Актуальность исследования - Тюменский Государственный
реклама
На правах рукописи ЯКУБОВА ЕЛЕНА ГЕОРГИЕВНА РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА ДЕФИЦИТА МИКРОНУТРИЕНТОВ (ЙОДА И ЖЕЛЕЗА) В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ 14.01.04 -- внутренние болезни 14.01.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Тюмень – 2011 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор Суплотова Людмила Александровна Доктор медицинских наук, профессор Башмакова Надежда Васильевна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Дороднева Елена Феликсовна ГБОУ ВПО Тюменская ГМА Минздравсоцразвития России Доктор медицинских наук, профессор Обоскалова Татьяна Анатольевна ГБОУ ВПО Уральская ГМА Минздравсоцразвития России Ведущая организация: ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России Защита состоится 01 февраля 2012 г. в 09.00. часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России Автореферат разослан «30» декабря 2011 года. Ученый секретарь диссертационного совета Фролова О.И. 2 Общая характеристика работы Актуальность проблемы Сохранение здоровья беременных женщин, создание условий для оптимального роста и развития плода, рождение здоровых детей является приоритетной медико-социальной проблемой современного здравоохранения. В Российской Федерации особенно актуальна проблема йодного дефицита, т.к. около 100 млн. человек проживает в условиях естественной геохимической провинции [И.И.Дедов, Г.А.Герасимов, 2008]. Помимо йододефицитных заболеваний, йодный дефицит приводит к церебральным нарушениям у плода и новорожденного, от легкого снижения интеллекта до тяжелых форм кретинизма, таким образом, снижая умственный потенциал нации. В эндемичных регионах в сравнении с йодобеспеченными у беременных существенно повышена частота спонтанных выкидышей, мертворождений, а у их потомства регистрируется снижение интеллектуального индекса, отмечается также высокий риск врожденных пороков развития, респираторного дистресссиндрома, перинатальной и ранней младенческой смертности. [M.Zimmermann, F.Delange, et al. 2002]. По результатам эпидемиологических исследований, несмотря на проводимые профилактические мероприятия, в Тюменской области сохраняется йодный дефицит легкой степени. В настоящее время доказано, что к факторам, препятствующим эффективной профилактике йодного дефицита, относят комбинированный дефицит микронутриентов. Установлено, что дефицит железа, который наблюдается по обобщенным данным среди отдельных групп населения в 2-60% случаев, значительно уменьшает эффективность проводимой йодной профилактики [Zimmermann M.B., 2006]. Это происходит на этапе синтеза тиреоидных гормонов, который осуществляется через фермент – пероксидазу, составной частью которой является гем, содержащий железо. В 2000 году ВОЗ отнесло йод и железодефициты к числу самых серьезных факторов риска для здоровья населения в мировом сообществе. Особо следует выделить группы риска развития микронутриентной недостаточности, к которым относятся беременные и кормящие женщины. Гестационный период и роды на фоне железодефицитных состояний характеризуются высокой частотой осложнений. Анемия во время беременности приводит к развитию фетоплацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии и гипотрофии плода, усугубляет течение поздних гестозов, увеличивает частоту преждевременных родов и кровотечений во время родового акта и в послеродовом периоде. Как следствие позднего гестоза, развиваются дистрофические изменения в плаценте и матке, что в свою очередь, приводит к нарушению маточно-плацентарного кровообращения и дисфункции плаценты. При этом развивающийся плод испытывает хроническую внутриутробную гипоксию, что приводит к его недостаточному росту [М.М.Шехтман, А.В.Мурашко, 2004]. В последнее десятилетие отмечается рост распространенности анемии в популяции беременных женщин. Так как распространенность анемии в популяции беременных женщин возрастает, а взаимоотягощающий фактор 3 срабатывает на уровне латентного дефицита железа, то сегодня актуальна отработка подходов к планированию беременности и ранней диагностике дефицита йода и железа, а также, разработка и внедрение программ профилактики сочетанного дефицита микроэлементов и их обоснование. Цель исследования: Отработать подходы к ранней диагностике йод и железодефицитных состояний в период гестации, с целью своевременного проведения профилактических мероприятий. Задачи исследования: 1. Оценить динамику и тяжесть йододефицитных состояний в популяции беременных женщин в условиях действующей программы по ликвидации йодной недостаточности. 2. Изучить распространенность железодефицитных состояний в популяции беременных женщин. 3.Оценить диагностическое значение определения сывороточного ферритина и растворимых трансферриновых рецепторов в ранней диагностике латентного дефицита железа в гестационный период. 