомиметик Эфедрин повышает токсичность Теофиллина. Противопоказано совместное применение метилксантинов и сердечных гликозидов ввиду возможности развития интоксикации сердечными гликозидами. Рационально комбинировать метилксантины с селективными βадреностимуляторами, так как это приводит к потенцированию их бронхолитического действия и позволяет использовать βадреностимуляторы в меньших дозах. Задания для самостоятельной работы студентов в аудитории Учебно-целевые вопросы для самоподготовки студентов 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Анатомо-физиологические особенности бронхолегочной системы; Регуляция дыхания и тонуса бронхов; Бронхиальная астма: определение, принципы классификации, этиология и патогенез; Симптоматика приступа бронхиальной астмы и межприступного периода в зависимости от стадии заболевания; Астматический статус: определение, этиология и патогенез; Принципы фармакотерапии бронхиальной астмы в период приступа и вне обострений; Классификация групп лекарственных, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома; Фармакологическая характеристика отдельных лекарственных средств основных групп, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома; Ингаляционная терапия бронхообструктивного синдрома: преимущества и недостатки , правила применения ДИ, порошковых ингаляторов, небулайзеров; Выпишите рецепты на следующие лекарственные средства: бета-адреностимулятор для базовой терапии бронхиальной астмы; ингаляционный м-холиноблокатор для купирования приступа бронхоспазма; пролонгированный препарат теофиллина для преупреждения ночных приступов бронхоспазма; ИГКС ; глюкокортикостероид для купирования астматического статуса. Тестовые задания по теме: «Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома» Тестовые задания для самоподготовки студентов 1. Какие клетки, расположенные в слизистой оболочке бронхиального дерева, секретируют гистамин и другие медиаторы аллергии: а) гладкомышечные клетки бронхов; б) гладкомышечные клетки капилляров; в) тучные клетки. Тестовые задания для самоподготовки студентов 2. В течение какого времени развивается аллергическая реакция у пациентов, страдающих инфекционно-аллергической бронхиальной астмой: а) 2-5 ч; б) 12-36 ч; в) 3—5 дней. Тестовые задания для самоподготовки студентов 3. Что лежит в основе механизма действия ЛС, тормозящих высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии: а) стимуляция ß2-адренорецепторов; б) блокада трансмембранного входа ионов Са внутрь тучных клеток; в) блокада м-холинорецепторов. Тестовые задания для самоподготовки студентов 4. ЛС, тормозящие высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии, применяют: а) для купирования приступа бронхиальной астмы; б) для профилактики приступов бронхиальной астмы. Тестовые задания для самоподготовки студентов 5. У какого препарата из группы ЛС, тормозящих высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии, наиболее выражены противоаллергические свойства: а) у Кромоглициевой кислоты; б) у Кетотифена; в) у Недокромила натрия. Тестовые задания для самоподготовки студентов 6. Через какие рецепторные образования реализуют свое действие Сальбутамол, Фенотерол: а) а-адренорецепторы; б) ß-адренорецепторы; в) м-холинорецепторы. Тестовые задания для самоподготовки студентов 7. Какие из перечисленных ЛС относятся к селективным ß2-адреномиметикам: а) Изопротеренол, Орципреналин; б) Сальбутамол, Сальметрол, Формотерол; в) Ипратропий бромид, Окситропий бромид; г) Теофиллин, Эуфиллин. Тестовые задания для самоподготовки студентов 8. Ингаляционные формы ß2адреномиметиков короткого действия применяют для: а) лечения бронхиальной астмы; б) купирования приступов бронхиальной астмы; в) бронходилатации перед ингаляционным введением других ЛС л лечения бронхиальной астмы. Тестовые задания для самоподготовки студентов 9. Какие из перечисленных ниже мхолиноблокаторов широко используются для лечения бронхиальной астмы: а) атропин; б) ипратропия бромид; в) платифиллин; г) тровентол. Тестовые задания для самоподготовки студентов 10. Ипратропия бромид с поверхности легких: а) быстро и легко всасывается в системный кровоток; б) полностью всасывается в течение 1 ч; в) практически не всасывается. Тестовые задания для самоподготовки студентов 11. Какая лекарственная форма Теофиллина используется для в/в и в/м введения: а) Теобиолонг; б) Эуфиллин; в) Теотард. Тестовые задания для самоподготовки студентов 12. Лекарственные формы Теофиллина для приема внутрь применяют для: а) купирования приступов бронхиальной астмы; б) профилактики приступов бронхиальной астмы. Тестовые задания для самоподготовки студентов 13. Водорастворимые лекарственные формы Теофиллина применяют для: а) профилактики приступов бронхиальной астмы; б) лечения астматического статуса; в) купирования приступов бронхиальной астмы. Тестовые задания для самоподготовки студентов 14. К ингаляционным лекарственным формам глюкокортикостероидов относятся: а) беклометазон; б) дексаметазон; в) триамцинолон; г) будесонид. Тестовые задания для самоподготовки студентов 15. Ингаляционные глюкокортикоиды применяются для: а) купирования приступов бронхиальной астмы; б) лечения бронхиальной астмы; в) лечения астматического статуса. Тестовые задания для самоподготовки студентов 16. Глюкокортикоиды для приема per os применяются для: а) лечения бронхиальной астмы; б) купирования приступов бронхиальной астмы; в) лечения астматического статуса. Тестовые задания для самоподготовки студентов 17. Глюкокортикостероиды для парентерального введения, как правило, применяют для: а) лечения бронхиальной астмы; б) купирования приступов бронхиальной астмы; в) лечения астматического статуса. Тестовые задания для самоподготовки студентов 18. В основе механизма действия глюкокортикостероидов, обусловливающего их эффективность при бронхообструктивном синдроме, лежит способность: а) понижать гиперреактивность бронхов; б) увеличивать число 2-адренорецепторов на мембране гладкомышечных клеток бронхиального дерева; в) нормализовывать соотношение подтипов пуринергических рецепторов на мембране гладкомышечных клеток бронхов; г) препятствовать миграции нейтрофилов и эозинофилов в очаг воспаления; д) все ответы правильные. Тестовые задания для самоподготовки студентов 19. Назовите причины, по которым применение ИГКС предпочтительнее для лечения бронхиальной астмы: а) быстрее действуют; б) обладают меньшей биодоступностью и в меньшей степени вызывают системные побочные эффекты; в) просты в использовании; г) все ответы правильные. Тестовые задания для самоподготовки студентов 20. Какие из перечисленных групп ЛС, применяемых для лечения бронхиальной астмы, могут вызывать тяжелые желудочно-кишечные кровотечения: а) 2-адреностимуляторы; б) глюкокортикостероиды; в) метилксантины. Тестовые задания для самоподготовки студентов 21. В каких случаях пациентам, страдающим бронхиальной астмой, назначают прием антигистаминных ЛС: а) при наличии признаков гиперактивности гистамина, например при гиперэргической кожной пробе с гистамином; б) при тяжелом клиническом течении бронхообструктивного синдрома; в) при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы. Тестовые задания для самоподготовки студентов 22. Атропин: а) повышает тонус мышц бронхов; б) снижает секрецию бронхиальных желез; в) повышает внутриглазное давление; г) снижает частоту сокращений сердца; д) снижает артериальное давление. Тестовые задания для самоподготовки студентов 23. Теофиллин: а) Расслабляет мышцы бронхов; б) Увеличивает силу сокращений сердца; в) Вызывает брадикардию; г) Повышает диурез; д) Повышает тонус кровеносных сосудов. Тестовые задания для самоподготовки студентов 24. Побочные эффекты Адреналина как бронхолитического средства: а) Ортостатическая гипотензия; б) Повышение артериального давления; в) Брадикардия; г) Тахикардия; д) Экстрасистолия. Тестовые задания для самоподготовки студентов 25. Побочные эффекты Сальбутамола: а) Умеренная тахикардия; б) Брадикардия; в) Сердечные аритмии; г) Повышение АД. Тестовые задания для самоподготовки студентов 26. Сальбутамол противопоказан при: а) Атриовентрикулярной блокаде; б) Экстрасистолии; в) Угрозе преждевременных родов; г) Маточных кровотечениях. Тестовые задания для самоподготовки студентов 27. Бронхолитические средства из группы мхолиноблокаторов противопоказаны при: а) Брадикардии; б) Атриовентрикулярной блокаде; в) Глаукоме; г) Доброкачественной гиперплазии предстательной железы; д) Гиперацидном гастрите. Тестовые задания для самоподготовки студентов 28. Побочные эффекты Теофиллина: а) Тахикардия; б) Повышение потребности миокарда в кислороде; в) Тошнота и рвота; г) Сонливость. Тестовые задания для самоподготовки студентов 29. Для лечения бронхиальной астмы легкого течения, как правило, используют: а) 2-адреностимуляторы; б) метилксантины; в) ЛС, тормозящие высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии. Тестовые задания для самоподготовки студентов 30. Сколько раз в день можно применять ингаляционные 2-адреностиимуляторы для купирования приступов бронхиальной астмы: а) 2-3 раза в день; б) 3-4 раза в день; в) количество приемов определяется тяжестью течения заболевания. Тестовые задания для самоподготовки студентов 31. Через какое время достигается максимальный эффект от применения Ипратропия бромида: а) через 15 мин; б) в среднем через 30 мин; в) в среднем через 90 мин. Тестовые задания для самоподготовки студентов 32. Стойкий терапевтический эффект от применения кромоглициевой кислоты наступает: а) после первого приема препарата; б) к концу первой недели систематического приема препарата; в) к концу первого месяца систематического приема препарата. Тестовые задания для самоподготовки студентов 33. В каких дозах у пациентов, страдающих бронхиальной астмой легкого персистирующего течения, можно использовать Беклометазон: а) 200—400мкг/сут; 6) 400—800 мкг/сут; в) до 1000 мкг/сут. Тестовые задания для самоподготовки студентов 34. В состав комплексной фармакотерапии бронхиальной астмы средней тяжести течения, как правило, входят: а) ЛС, тормозящие высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии (в максимально допустимых дозах); б) ИГКС в средних дозах; в) пролонгированные лекарственные формы ß2адреностимуляторов; г) все перечисленные группы ЛС. Тестовые задания для самоподготовки студентов 35. Для профилактики ночных приступов бронхиальной астмы обычно используют: а) ИГКС; б) ингаляционные лекарственные формы ß2адреностимуляторов; в) пролонгированные лекарственные формы Теофиллина; г) ингаляционные лекарственные формы мхолинолитиков. Тестовые задания для самоподготовки студентов 36. В случае неэффективности для купирования приступа бронхиальной астмы ингаляционных ß2адреностимуляторов короткого действия используют: а) ß2-адреностимуляторы длительного действия; б) Эуфиллин в/в; в) глюкокортикостероиды внутрь; г) глюкокортикостероиды в/в; д) м-холинолитики ингаляционно. Тестовые задания для самоподготовки студентов 37. Диагностическим признаком астматического статуса служит: а) тяжесть состояния больного; б) длительность приступа одышки; в) отсутствие реакции на ингаляционные ß2-адреностимуляторы. Тестовые задания для самоподготовки студентов 38. Фармакотерапию астматического статуса начинают с в/в введения: а) высоких доз глюкокортикостероидов; б) ß-адреностимуляторов; в) Эуфиллина. Тестовые задания для самоподготовки студентов 39. Через какой промежуток времени повторяют в/в инъекции Преднизолона в случае отсутствия эффекта от первой инъекции: а) через 1 ч; б) каждые 4—6 ч до достижения клинического эффекта; в) через 3 ч. Тестовые задания для самоподготовки студентов 40. С какой целью больным, находящимся в астматическом статусе, проводят масштабную инфузионную