B- CRF : metabolic and endocrine complications

B- ХПН: метаболические и эндокринные осложнения
D- Другие метаболические нарушения и поражение почек
Высокая распространенность и потенциальные механизмы развития
хронической болезни почек у пациентов с острой перемежающейся
порфирией
Nicolas Pallet,1,2,3,4 Iadh Mami,1,4 Caroline Schmitt,5,6,7 Zoubida Karim,6,7 Arnaud François,8
Marion Rabant,4,9 Dominique Nochy,10 Laurent Gouya,5,6,7 Jean-Charles Deybach,5,6,7 Yichum XuDubois,11,12 Eric Thervet,3,4 Hervé Puy,5,6,7,13 Alexandre Karras3,4,13
1 INSERM U1147, Centre Universitaire des Saints Pères, Paris, France
2 Service de Biochimie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris,
Paris, France
3 Service de Néphrologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Assistance Publique-Hôpitaux de
Paris, Paris, France
4 Université Paris Descartes, Paris, France
5 Centre Francais des Porphyries, Hôpital Louis Mourier, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris,
Colombes, France
6 INSERM U1149, Center for Research on Inflammation (CRI), Site Bichat, Paris, France
7 Université Paris Diderot, Paris, France
8 Service d’Anatomopathologie, Centre Hospitalo-Universitaire Charles Nicolle, Rouen, France
9 Service d’Anatomopathologie, Hôpital Necker, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France
10 Service d’Anatomopathologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Assistance Publique-Hôpitaux
de Paris, Paris, France
11 INSERM U702, Paris, France
12 Université Pierre et Marie Curie, Paris, France
Корреспонденцию направлять: Nicolas Pallet, Service de Biochimie, Hôpital Européen Georges
Pompidou, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 20, rue Leblanc, Paris 75015, France. E-mail:
npallet@yahoo.fr
Журнал: Kidney International
Год: 2015 / Месяц: Апрель
Том: 88
Стр.: 386–395
doi: 10.1038/ki.2015.97
РЕЗЮМЕ
Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) – генетически обусловленное нарушение синтеза
гема в результате дефицита гидроксиметилбилансинтетазы (ГМБС), приводящее к
гиперпродукции
предшественников
порфирина:
δ-аминолевулиновой
кислоты
и
порфобилиногена. Цель исследования – описать клинические и биологические характеристики,
морфологические изменения в почках и клеточные механизмы развития хронической болезни
почек, ассоциированной с ОПП. В популяционное исследование в 2003 г. были включены 415
больных с дефицитом ГМБС, наблюдавшихся во Французском центре порфирии (French
Porphyria Center). В 2013 г. проанализировали отдаленные результаты (катамнестическое
исследование): у больных оценивали клинические, биологические и гистологические показатели.
Чтобы изучить, действительно ли предшественники порфирина оказывают цитотоксическое
действие на канальцы и эндотелий, использовали модели in vitro. Хроническая болезнь почек
наблюдалась почти у 59% больных с симптоматической ОПП, причем скорость клубочковой
фильтрации снижалась на ~1 мл/мин/1,73 м2 в год. Протеинурия в большинстве случаев
отсутствовала. Морфологические изменения представляли собой картину хронической
тубулоинтерстициальной нефропатии, ассоциированной с фиброзной гиперплазией интимы и
очаговой атрофией коры. Полученные нами экспериментальные данные служат
доказательством
того,
что
предшественники
порфирина
вызывают
повреждение
эндоплазматического ретикулума, апоптоз и изменение фенотипа эпителиальных клеток
проксимальных канальцев. Таким образом, в случаях хронической тубулоинтерстициальной
нефропатии и/или очаговой атрофии коры в сочетании с тяжелым пролиферативным
артериолосклерозом следует обсуждать диагноз хронической болезни почек, ассоциированной с
ОПП.
