Роль генов и окружающей среды в возникновении рака
advertisement
Роль генов и окружающей среды в возникновении рака Джозеф Ф. Фраумени, Jr., M.D. Лекции присуждена третья ежегодная награда Алана С. Рабсона Национальный институт рака (НИР) Январь 9, 2007 Выдающаяся пара НИЗ, Алан Рабсон (исполняющий директор НИРНационального института рака) и Рус Кирсчстейн (бывший директор НИЗНациональных институтов здоровья) НИР в начале пути Причины рака по категориям Гены + - Окружающая среда + Спонтанные Наследственные синдромы Слабо пенентрантные случаи Микробы –1960 е Химикаты – 1970 е Образ жизни – 1980 е Взаимодействие 2-х причин Заболеваемость раком людей разных национальностей Тип рака В/С Высшие показатели Низшие показатели Меланома 155 Австралия Япония Рак носоглотки 100 Гонг Конг Великобритания Простаты 70 США (темнокожие) Китай Печени 50 Китай Канада Шейки матки 28 Бразилия Израиль Желудка 22 Япония Кувейт Легкого 19 США (темнокожие) Толстой кишки 19 Мочевого пузыря 16 США (светлокожие) Швейцария Индия Индия Поджелудочной железы 11 Яичников 8 США (темнокожие) НЗ (маори) Молочной железы 7 Гавайи Лейкемия 5 Канада Индия Индия Кувейт Израиль(не -евреи) Индия Относительные риски рака молочной железы у иммигрировавших Азиатско-Американских женщин 1.8 Relative Risks 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 в E // 4Eв rural E Дер-- в <8 yЛет in W з вE // 4E в urban - E Город-в <8 y in W Лет з E // 4Eв E // 4Eв з W // 4Eв з W//1-2W в в з зW//3-4W з rural - E urban -E Дер-в Город--в 8+ y in W y in W з 8+ Лет Лет з Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85: 1819-27 Процент ежегодного роста заболеваемости раком SEER 1992-2001 СМ Печени 3.9 Меланома 3.2 Щит.железы 2.8 Почек 1.4 Яичка 1.3 НХЛимфома -0.5 Пищевода 1.9 СЖ ТМ 5.0 4.8 3.2 2.2 4.8 0.8 1.4 1.9 6.4 0.8 -1.5 -0.2 -5.8 ТЖ 2.2 -3.4 3.8 2.8 2.9 -4.1 Esophageal1973-1998 Cancer, 1973-1998 (Males) Рак пищевода, (мужчины) Rate per 100,000 Сквамозная клеточная карцинома 10 Темнокожие мужчины Squamous Cell Carcinoma Black Males Аденокарцинома Темнокожие мужчины Сквамозная Squamous Cell Carcinoma White Males клеточная карцинома Светлокожие мужчины Adenocarcinoma White Males 1 Аденокарцинома Adenocarcinoma Black Males Темнокожие мужчины 0.1 73-74 78-80 84-86 90-92 Year of Diagnosis 96-98 Степень смертности от рака в округах США Рак легкого, трахеи, бронхов и плевры: светлокожие мужчины, 1950-69 Строительство судов в 1943 Работа шла под облаком из асбеста Плавильня меди, Монтана Степень смертности от рака в разных экономических частях штатов. Рак ротовой полости и глотки: светлокожие женщины, 1950-69 Жуя табак, вы можете наслаждаться им без курения Смертность женщин от рака легкого Китай. Загрязнение воздуха внутри помещений. Причины рака • • • • • • • • • Табак Алкоголь Питание, включая энергетический баланс Инфекции и воспаления Профессиональная вредность Загрязнение окружающей среды Фармацевтические препараты, вкл. гормоны Ионизация и УФ радиация Генетическая предрасположенность +++++ ++? +++? ++? +? +? +? +? ++??? Заметка: Около 50% раковых заболеваний связаны с модифицируемыми факторами риска. Альфред Г. Кнадсон и 2-х параметровая модель для ретинобластомы Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3 Ребенок с врожденной аниридией Саркомы мягких тканей, рак молочной железы и другие новообразования Фамильный синдром? Синдром