терапию: а) для стабилизации АД; б) для борьбы с дегидратацией организма; в) для улучшения реологических свойств крови. Ситуационные задачи по теме: «Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома» Задача № 1 Определите лекарственные препараты по заданной характеристике 1. Укажите лоализацию действия (1-5) бронхолитиков: (адреномиметики, м-холиноблокаторы, метилксантины) 2. Определите вещества (А-Г), применяемые при бронхиальной астме (Ипратропий бромид, Сальбутамол, Кромолиннатрий, Эуфиллин) 3. Определите препараты – бронхолитики А-В (Изадрин, Адреналин, Сальбутамол): Задача № 2 Больной С., 29 лет, обратился в ФАП с жалобами на удушье, чувство нехватки воздуха, одышку с затрудненным выдохом. Данное состояние развилось после контакта пациента с шерстью домашнего животного. На момент осмотра: состояние средней тяжести; кожные покровы бледные, влажные, наблюдается акроцианоз, ортопноэ, тахипноэ — 28 дыхательных движений за 1 мин. Дыхание шумное, свистящее, над всей поверхностью легких выслушиваются дующие и свистящие сухие хрипы. Сердце: тоны сердца приглушенные, ритмичные, шумов нет. АД 130/80 мм рт. ст. (рабочий уровень АД 120/80 мм рт. ст.). Пульс - 84 ударов в минуту, ритмичный. Анамнез: аллергия на домашнюю пыль и шерсть животных. Бронхиальная астма легкого эпизодического течения. Систематического лечения не получал. Задания: 1. Поставьте диагноз на основании имеющихся в задаче данных; 2. Предложите тактику оказания первой медицинской помощи пациенту в соответствие с тяжестью заболевания. Задача № 3 Больной А., 36 лет, в марте обратился в ФАП с жалобами на периодически возникающие приступы удушья, одышку с затрудненным выдохом. Данное состояние возникает днем не чаще одного раза в неделю, ночные приступы - не чаще одного раза в месяц. Приступы длятся по 15-30 мин и купируются самостоятельно. Последний приступ произошел сегодня ночью. На момент осмотра: состояние удовлетворительное; в легких — везикулярное дыхание, проводящееся во все отделы, хрипов нет; ЧДД — 14 за 1 мин. Сердце: тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет. АД - 120/80 мм. рт. ст. (рабочий уровень АД 120/80 мм рт. ст.). Пульс - 76 ударов в минуту, ритмичный. Анамнез: без особенностей. Задания: 1. Поставьте диагноз на основании имеющихся в задаче данных; 2. Предложите тактику дальнейшего лечения пациента в соответствие с тяжестью заболевания. Задача № 4 1. 2. 3. 4. Больному К., 56 лет был поставлен диагноз: инфекционно-аллергическая бронхиальная астма тяжелого течения и назначена фармакотерапия: Триамцинолон по 4 мг 3 раза в сутки реr os, до достижения клинического эффекта с последующим снижением дозы до 2 мг и переходом на прием ИГКС; Формотерол по 4,5 мкг в сутки ингаляционно; Теотард по 350 мг 1 раз в сутки за 2 часа до сна. Сальбутамол ингаляционно не более 3-4 раз в сутки. Больной обратился к врачу с жалобами на чувство нехватки воздуха, одышку с затрудненным выдохом; частые приступы удушья, которые возникают как днем, так и ночью по нескольку раз в неделю. Приступы удушья длятся по 3 -5 ч. Частые приступы удушья привели к полной нетрудоспособности больного. На момент осмотра: состояние средней тяжести, пациент вялый, заторможенный; кожные покровы бледные, влажные, наблюдается выраженный акроцианоз. Грудная клетка бочкообразная, с уменьшенной дыхательной экскурсией; межреберные промежутки расширены. При перкуссии над легкими коробчатый звук. Дыхание ослабленное, единичные сухие хрипы; ЧДД - 20 за 1 мин. Сердце: тоны сердца приглушенные, ритмичные, акцент II тона на легочной артерии. АД 115/70 мм рт. ст. (рабочий уровень АД 130/90 мм рт. ст.). Пульс - 86 ударов в минуту, ритмичный. Анамнез: с 45 лет страдает хроническим бронхитом; пневмонии — не реже 1—2 раз в год. Задания: Цель назначения каждого из лекарственных препаратов; Назовите фармакологические группы, к которым относят назначенные лекарственные средства; Назовите побочные