Ключевые слова: клеточная смерть;
патоморфологические изменения в почке
хроническая
болезнь
почек;
биопсия
почки;
КОММЕНТАРИИ
Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) – наследственное аутосомно-доминантное
заболевание,
при
котором
нарушается
синтез
гема
вследствие
дефекта
гидроксиметилбилансинтетазы (ГМБС). Распространенность симптоматического заболевания в
Европе составляет 1/180000, однако распространенность мутаций ГМБС в общей популяции
достигает 1/1675. Это говорит о том, что распространенность заболевания, диагностированного
в период обострения ОПП, недооценивается, отчасти вследствие того, что клинические
проявления ОПП неспецифичны и клиницисты часто не подозревают о возможности наличия
основного (предсуществующего) заболевания.
Дефицит ГМБС способствует накоплению предшественников порфирина: δ-аминолевулиновой
кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ). Применение препаратов, индуцирующих синтез
цитохрома Р450, в значительной степени увеличивает концентрации АЛК и ПБГ в сыворотке
крови. Такое увеличение может вызвать появление острых симптомов. Клиническое проявление
обострения ОПП представляет собой нейровисцеральный приступ. Острый приступ может
осложняться неврологической симптоматикой: возбуждением, спутанностью сознания,
периферической нейропатией и комой.
Во время острого приступа АЛК и ПБГ в больших количествах выделяются в мочу, их
присутствие в которой служит подтверждением диагноза.
К отдаленным последствиям ОПП относят печеночно-клеточный рак в отсутствие цирроза
печени и хроническую болезнь почек (ХБП). Описана ассоциация ХБП с ОПП, в отдельных
работах сообщается о хронической тубулоинтерстициальной нефропатии в сочетании с мягкой
артериальной гипертензией (АГ).
Исследование основано на анализе данных регистра Французского центра порфирии, которые
включали результаты наблюдательного исследования популяции, состоящей из 415 больных
(184 больных ОПП и 231 бессимптомный носитель), у которых определяли уровни креатинина в
крови.
Соотношение белок/креатинин в моче было отрицательным. АГ в этой популяции наблюдалась
часто, так, повышение АД отмечалось у 62% больных ОПП по сравнению с 42% бессимптомных
носителей (Р = 0,006). Из 184 больных ОПП в когорте 2003 г. 5 (2,7%) пациентов достигли
терминальной почечной недостаточности в период с 2003 г. по 2013 г., двум из них была
выполнена трансплантация почки.
Средняя разница рСКФ между 2013 и 2003 гг. составила -8,41,9 мл/мин/1,73 м2 у больных ОПП
по сравнению с +1,71,7 мл/мин/1,73 м2 у бессимптомных носителей (Р<0,0001).
За исключение склерозированных клубочков, часто составлявших > 50% клубочков в
исследуемых образцах, и нескольких ишемизированных клубочков, специфических
гломерулярных повреждений не обнаружено, при иммунофлюоресцентном исследовании
иммунные депозиты отсутствовали. Почти во всех биоптатах наблюдалась атрофия канальцев,
утолщение базальной мембраны и интерстициальный фиброз, которые часто сочетались с
классическими артериолосклеротическими изменениями различной степени тяжести. Тяжелые
сосудистые изменения были обнаружены у 6 из 14 больных в отсутствие антифосфолипидного
синдрома.
Поскольку это заболевание практически неизвестно нефрологам, авторы разработали
экспериментальные
модели,
чтобы
изучить
механизмы
токсического
действия
предшественников порфирина на почки. Их данные в значительной степени согласуются с
моделью, в которой почечные артериолы и канальцы представляют собой отдельные мишени, и
АЛК и ПБГ вызывают изменение фенотипа эпителиальных клеток и апоптоз, приводящие к
обычному тубулоинтерстициальному повреждению.
Таким образом, ОПП следует обсуждать в качестве одной из возможных причин хронического
тубулоинтерстициального нефрита или в случаях тяжелой артериолопатии неясного генеза.
Врачи должны быть информированы об этой ассоциации, поскольку дефицит ГМБС встречается
часто и ОПП, по-видимому, диагностируется в недостаточной степени, отчасти в связи с тем, что
ее клинические проявления неспецифичны и клиницисты часто не осведомлены о возможности
наличия основного (предсуществующего) заболевания.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии