Егорова Екатерина Тициановна - Московский государственный
реклама
На правах рукописи Егорова Екатерина Тициановна КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА 14.00.05-Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2009 1 Работа выполнена в ФГУ Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий и в ГОУ ВПО «Московском государственном медико–стоматологическом университете Росздрава» Научный руководитель Доктор медицинских наук, профессор Наталья Аркадьевна Томилина Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Валерий Александрович Ольхин Доктор медицинских наук Наталья Львовна Козловская Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Защита состоится «______»_____________2009г. в______часов на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» по адресу: 127473, Москва, ул.Делегатская, д.20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан «______»_______________2009г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Ющук 2 Актуальность темы Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) представляет собой клинико-морфологический синдром, характеризующийся клинически быстрым (в течение дней, недель или месяцев) развитием почечной недостаточности, а морфологически – экстракапиллярной пролиферацией париетального эпителия капсулы Шумлянского-Боумена. Этот синдром является проявлением трех иммунопатогенетических типов гломерулонефрита, возникающего вследствие отложения антител к гломерулярной базальной мембране (антиБМК-БПГН) (1 тип БПГН), отложения/образования иммунных комплексов в клубочках почки (иммунокомплексный БПГН или ИК-БПГН) (2 тип БПГН) и так называемого малоиммунного БПГН, развивающегося, в рамках системного АНЦАассоциированного некротизирующего васкулита (3 тип БПГН). В настоящее время принято выделять также 4 тип БПГН, при котором антиБМК-БПГН сопутствует циркуляция в крови антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), и 5 тип БПГН (так называемый идиопатический БПГН), для которого характерна морфологическая картина пауци-иммунного БПГН без сопутствующего присутствия в крови АНЦА (Glassock R., et al. 1998). Хотя БПГН является одним из относительно редких вариантов воспалительных гломерулярных заболеваний почек, тем не менее, поиски изучения его патогенеза, течения и прогноза, как и новых путей лечения, находятся в центре внимания современной нефрологии, что объясняется неизбежным исходом в терминальную хроническую почечную недостаточность (ХПН) в отсутствие лечения, с одной стороны, и высокой летальностью вследствие осложнений патогенетической терапии, с другой. Клиническая картина и течение отдельных иммунопатогенетических типов БПГН характеризуются значительным сходством. Они проявляются острым нефритическим синдромом (ОНС) (иногда с нефротическим компонентом) с острой почечной недостаточностью (ОПН), тяжесть которой нарастает в течение нескольких недель или месяцев с исходом при отсутствии или неэффективности лечения в терминальную ХПН. 3 Поэтому вопросы ранней диагностики, включая морфологическую верификацию иммунопатогенетического варианта БПГН, имеют важное клиническое значение. В этом аспекте представляют значительный интерес анализ клинико-морфологических корреляций при каждом из вариантов БПГН, разработка новых подходов к их терапии, а также выявление предикторов ответа либо определяется, отсутствия прежде ответа всего, на лечение. высокой Значимость токсичностью последнего современной патогенетической терапии гломерулонефритов, общепринятые режимы которой включают использование высоких доз кортикостероидов и Циклофосфана, что определяет высокий риск фатальных осложнений. Таким образом, поиски новых подходов к лечению БПГН, направленных на повышение его эффективности при минимизации тяжелых осложнений, приобретают особую актуальность. Цель исследования Изучение клинико-морфологических корреляций, особенностей течения, эффективности лечения и прогноза трех различных иммунопатогенетических вариантов быстропрогрессирующего иммунокомплексного и гломерулонефрита: пауци-иммунного антиБМК-, (АНЦА-ассоциированного) быстропрогрессирующих гломерулонефритов. Задачи исследования 1. Изучить морфологическую структуру БПГН и уточнить частоту встречаемости антиБМК-БПГН, ИК-БПГН, пауци-иммунного БПГН. 2. Изучить клинико-морфологические корреляции при антиБМК- БПГН, ИК-БПГН и пауци-иммунном БПГН. 3. Оценить особенности течения и прогноз каждого из иммунопатогенетических вариантов БПГН в условиях стандартного режима иммуносупрессивной терапии. 4. Проанализировать результаты разных режимов поддерживающей иммуносупрессии при ИК-БПГН и пауци-иммунном БПГН. 4 5. Выявить клинико-лабораторные и морфологические предикторы эффективности терапии или рефрактерности к ней при каждом из изученных вариантов БПГН. Научная новизна Изучены особенности клинической картины БПГН по материалам наблюдения когорты больных с морфологически верифицированным иммунопатогенетическим типом заболевания в условиях иммуносупрессивной терапии с использованием кортикостероидов и цитостатиков. Выявлены особенности основных клинико-лабораторных проявлений антиБМК-БПГН, антиБМК-БПГН, протекающего с присутствием в крови АНЦА, иммунокомплексного БПГН и пауци-иммунного БПГН и оценено их диагностическое и прогностическое значение. Подтверждено отрицательное прогностическое значение легочно-почечного синдрома и тяжести повреждения функции почек как клинико-функциональных предикторов ответа на терапию при антиБМК-БПГН. Выявлена связь между присутствием в крови АНЦА и широтой спектра экстраренальных проявлений заболевания. Показано отсутствие специфического характера сдвигов маркеров аутоиммунных заболевания при БПГН. Впервые продемонстрированы, что как при пауцииммунном БПГН, так и при ИК-БПГН патогенетическая терапия может способствовать достижению ремиссии даже при тяжелой гемодиализзависимой почечной прогностическом недостаточности. значении Получены морфологических новые характеристик данные о БПГН. В частности, установлено, что предикторами ответа на терапию при пауцииммунном БПГН являются тяжесть и распространенность некротических изменений клубочков, и число интактных клубочков. Продемонстрированы возможности эффективного использования препаратов микофеноловой кислоты в поддерживающей иммуносупрессивной терапии пауци-иммунного БПГН. 5 Практическая значимость работы Результаты исследования позволяют предложить для клинической практики комплекс рекомендаций, направленных на оптимизацию диагностики и лечения пациентов с различными вариантами БПГН. Уточнены основные клинико-лабораторные проявления разных иммунопатогенетических типов БПГН, в том числе выявлены отличительные особенности каждого из них. Продемонстрировано диагностическое и прогностическое значение прижизненного морфологического исследования почечных биопсий необходимость диагностики при включения этого БПГН. Полученные пункционной заболевания с данные биопсии целью выбора указывают почки в режима на алгоритм и тактики иммуносупрессивной терапии и, специально, прогнозирования ее эффекта. Установлено отрицательное прогностическое значение тяжести некротических изменений клубочков при пауци-иммунном БПГН, а также выраженности гломерулосклероза для достижения полной ремиссии как ИК-БПГН, так и пауци-иммунного БПГН. Одновременно показано, что патогенетическая иммуносупрессивная терапия должна проводиться даже в случаях БПГН, дебютирующих выраженной гемодиализ-зависимой почечной недостаточностью. По достижении ремиссии заболевания и переходе на поддерживающую терапию при пауци-иммунном БПГН с успехом могут использоваться препараты микофеноловой кислоты, что существенно снижает риск осложнений. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику Московского Городского Нефрологического Центра (МГНЦ) ГКБ №52 и используются в лечебной, научной и преподавательской деятельности на кафедре нефрологии факультета последипломного образования ГОУ ВПО 6 «Московского Государственного Медико-стоматологического Университета Росздрава». Апробация работы Апробация работы состоялась 30 июня 2008г. на совместном заседании кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ (протокол №10) и клинического отделения нефрологических проблем трансплантации почки ФГУ НИИ Трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий. Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXVІІ-й Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ - Москва, 03-13 мая, 2005г., VII Росийско-французской школе семинаре «Передовые рубежи нефрологии» - Москва, 16-20 апреля 2005 г., VI Съезде научного общества нефрологов России, Москва, 14-17 ноября 2005г., XXIX Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 14 марта 2007 г., XIII Российско-французской школе-семинаре, Москва, 1-5 апреля 2007г. Личное участие автора в получении научных результатов В процессе участвовала в выполнения обследовании диссертационной 65 пациентов, работы мониторинге автор лично клинических проявлений и лабораторных данных у каждого из исследуемых. Проведен анализ результатов клинического и морфологического исследований. Публикации По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикаций материалов диссертационных работ. Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, 3 глав, в которых изложены обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследования и их обсуждение, выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 195 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 45 7 таблицами. Список литературы включает 13 отечественных и 194 зарубежных источника. Материалы и методы Проанализированы материалы наблюдений 65 пациентов, из которых мужчин было 34 (52%), женщин 31 (48%) в возрасте от 15лет до 71года (в среднем 45±16лет). Общая длительность наблюдения от начала заболевания находилась в диапазоне от 4 до 300 нед (медиана 35 (20;61) нед). Во всех случаях заболевание проявлялось острым нефритическим синдромом (ОНС), который у 20 больных сочетался с нефротическим синдромом (НС). Почечная недостаточность, развившаяся в сроки от 2 до 40нед (медиана 6,5 (4;11) нед), проявлялась повышением креатинина крови до 160-1800 мкмоль/л (медиана 790 (455;1095) мкмоль/л). У 56% больных требовалось проведение гемодиализа. Во всех случаях диагноз заболевания был верифицирован морфологически: у 61 больного выполнена пункционная биопсия почки, в 4 случаях исследован аутопсийный материал. Для морфологической диагностики во всех случаях использовались световая, иммунофлюоресцентная, а у 85% больных и электронная гломерулонефрита, микроскопии. установленного В по случаях полулунного данным аутопсии, иммунофлюоресцентное исследование не проводилось. При анализе патоморфологической картины оценивались общий процент клубочков с полулуниями, степень их зрелости, наличие и степень выраженности некротических изменений почечных клубочков, а также наличие и выраженность гломерулосклероза (глобального и/или сегментарного). Индекс склероза вычислялся по формуле: (1 х n1+⅓n2) х 100 n где n1 – количество клубочков с глобальным гломерулосклерозом; n2 – количество клубочков с сегментарным склерозом; n – количество клубочков в 8 биоптате (Neuman I., 2004). Волчаночный гломерулонефрит диагностировался в соответствии с классификацией, принятой Международным Обществом Нефрологов (ISN) и Обществом Почечных Патологов (Renal Pathology Society) в 2004г (Jennette J.C., et al., 2007). Клиническая картина БПГН оценивалась также по наличию признаков системных аутоиммунных заболеваний (поражения кожи, суставов/мышц, легких, ЛОР-органов, органа зрения, тромбозов периферических вен, поражения центральной и периферической нервной системы). Поражение легких в сочетании с проявлениями гломерулонефрита при отсутствии вовлечения других органов и систем расценивалось как изолированный легочно-почечный синдром (7 больных). Отсутствие проявлений системных аутоиммунных заболеваний констатировалось как изолированное поражение почек (3 больных). Лабораторное исследование, помимо оценки уровня гемоглобина, лейкоцитов в периферической крови, СОЭ, уровня С-реактивного белка, общего белка и альбумина крови, включало исследование основных маркеров системных аутоиммунных заболеваний (С3-компонент комплемента, ЦИК, криопреципитины, АНЦА, АНФ, антиДНК, антикардиолипиновые аутоантитела, антитела к базальной мембране клубочков почек (антиБМК). Иммуносупрессивная патогенетическая терапия включала использование кортикостероидов и цитостатиков (Циклофосфан и микофенолаты). Для индукционной терапии у 55 (85%) больных применялись пульсовые введения кортикостероидов (Метипред) в дозе 250-1000мг от 2 до 7раз, в комбинации с болюсными введениями Циклофосфана в дозе 6 – 17мг/кг, с кратностью введения 1 раз в 21-30 дней. Одновременно назначался Преднизолон внутрь в дозе 1мг/кг ежедневно в течение от 2 до 5мес (медиана 2,5 (2;3) мес. При тяжелых поражениях легких (14 больных) проводили сеансы плазмафереза в количестве от 2 до 9 14 сеансов с использованием свежезамороженной плазмы и/или 5% раствора человеческого альбумина с объемом замещения в среднем 37мл/кг. Поддерживающая терапия включала кортикостероиды внутрь в дозах 7,5 – 20мг/сут, у 31 больного – цитостатики. У 21 (68%) больного использовались препараты микофеноловой кислоты (1-2г/сут), а у 9 (29%) больных - болюсы Циклофосфана по 7-10мг/кг 1 раз в 28 дней в течение 3-8мес, и далее в той же дозе 1 раз в 12нед. Азатиоприн (2мг/кг веса) применялся у одного больного (3%). При септическом эндокардите эмпирическая антибактериальная терапия сочеталась с применением Преднизолона в дозе 20-30мг/сут в течение 2-5мес. При полном восстановлении почечной функции и нормализации уровня креатинина крови, а также исчезновении протеинурии и гематурии констатировалась полная ремиссия заболевания. Снижение и стабилизация креатинина крови до уровня начальной ХПН и уменьшение/исчезновение протеинурии и гематурии расценивалось как частичная ремиссия, а при сохраняющейся выраженной почечной дисфункции, продолжающейся потребности в гемодиализе констатировалось отсутствие эффекта терапии. Статистический анализ данных При статистической обработке данных переменные, имеющие нормальное распределение, характеризовались как среднее и среднее квадратичное отклонение. В связи с асимметричным распределением показателей большинство данных представлено в виде медианы с 25- и 75- персентиллями. Различия групп по разным признакам оценивались по непараметрическим критериям Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни. Статистически значимым считалось различие, при котором р≤0,05. Анализ зависимостей признаков проводилось с помощью уравнения регрессии. Статистически значимой считалась зависимость при которой р≤0,05. Сила связи между признаками определялась с помощью коэффициента корреляции Пирсона. 10 Выживаемость больных и «почечная» выживаемость определялась методом Каплан-Майера, а достоверность различия кривых - по log-rank test. При расчете «почечной выживаемости» в качестве конечной точки рассматривалась «почечная смерть», которая констатировалась в случаях, когда начинался программный гемодиализ. Для обработки данных использовался пакет статистических программ SPSS (версия 13.0). Результаты исследования По данным морфологического исследования у 9 (15%) из 61 больного был диагностирован антиБМК-БПГН (1 тип БПГН), который у 6 из них сочетался с присутствием в крови АНЦА (4 тип БПГН). У 24 (39%) из 61 больного был диагностирован ИК-БПГН, а у 28 (46%) - пауци-иммунный БПГН. Группа ИК-БПГН была гетерогенной по нозологическому составу. Наибольшую долю в ней (10 больных, 42%) составляли больные с люпуснефритом (IV класса - у 4 больных, III класса - 4 больных, V класс – 2 больных), 16,6% больные с IgA-нефропатией, по 12,5% больные с мезангиокапиллярным гломерулонефритом (МКГН) и ИК-БПГН в рамках септического эндокардита, 8,3% - криоглобулинемический васкулит, по 4,2% ИК-БПГН в рамках диффузного заболевания соединительной ткани и постинфекционный эндопролиферативный нефрит. Клинико-лабораторные проявления БПГН: при сравнительном анализе было подтверждено сходство основных ренальных проявлений заболевания. Артериальная гипертония, отеки, протеинурия и гематурия были характерны для всех вариантов БПГН. Обратило на себя внимание, однако, что отеки и нефротический синдром были более характерны для ИК-БПГН и антиБМКБПГН. Для последнего была особенно характерна выраженная протеинурия (медиана 5,6 (5,0; 11,5) г/сут), и нефротический синдром в сочетании с ОНС имел место у 6 из 9 больных. При ИК-БПГН нефротический синдром наблюдался у 14 (58%) из 24 больных. В то же время для пауци-иммунного 11 БПГН нефротический синдром оказался мало характерен. Он имел место лишь у 5 (18%) из 28 больных. Обращала не себя внимание определенная тенденция к более высокому уровню креатинина крови к началу терапии в группе антиБМК-БПГН. Потребность в гемодиализе в этой группе составила 67% по сравнению с 62,5% при ИК-БПГН и 46% при пауци-иммунном БПГН. Сравнительный анализ экстраренальных проявлений болезни показал, что основные проявления системных аутоиммунных заболеваний имели место при всех иммунопатогенетических вариантах БПГН, причем лихорадка и кожные высыпания наблюдались примерно одинаково часто. Однако при антиБМКБПГН они наблюдались у 4 из 6 больных, у которых линейное свечение IgG вдоль базальной мембраны клубочков почек сочеталось с присутствием АНЦА в крови. Обратили на себя внимание некоторые особенности клинической картины каждого из вариантов заболевания. Так было выявлено, что артралгии/миалгии оказались более характерными для групп больных с ИК-БПГН (58%) и пауцииммунным БПГН (60%) и практически не наблюдались при антиБМК-БПГН (11%). При этом в группе ИК-БПГН артралгии были наиболее свойственны больным с СКВ (8 из 13 больных). Поражение легких оказалось наиболее характерным для антиБМК-БПГН и для пауци-иммунного БПГН, но изолированный легочно-почечный синдром наблюдался преимущественно при антиБМК-БПГН. Обратило на себя внимание, что для пауци-иммунного БПГН был характерен наиболее широкий спектр поражения органов и систем. Показатель числа внепочечных проявлений болезни у одного больного в группе больных с пауци-иммунным БПГН составил 2,32 ± 1,4, тогда как при ИК-БПГН, как и при антиБМК-БПГН он был равен 1,5 ± 0,8 и 1,5 ± 1 соответственно (р=0,054). Эти данные заставили проанализировать связь между частотой экстраренальных проявлений и присутствием АНЦА в крови, независимо от типа БПГН. 12 Оказалось что среди 36 больных, у которых выявлялись в крови АНЦА, экстраренальные проявления с поражением более одной внепочечной системы выявлялись в 69,4%, а 3 и более – в 36% случаев. В то же время среди 22 больных, у которых АНЦА отсутствовали, поражения 3 и более экстраренальных систем констатировали только у 9% (р<0,05) (Рис.1). кол-во экстраренальных проявлений / больной х = 2,1 ± 1,32 х = 1,5 ± 0,7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 АНЦА (+) (n 36) АНЦА (-) (n 22) Рис.1 Число вовлеченных экстраренальных органов и систем среди больных с БПГН в зависимости от наличия в крови АНЦА (n 58) кратность превышения нормы СРБ кратность превышения нормы СРБ 25 15,00 10,00 7,2 (4,8;10,6) 5,00 5,4 (1,9;8) норма 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 0,00 ИК-БПГН 0,00 антиБМК-БПГН n3 14,00 ИК-БПГН n 13 пауци-иммунный БПГН n 17 пауцииммунный БПГН р=0,048 А Б Рис.2 Уровень С-реактивного белка при трех иммунопатогенетических вариантах БПГН: А – частота и кратность повышения; Б – кратность повышения Серологические маркеры системных аутоиммунных заболеваний при различных иммунопатогенетических типах БПГН «пересекались» и не были специфичными для конкретного типа болезни. Снижение С3-компонента 13 комплемента, а также присутствие в крови криоглобулинов оказалось более свойственно больным с ИК-БПГН. Однако повышение уровня С-реактивного белка оказалось наиболее характерным для пауци-иммунного БПГН (у 13 из 17 обследованных на этот предмет больных), и наблюдалось гораздо реже и было не столь значительным при ИК-БПГН (р=0,048) и антиБМК-БПГН (Рис.2). Анализ морфологической картины показал, что экстракапиллярная реакция была максимальной при антиБМК-БПГН, которому была свойственна и единая эволюционная стадия полулуний. Некротические изменения клубочков были отличительной характеристикой пауци-иммунного БПГН, но могли выявляться и при антиБМК-БПГН (в случаях, когда антиБМК-БПГН сочетался с присутствием АНЦА в крови). Отражением фокального поражения почек, столь характерного для пауци-иммунного БПГН, явился процент интактных клубочков. Медиана этого показателя при этом варианте БПГН составила 12 (1;19)%, что было статистически значимо больше в сравнении с ИК-БПГН 0 (0;19) и с антиБМКБПГН 0 (0;19)% (р=0,022). Гломерулосклероз, имевший место при всех иммунопатогенетических вариантах БПГН, находился примерно в одинаковом диапазоне при каждом из них. Патогенетическая иммуносупрессивная терапия оказалась эффективной у 36 (59%) из 61 больного. Полная ремиссия заболевания достигнута у 15 (24,5%) из 61 больного, а частичная – у 21 (34,4%) больного (Рис.3). При антиБМК-БПГН эффекта терапии не удалось достигнуть ни у одного больного, ни в подгруппе изолированного антиБМК-БПГН (1 тип БПГН), ни в случаях его сочетания с АНЦА (Рис.3), и «почечная» выживаемость к концу первого года наблюдения составила 11% (Рис.4 А). При пауци-иммунном БПГН терапия была эффективной у 22 из 28 (78,6%), «почечная» выживаемость к концу первого года наблюдения составила 60,3% 14 (Рис.4 А). При этом преобладали частичные ремиссии заболевания - у 14 из 28 больных (50%). Полные ремиссии достигнуты у 8 из 28 больных (28,6%) (Рис.3). 100% полная ремиссия 90% 80% 70% частичная ремиссия 60% 50% 40% 30% отсутствие эффекта 20% 10% 0% общая когорта больных n 61 антиБМКБПГН n9 ИК-БПГН n 24 пауци-иммунный БПГН n 28 Рис.3 Распределение больных по ответу на терапию в общей когорте, при антиБМК-БПГН, ИК-БПГН, и пауци-иммунном БПГН А Б Рис.4 «Почечная» выживаемость при БПГН: А – при различных иммунопатогенетических вариантах; Б – в зависимости от ответа на терапию При ИК-БПГН ремиссия была достигнута также более чем в половине случаев - у 14 из 24 (58%) больных. Из них полная ремиссия развилась у 7 15 (29%) больных и частичная - также у 7 (29%) больных (Рис.3), а «почечная» выживаемость составила 55,3% (Рис.4 А). При этом варианте БПГН эффект терапии наблюдался у 5 из 10 больных с СКВ, у всех 4 больных с IgAнефропатией, у одного из трех больных с МКГН, у обоих больных с ИК-БПГН в рамках криоглобулинемического васкулита, у единственного больного с постинфекционным эндопролиферативным гломерулонефритом и у единственной больной с ИК-БПГН в рамках диффузного заболевания соединительной ткани. В то же время у всех трех больных с ИК-БПГН в рамках инфекционного эндокардита эффекта достигнуть не удалось. Независимо от иммунопатогенетического типа БПГН полная ремиссия заболевания обеспечила «почечную» выживаемость 91% к 52 неделе, и далее в течение всего срока наблюдения (180 (104;264) нед). При частичной ремиссии величина этого показателя (91,7%) снижалась к 88 нед до 38,2%, и далее оставалась такой же в течение, по крайней мере, последующих 2 лет (Рис.4 Б). Эти данные свидетельствуют о важном значении частичной ремиссии для отдаления сроков развития терминальной ХПН. Клинико-морфологические предикторы ответа на терапию были изучены в 3 группах больных, выделенных по эффекту лечения: I группа - 15 больных с полной ремиссией, II группа - 21 больной с частичной ремиссией заболевания, и III группа - 25 больных, у которых эффекта терапии добиться не удалось. Ответ на лечение не зависел от длительности болезни, которая не различалась статистически значимо. Ее медиана в I группе составила 12 (7;28)нед, во II группе – 10 (5;18,5)нед, и в III группе 12 (5;16)нед). Среди клинических проявлений болезни отрицательное прогностическое значение выявилось лишь для поражения легких и только в общей когорте больных. При пауци-иммунном БПГН и ИК-БПГН (после исключения антиБМК-БПГН) значения этого фактора подтвердить не удалось. Артериальная гипертония и нефротический синдром не коррелировали с 16 эффектом лечения и соответственно не имели существенного прогностического значения как в общей когорте больных, так и при каждом из иммунопатогенетических вариантов болезни. В современной литературе распространена точка зрения, согласно которой важнейшим предиктором ответа на терапию при БПГН, и специально при антиБМК-БПГН, является тяжесть почечной недостаточности к началу лечения, отражающая далеко зашедшую стадию диффузной экстракапиллярной реакции при этом заболевании (Turner A.N., Rees A.J.,2001). Действительно, в наших наблюдениях в общей когорте больных при полной ремиссии исходная концентрация креатинина в плазме крови была значимо ниже, чем в группе больных, оказавшихся рефрактерными к терапии (р=0,004). В то же время между уровнями креатинина крови у больных, у которых была достигнута частичная ремиссия заболевания, и у тех, кто оказался рефрактерным к терапии, значимых различий выявлено не было (Рис.5 А). Эти данные не позволили рассматривать значение уровня креатинина крови к началу терапии как предиктора ответа на патогенетическую терапию при БПГН без учета его иммунопатогенетического варианта. уровень креатинина крови к началу терапии, мкмоль/л 2000,00 19 p = 0,005 1500,00 1500,00 2000,00 p = 0,019 p = 0,009 14 1500,00 14 6 6 1000,00 1000,00 1000,00 500,00 500,00 500,00 22 0,00 0,00 0,00 полная ремиссия n15 частичная ремиссия n21 отсутствие эффекта n25 полная ремиссия n7 частичная отсутствие ремиссия эффекта n7 n10 полная частичная отсутствие ремиссия n8 ремиссия эффекта n6 n14 А Б В Рис.5 Уровень креатинина крови к началу лечения в зависимости от ответа на терапию в целом в когорте больных с БПГН (А), при ИК-БПГН (Б), при пауци-иммунном БПГН (В) При пауци-иммунном БПГН ответ на лечение коррелировал с уровнем креатинина крови к началу терапии (рис.5 В). 17 Однако при ИК-БПГН исходный уровень креатинина крови к началу лечения в группе частичной ремиссии мог даже превышать таковой у больных, рефрактерных к терапии (1050 (882;1287) мкмоль/л и 665 (510;842) мкмоль/л, соответственно) (Рис.5 Б). При морфологическом исследовании выявилось значение общего процента полулуний как предиктора полной ремиссии заболевания, но лишь в общей когорте больных (Рис.6 А). В то же время у больных с пауци-иммунным БПГН и ИК-БПГН такую связь выявить не удалось: общий процент клубочков с полулуниями при пауци-иммунном БПГН находился примерно в одинаковом диапазоне во всех группах ответа на терапию (Таб.6 В), а при ИК-БПГН в группе частичной ремиссии он даже превышал, хотя статистически незначимо, таковой по сравнению с группой больных, рефрактерных к терапии (Рис.6 Б). 100,00 26 % клубочков с полулуниями 150,00 80,00 120,00 100,00 60,00 80,00 90,00 40,00 60,00 20,00 30,00 0,00 60,00 0,00 полная частичная отсутствие ремиссия n ремиссия n эффекта n 15 18 25 40,00 полная частичная отсутствие ремиссия n ремиссия n эффекта n 7 7 10 20,00 полная ремиссия n 8 частичная ремиссия n 14 отсутствие эффекта n 6 А Б В Рис.6 Процент клубочков с полулуниями в зависимости от ответа на терапию в общей когорте больных (А), при ИК-БПГН (Б) и при пауци-иммунном БПГН (В) При пауци-иммунном БПГН одним из важных морфологических факторов, влияющих на прогноз заболевания, был гломерулосклероз. В частности, его выраженность влияла на полноту ответа на терапию (Рис.7 Б). При ИК-БПГН наблюдалась такая же тенденция, но различия не достигали статистической значимости (Рис.7А). 18 70,00 100,00 индекс склероза индекс склероза 60,00 80,00 60,00 40,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 20,00 0,00 0,00 полная ремиссия n 7 частичная ремиссия n . полная ремиссия n 8 отсутствие эффекта n 10 частичная ремиссия n 14 отсутствие эффекта n 6 А Б Рис.7 Индекс склероза: А – при ИК-БПГН; Б - при пауци-иммунном БПГН в зависимости от ответа на терапию Выраженность некротических изменений клубочков, явилась значимым неблагоприятным предиктором исхода пауци-иммунного БПГН. В группе отсутствия эффекта терапии процент некротических изменений клубочков оказался максимальным (медиана 45 (17;100)%), и был значимо выше, чем в группах полной и частичной ремиссии 10 (0;14)% и 0 (0;13)% соответственно некротические изменения клубочков, % (р=0,009) (Рис.8). 100,00 p = 0,009 80,00 60,00 32 40,00 20,00 0,00 полная ремиссия n8 частичная ремиссия n14 отсутствие эффекта n6 Рис.8 Выраженность некротических изменений клубочков при пауцииммунном БПГН в зависимости от ответа на терапию При пауци-иммунном БПГН ответ на терапию коррелировал с процентом интактных клубочков, который был максимальным в группе полной ремиссии заболевания (медиана 16 (10;41)%), и значимо ниже при частичной ремиссии (13 (7;20)%), или при отсутствии эффекта – (0 (0;8)%) (р=0,018) (Рис.9 Б). При ИК-БПГН интактные клубочки наблюдались почти исключительно при полной 19 ремиссии заболевания (Рис.9 А). интактные клубочки,% 40,00 70,00 p = NS 30 50 60,00 30,00 p = 0,018 50,00 18 38 40,00 20,00 30,00 10,00 20,00 10,00 0,00 0,00 полная ремиссия n7 частичная ремиссия n7 отсутствие эффекта n10 полная ремиссия n8 частичная ремиссия n14 отсутствие эффекта n6 A Б Рис.9 Интактные клубочки: А – при ИК-БПГН; Б - при пауцииммунном БПГН в зависимости от ответа на терапию Анализ эффективности поддерживающей иммуносупрессии, различавшихся применением Циклофосфана, с одной стороны (9 больных), и препаратов микофеноловой кислоты с другой выявил эффект последних для предупреждения рецидивов пауци-иммунного БПГН. В целом вероятность развития рецидива при этом варианте БПГН за 80 нед наблюдения составила 71,1%, что было значимо чаще, чем при ИК-БПГН (11,1%) (р=0,017) (Рис.10А). А Б Рис.10 Вероятность возникновения рецидива болезни: А - при ИК-БПГН и пауци-иммунном БПГН; Б – при пауци-иммунном БПГН в зависимости от варианта поддерживающей терапии 20 При применении микофенолатов они наблюдались у 3 из 12 больных (25%) с пауци-иммунным БПГН, а при терапии Циклофосфаном – у 4 из 7 больных (57%). Вероятность возникновения рецидива к 36 неделе наблюдения при поддерживающей терапии Циклофосфаном составила 75%, а при терапии микофенолатами– 11%. К 80 неделе она возрастала до 52,6%, но оставалась статистически значимо ниже, чем при применении Циклофосфана (р=0,027) (Рис.10 Б). Летальность в общей когорте больных с БПГН составила 30,7%. Основными причинами смерти были персистирующая активность заболевания и инфекционные осложнения терапии. Персистирующая активность заболевания послужила причиной смерти 13 из 20 больных (65%). При этом от легочных проявлений болезни умерло 10 из них. Среди осложнений иммуносупрессивной терапии преобладали инфекционные (37,25% в общем числе осложнений), которые наблюдались у 29,2% лечившихся. При этом доля фатальных инфекционных осложнений в их общем числе составила 9,8% (у 7,7% лечившихся). Развитие инфекционных осложнений, как и возникновение лейкопении (в 47% сопутствовала инфекции), было сопряжено с применением Циклофосфана. Стероидный сахарный диабет был вторым по частоте осложнением терапии. Он возникал у 24,6% лечившихся и его доля в общем числе осложнений составила 31,4%. Он развивался исключительно во время индукции, то есть в условиях интенсивной терапии кортикостероидами. Для поддерживающей терапии осложнения были мало характерны (3 осложнения, два из которых развились на фоне поддерживающей терапии Циклофосфаном, а третье - на фоне микофенолатов). Выводы 1. Наиболее быстропрогрессирующего частым иммунопатогенетическим гломерулонефрита 21 является вариантом АНЦА- ассоциированный полулунный пауци-иммунный гломерулонефрит, частота которого составляет около половины всех случаев БПГН. На втором месте по частоте следует иммунокомплексный БПГН - 39%. На третьем месте - БПГН, вызванный действием антител к базальной мембране клубочков почек, частота которого составляет 15%. 2. Клинико-лабораторные проявления всех иммунопатогенетических типов БПГН во многом сходны. Различия состоят в более высокой частоте нефротического и изолированного легочно-почечного синдромов при антиБМК-БПГН; склонности к нефротическому синдрому при различных экстраренальных проявлениях ИК-БПГН с характерным для него снижением С3-компонента комплемента и криоглобулинемией; развитию и особенно широком спектре экстраренальной симптоматики на фоне ОНС и повышении С-реактивного белка крови при пауци-иммунном БПГН. 3. Патогенетическая иммуносупрессивная терапия с использованием пульсовых введений кортикостероидов и Циклофосфана эффективна более чем в 2/3 случаев пауци-иммунного БПГН, более чем в 50% ИК-БПГН, но не эффективна при антиБМК-БПГН, если он проявляется повышением исходного уровня креатинина крови до 500мкмоль/л и более и/или требует лечения гемодиализом. 4. Клинико-лабораторные проявления БПГН, в том числе и степень нарушения функции почек, не могут рассматриваться как предиктор рефрактерности к терапии при пауци-иммунном БПГН и ИК-БПГН. 5. При пауци-иммунном БПГН предикторами эффекта терапии являются число интактных клубочков и тяжесть и распространенность некротических изменений клубочков, тогда как степень гломерулосклероза ограничивает возможность достижения полной ремиссии. 6. Достижение частичной ремиссии заболевания существенно улучшает прогноз, сохраняя «почечную» выживаемость в течение 2 лет на уровне около 40%. 22 7. Препараты микофеноловой кислоты, по сравнению с Циклофосфаном, более эффективны для предупреждения рецидивов пауци-иммунного БПГН. Практические рекомендации 1. При проведении дифференциальной диагностики следует иметь в виду большое сходство клинико-лабораторных иммунопатогенетических типах БПГН, и проявлений при одновременно основных учитывать их отличительные особенности. Последние состоят в более частом развитии нефротического синдрома в сочетании с ОНС при антиБМК-БПГН и ИК-БПГН, широком спектре экстраренальной симптоматики при пауци-иммунном БПГН, превалировании легочно-почечного синдрома при антиБМК-БПГН. 2. При интерпретации результатов исследования серологических маркеров аутоиммунных заболеваний следует учитывать отсутствие специфичности их сдвигов при разных иммунопатогенетических типах БПГН. 3. Алгоритм диагностики этих заболеваний должен включать пункционную биопсию почки, необходимую не только для выбора режима иммуносупрессивной терапии, но и определения ее тактики и прогнозирования ее эффекта. 4. При решении вопроса о терапии следует иметь в виду, что она показана и может быть эффективна при любой тяжести почечной недостаточности, в том числе и когда требуется проведение гемодиализа. 5. При поддерживающей терапии БПГН, как пауци-иммунного и ИК-БПГН, рекомендуется использовать препаратов микофеноловой кислоты, достаточно эффективные для предупреждения рецидивов, и обеспечивающие минимизацию риска осложнений иммуносупрессии. Работы, опубликованные по теме диссертации 1. Егорова Е.Т. К вопросу о лечении быстропрогрессирующего гломерулонефрита. // Материалы XXVII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ. М. – 2005 – С.55-56. 23 2. Егорова Е.Т., Бирюкова Л.С. Суханов А.В., Федорова Н.Д., Томилина Н.А. Анализ эффективности лечения отдельных иммунопатогенетических вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита. // Материалы VI Съезда научного общества нефрологов России. – Москва – 2005 – С.85–86. 3. Егорова Е.Т. Течение, быстропрогрессирующего ассоциированных эффективность гломерулонефрита васкулитах. // лечения при Материалы XXIX и прогноз системных АНЦА- Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ. М. – 2007 – С.115-116. 4. Егорова Е.Т., Бирюкова Л.С. Суханов А.В., Столяревич Е.С., Купавцева О.А., Федорова Н.Д., Томилина Н.А. Гемодиализ-зависимая почечная недостаточность в дебюте нефропатий: нозологическая структура, прогноз. // Материалы V конференции РДО. Москва – 2007 – С.313-314. 5. Егорова Столяревич Е.Т., Е.С., Томилина Купавцева Быстропрогрессирующий Н.А., О.А., Бирюкова Федорова гломерулонефрит при Л.С., Н.Д., Суханов А.В., Куренкова Л.Г. АНЦА-ассоциированных васкулитах: течение, эффективность лечения, прогноз. // Нефрология и диализ. – Т.9 - №3 – 2007 – С.228-239. 6. Егорова Е.Т., Суханов А.В., Столяревич Е.С., Бирюкова Л.С., Федорова Н.Д., Подкорытова О.Л., Купавцева О.А., Томилина Н.А. Гемодиализзависимая почечная недостаточность в дебюте нефропатий: нозологическая структура, клинико-морфологические корреляции, прогноз. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - №5 (37) – 2007 – С.20-26. 7. Томилина Н.А., Бирюкова Л.С., Егорова Е.Т., Суханов А.В., Столяревич Е.С., Купавцева О.А., Федорова Н.Д., Фролов А.В., Трушкин Р.Н., Куренкова Л.Г. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит при АНЦА- ассоциированных васкулитах: течение, эффективность лечения, прогноз. // Терапевтический архив. – Т.80 – № 6 – 2008 – с.15-24. 24