эффекты назначенных лекарственных средств; Дайте рекомендации по рациональному применению назначенных лекарственных средств. Задача № 5 Больной К., 57 лет, вызвал бригаду скорой помощи с жалобами на чувство нехватки воздуха, удушье, одышку с затрудненным выдохом, резкую слабость, вялость, заторможенность. Данное состояние развилось остро около часа назад. Неоднократные ингаляции Сальбутамола облегчения не принесли. На момент осмотра: состояние тяжелое; кожные покровы резко бледные, акроцианоз, ортопноэ, тахипноэ - 40 дыхательных движений за 1 мин. Дыхание поверхностное, слева выслушиваются свистящие сухие хрипы, справа, в средних отделах, дыхание резко риглушено, в нижние отделы -не проводится. Сердце: тоны сердца резко приглушенные, ритмичные, акцент II тона на легочной артерии. АД 100/70 мм рт. ст. (рабочий уровень АД 130/80 мм рт. ст.). ЧСС = 116 ударов в минуту, ритмичный. Анамнез: частые бронхиты, бронхиальная астма среднетяжелого течения. Задания: 1. Поставьте диагноз на основании имеющихся в задаче данных; 2. Предложите тактику оказания первой медицинской помощи пациенту в соответствие с тяжестью заболевания. Эталоны ответов к заданиям для самоподготовки студентов Эталоны к тестовым заданиям 1. в; 2. б; 3. б; 4. б; 5. б; 6. б; 7. б; 8. б,в; 9. б,г; 10. в; 11. б; 12. б; 13. б,в; 14. а,г; 15. б; 16. а,в; 17. б,в; 18. д; 19. г; 20. б,в; 21. а; 22. б,в,д; 23. а,б,г; 24. б,г,д; 25. а,в,г; 26. б,г; 27. в; 28. а,б,в; 29. а,в; 30. б; 31. в; 32. в; 33. а; 34. г; 35. в,г; 36. б,г; 37. в; 38. а; 39. б; 40. б. Задача № 1 1. 1. – Метилксантины; 2, 3, 4 – м-холиноблокаторы; 5. – β-адреностимуляторы. 2. А – Эуфиллин; Б – Кромолин-натрий; В – Сальбутамол; Г – Ипратропий бромид. 3. А – Сальбутамол; Б – Изадрин; В – Адреналин. Задача № 2 У пациента развился приступ бронхиальной астмы на фоне атопической бронхиальной астмы легкого эпизодического течения. Пациента следует перевести в комфортное для него сидячее или полусидячее положение, осводить от стесняющей одежды, обеспечить доступ воздуха. Фармакотерапия данного состояния складывается из следующих пукнтов: внутривенно медленно 10 мг 2,4%-го раствора Эуфиллина, предварительно разводят в 10 мл 0,9% раствора Натрия хлорида. Раствор перед инъекцией подогревают до температуры тела человека; учитывая аллергический анамнез данного пациента, возможно последующее внутривенное введение антигистаминного средства (Димедрол, Супрастин, Тавегил). Например, 1 мл 1% раствора Димедрола расурсовое етворяют в 10 мл 0,9% раствора Натрия хлорида, вводят медленно. После купирования приступа пациента желательно направить на консультацию к аллергологу и пульмонологу для уточнения диагноза и подбора оптимальной фармакотерапии. Задача № 3 У пациента бронхиальная астма легкого эпизодического течения. Пациенту целесообразно назначить курсовое лечение препаратом из группы стабилизаторов мембран тучных клеток, например, ингаляции Кромоглициевой кислоты – по 2 ингаляции 4 раза в сутки. Курс лечения необходимо продолжать весной. Рекомендовать пациенту придти на консультацию в начале осени с целью оптимизации фармакотерапии и фармакопрофилактики. Для купирования возникающих приступов бронхиальной астмы необходимо использовать ингаляционные формы ß2адреностимуляторов короткого действия (Сальбутамол, Фенотерол). Максимальное количество доз за одну ингаляцию не должно быть более двух. Кратность применения ингаляций в течение суток не должна быть более 3-4 раз в сутки. Задача № 4 1. Цель применения препаратов: Триамцинолон – является средством базовой терапии бронхиальной астмы, предназначен для систематического лечения, оказывает противовоспадительное, иммунодепрессивное действие; Формотерол - является средством базовой терапии бронхиальной астмы, предназначен для систематического лечения, оказывает бронхолитическое действие, снижает вязкость бронхиального секрета; Теотард – эффективное предупреждение ночных приступов удушья. Сальбутамол – купирование возникающих приступов удушья. 2. Фармакологические группы, к которым относят назначенные лекарственные средства: Триамцинолон – препарат из группы глюкокортикостероидов для приема реr os; Формотерол - препарат из группы ß2-адреностимуляторов пролонгированного действия для ингаляций; Теотард – препарат из группы метилксантинов пролонгированного действия; Сальбутамол - препарат из группы ß2-адреностимуляторов короткого действия для ингаляций. 3. Назовите побочные эффекты назначенных лекарственных средств: Триамцинолон: со стороны ЖКТ: ульцерогенное действие, желудочные кровотечения, перфорация желудка и кишечника, панкреатит; со стороны эндокринной системы: подавление гипоталамо-питуитрино-надпочечниковой системы; вторичная аменорея; стероидный диабет; у детей — прекращение роста; со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие артериальной гипертензии, задержка ионов Nа и воды в организме, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца; со стороны ЦНС: психические расстройства, повышение внутричерепного давления, псевдоопухоли мозжечка, судорожные припадки; со стороны костно-мышечной системы: стероидная миопатия, остеопороз, компрессионные переломы позвоночника, асептический некроз головок плечевых и бедренных костей, патологические переломы; метаболические расстройства: гипокалиемия, гипокалиемический ацидоз, гиперлипидемия, развитие ожирения, отрицательный азотистый баланс; офтальмологические расстройства: экзофтальм, глаукома; иммунные расстройства: иммунодепрессия (повышение чувствительности к бактериальным, паразитарным и вирусным инфекциям, замедление регенерации); дерматологические расстройства: атрофия подкожных тканей, истончение и хрупкость кожи, петехии (подкожные капиллярные кровоизлияния). Формотерол и Сальбутамол: Тремор (дрожание рук); Гипергликемия; Угнетение родовой деятельности у рожениц; синдром «рикошета» — возникновение бронхоспазма вплоть до развития астматического статуса за счет образования активных метаболитов β-адреностимуляторов, обладающих βг-адреноблокирующим действием; синдром «замыкания легкого» — за счет расширения мелких артериол, кровоснабжающих бронхи малого калибра и, как следствие этого, отека слизистой оболочки бронхов (клинически проявляется резким усилением одышки); синдром «немого легкого» — в результате заполнения мелких бронхов и альвеол транссудатом из плазмы крови. Аускультативно этот феномен проявляется появлением над поверхностью легких участков, в которых не проводится дыхание. Теотард: «кофеиноподобный» эффект: головная боль, головокружение, сердцебиение, тошнота, тремор конечностей, нарушение сна; усиление частоты и силы сердечных сокращений, тахиаритмия, резко возрастает потребность миокарда в кислороде. при повышении концентрации препаратов в плазме крови выше 40 мкг/мл появляются признаки перевозбуждения ЦНС, проявляющиеся тошнотой, рвотой, нарушением сна, бредом, галлюцинациями, судорогами; кровавые рвота и понос; развитие острой сердечной недостаточности с отеком легких. 4. Дайте рекомендации по рациональному применению назначенных лекарственных средств: Триамцинолон: Внутрь взрослым - 4-20 мг в сутки в 2-3 приема. После улучшения состояния суточную дозу постепенно снижают на 1-2 мг каждые 2-3 дня до минимальной поддерживающей дозы - 1 мг и полной отмены терапии. Продолжительность лечения определяется индивидуально и составляет обычно 5-10 дней. При упорном течении заболевания курс лечения может быть продлен до 25 дней. Не рекомендуется применение более 4 недель. В период лечения рекомендуется принимать витамин D и употреблять пищевые продукты, богатые кальцием. Формотерол: Для взрослых при хронической обструктивной болезни легких доза препарата для регулярной поддерживающей терапии составляет 12-24 мкг (содержимое 1-2 капсул) 2 раза/сут. В случае необходимости дополнительно можно применить 12-24 мкг/сут. С целью профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или неизбежным воздействием известного аллергена, за 15 мин до предполагаемого контакта с аллергеном или до нагрузки следует ингалировать содержимое 1 капсулы (12 мкг). Больным бронхиальной астмой тяжелого течения может потребоваться разовая доза 24 мкг. Для того, чтобы обеспечить правильное применение препарата, пациент должен быть проинструктирован врачом или другим медицинским работником о правилах проведения ингаляции. После начала лечения Формотерола пациентам следует рекомендовать продолжать противовоспалительную терапию без изменений даже в том случае, если будет отмечено улучшение. Если же симптомы астмы остаются или если количество доз Формотерола, требуемое для контроля симптомов заболевания, увеличивается, это обычно свидетельствует об ухудшении течения основного заболевания и указывает на необходимость пересмотра врачом базовой терапии. Сальбутамол: При ингаляционном введении доза зависит от применяемой лекарственной формы, частота применения зависит от показаний и клинической ситуации. Увеличение дозы или частоты приема Сальбутамола следует проводить под контролем врача. Сокращение интервала возможно только в исключительных случаях и должно быть строго обоснованным. Теотард Дозы устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет в среднем 400 мг/сут. При условии хорошей переносимости, дозу можно увеличивать приблизительно на 25% от начальной каждые 2-3 дня до достижения оптимального терапевтического эффекта. Максимальные дозы, которые можно применять без контроля концентрации Теофиллина в плазме крови у пациентов в возрасте 16 лет и старше - 13 мг/кг/сут или 900 мг/сут. Оптимальные терапевтические концентрации теофиллина - 10-20 мкг/мл. При меньших концентрациях терапевтическое действие выражено слабо, при больших - не отмечается значительного усиления терапевтического действия, в то время как существенно увеличивается риск развития побочных эффектов. Частота приема зависит от лекарственной формы. Интенсивность действия Теофиллина может уменьшаться у курящих. При тяжелых заболеваниях сердечнососудистой системы, печени, вирусных инфекциях, а также у больных пожилого возраста дозу теофиллина следует уменьшить. Задача № 5 У пациента развился астматический статус на фоне инфекционноаллергической бронхиальной астмы среднетяжелого течения (II стадия) Пациента необходимо перевести в комфортное для него положение полулежа или полусидя, освободить от стесняющей одежды и одновременно начать фармакотерапию: ингаляции увлажненной воздушно-кислородной смесью, содержащей 35-40 об.% кислорода; внутривенное медленное введение Преднизолона, из расчета 8 мг/кг; внутривенное медленное введение 2,4%-го раствора Эуфиллина, из расчета 6 мг/кг (препарат растворяют в 500 мл 0,9% раствора Натрия хлорида, перед инъекцией раствор подогревают до температуры тела); инфузионная терапия, из расчета 1,8-2,0 л на 1 м2 поверхности тела; внутривенное медленное введение 10.000 ЕД Гепарина каждые 12 часов; внутривенное введение 1 мг Амброксола (препарат растворяют в 10 мл 0,9% раствора Натрия хлорида); 3. После купирования астматического статуса пациент нуждается в госпитализации в отделение интенсивной терапии пульмонологической клиники. Литература Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в Росссии. – М.: Астра Фарм Сервис, 2005 год; Крыжановский С. А. «Клиническая фармакология». – М.: Мастерство: Высшая школа, 2001.; Громова Э. Г. Справочник по лекарственным средствам с рецептурой для фельдшеров и медицинских сестер. – СПб.: Фолиант, 1999. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Универсум паблишинг, 1997; Лоуренс Д. Г., Бенит П. Н. Клиническая фармакология. – М.: Медицина, 1993 Машковский М. Д. Лекарственные средства. – М.: Новая волна, 2004; Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система), выпуск V, 2004 год; Стандарты медицинской помощи