ЛиФраумени ______________________________ • Доминантно унаследованный • Потрясающее разнообразие рановозникающих опухолей • Предрасположенность к первичной множественности злокачественніх опухолей • Эмбриональные мутации p53 Клонированные семейные супрессивные гены опухолей Ретинобластома Опухоль Вилмса Ли-Фраумени синдром Нейрофиброматоз 1 Нейрофиброматоз 2 Хиппел-Линдау синдром Фамильная меланома 1 Фам. рак мол. железы 1 Фам. рак мол. железы 2 Базальный клет. невус синдром RB1 WT1 p53 NF1 NF2 VHL p16 BRCA1 BRCA2 PTC 13q14 11p13 17p13 17q11 22q12 3p25 9p21 17q21 13q12 9q22 1986 1990 1990 1990 1993 1993 1994 1994 1995 1996 Percent Cumulative Incidence Кумулятивная заболеваемость вторичным раком после наследственной ретинобластомы 40 30 20 % 10 0 0 10 20 30 Прожитые годы Survival (Years) Радиотерапия Radiotherapy 40 Без радиотерапии No Radiotherapy 50 Новые злокачественные образования среди пациентов, выживших после рака: Раковые Регистры Гены (модификаторы) Чувствительности * Функция Примеры Поведение OPRMI, LEP Метаболизм ALDH2, NAT2, MTHFR Гормоны COMT, SRD5A2 Факторы роста IGF1, GMCSF Цикл клетки CHEK2 Восстановление ДНК XRCC1, XRCC3 Апоптоз FAS, CASP8 Теломераза TERT, DKC1 Развитие кровеносных сосудов EGF, CD14 Имунорегуляция CCR5, TNF, IL8 *Роль канцерогенов или анти-канцерогенов подразумевает знание субстрата или способа изменения гена Двигаясь в направлении крупномасштабных исследований: Интернациональное сотрудничество • Партнерство между многочисленными центрами позволяет стратегически и экономически эффективно использовать отдельно спонсируемые эпидемиологические исследования, а также сбор биоматериалов. • Соединение когортных, случай-контроль, фамильных исследований максимизирует эффект применения геномных и других современных технологий. • Стратегии копирования исследований: благодаря независимым базам данных обеспечивается быстрое подтверждение или опровержение открытий. • Накопительные стратегии: объединение баз данных усиливает статистические программы идентификации рисков рака в результате вариаций генов, воздействия среды и их совместного влияния. Интерлимф (18,000 случаев) Интернациональное эпидемиологическое исследование лимфомы IL1B-511 Вариант TNF G-308A Вариант Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38 Когортный Консорциум НИР Молекулярная революция для обнаружения и предотвращения рака Генеральная стратегия для рака простаты и молочной железы Исследования генома Первоначальное исследование 1150 случаев/1150 контрол. 540,000 Tag SNPs Следующее исследование #1 3500 случаев/3500 контрол. ~28,000 SNPs Следующее исследование #2 3500 случаев/3500 контрол. at least 1,500 SNPs Точное картирование 30 ±20 loci Эпидемиология во времена молекулярной революции • Движение с большой скоростью в области идентификации таких детерминант в области снижения и роста числа раковых случаев, как генетика\окружающая среда. • Исследования причинных путей и механизмов с целью вмешательства и возможных воздействий на них. • Благоприятные платформы и стратегии для широкомасштабных исследований, включая инициативы в области двойных причин возникновения рака. • Возможность мультидисциплинарных исследований с дальнейшим применением их результатов в клинической практике и общественном здоровье. DCEG, ведущая консультативная группа, 2006 Роберт Варвик Миллер, доктор медицины 1921 – 2006