4. Оценить акушерские и перинатальные исходы у беременных с дефицитом железа на территории йодного дефицита. Научная новизна работы. Впервые проведено исследование распространенности сочетанного дефицита йода и железа в г. Тюмени в популяции беременных женщин. Оценена эффективность проводимых профилактических мероприятий по ликвидации йодного дефицита за десять лет. Впервые изучена динамика феррокинетики у беременных в разные периоды гестации, применена методика исследования растворимых трансферриновых рецепторов и показана ее диагностическая значимость в ранней диагностике латентного дефицита железа. Впервые отработаны подходы к ранней диагностике железодефицитных состояний в гестационный период на территории йодного дефицита с целью своевременного проведения комплексных профилактических мероприятий. Впервые изучены акушерские и перинатальные исходы у женщин с сопутствующим дефицитом йода и железа. Практическая значимость. В результате проведённых исследований определены методы ранней диагностики железодефицитных состояний в популяции беременных женщин. Предложены критерии ранней диагностики железодефицитных состояний с использованием методик определения сывороточного ферритина и растворимых рецепторов к трансферрину. Доказано отрицательное влияние сочетанного дефицита железа и йода, как взаимоотягощающего фактора на акушерские и перинатальные исходы. Обоснована необходимость проведения профилактических мероприятий по ликвидации сочетанного дефицита железа и йода. Основные положения, выносимые на защиту 1. Проводимые профилактические мероприятия, в рамках действующей программы по ликвидации йодного дефицита в популяции беременных женщин, недостаточно эффективны, так как сохраняется легкий йодный дефицит. В 4 результате скрининга на железодефицитные состояния, у беременных женщин выявлена высокая распространенность латентного дефицита железа, который во время гестации трансформируется в железодефицитную анемию. 2. Определение уровня сывороточного ферритина и растворимых рецепторов к трансферрину, а также их соотношение (RTf/logSF), является высокоспецифичным методом в ранней диагностике железодефицитных состояний в период гестации. 3. Наличие йод и железодефицитных состояний на старте беременности, значительно повышают риски акушерских и перинатальных осложнений. Апробация результатов исследования Материалы диссертации представлены на: заседании круглого стола под патронажем ЮНИСЕФ, международной конфедерации обществ потребителей и Правительства Тюменской области «Программа профилактики йодного дефицита в Тюменской области – модель для других регионов России», (Тюмень 2010 г); Белградском форуме по оптимальному обеспечению питания населения йодом при поддержке ЮНИСЕФ; Глобального альянса по изучению питания (GAIW) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Белград, Сербия, 2011); заседании общественного совета по реализации ПНП «Здоровье» и демографической политики, ПНП «Образование» совместно с департаментом АПК Тюменской области «Реализация основ здорового питания на территории Тюменской области (Тюмень, 2011); конгрессе терапевтов «Урал – 2009», Тюмень 2009; IV Региональном научном форуме «Мать и дитя», 28-30 июня 2010 г., Екатеринбург; конгрессе «Человек и лекарство. Урал – 2010», 26-28 октября 2010 г.; IV Петербургском медицинском форуме 05.2011; V Региональном научном форуме «Мать и дитя», Геленджик, июнь 2011 г.; материалы VI терапевтического форума, Тюмень 2011 г. Внедрение результатов работы Результаты исследования внедрены в работу ГБУЗ ТО «Перинатальный центр», используются в преподавательской работе кафедр акушерства и гинекологии и терапии ФПК и ППС с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России. Публикации По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в центральной и местной печати, в том числе 3 в рецензируемых ВАК журналах. Объем и структура работы Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 71 таблицу и 31 рисунок. Список литературы включает 199 наименований, в том числе 88 отечественных и 111 зарубежных источников. 5 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Исследование проводилось на базе лечебно-профилактического учреждения ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (главный врач к.м.н. Кукарская И.И.) и многопрофильной клиники Тюменской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России (ректор, д.м.н. Кашуба Э.А.). В исследование включены беременные женщины, жительницы г. Тюмени. В соответствие с поставленными задачами в структуре работы выделены два этапа (рис. 1, 2). На первом этапе проведен анализ распространенности микронутриентной недостаточности (йода и железа). С этой целью проведен ретроспективный анализ эпидемиологических данных дефицита йода и анемии у беременных женщин в г. Тюмени с 1999 по 2009 г.г; статистических данных ГБУЗ ТО «Перинатального центра» распространенности анемии с 2006 по 2009 г.г., анализ 300 индивидуальных карт беременных и историй родов женщин с анемией, закончивших беременность родами в 2008 г. Проведен скрининг беременных на йодный дефицит и ЛДЖ в 2009 г. Статистический материал по распространенности анемии у беременных женщин с 1999 по 2009 г.г. г.Тюмень Ретроспективный анализ 300 индивидуальных карт беременных с анемией и историй родов за 2008 г. Скрининг беременных женщин в 1 триместре г.Тюмени на ЛДЖ в 2009 г. Статистический материал по распространенности ЖДА с 2006 по 2009 г.г. ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» Изучение распространенности анемии и йодного дефицита у беременных в г.Тюмени с 1999 по 2009 г.г Скрининг девочекподростков 14-16 лет на ЛДЖ в 2008 г. в г.Тюмени Ретроспективный анализ состояния йодного дефицита у беременных женщин г.Тюмени за 1999 г. Скрининг беременных в 1 триместре в г.Тюмени на йодный дефицит в 2009 г. Рис. 1. Дизайн первого этапа исследования На втором этапе проведено проспективное когортное исследование среди условно здоровых беременных женщин. Отбор женщин проводился методом случайной выборки с использованием таблицы случайных чисел, согласно критериям включения и исключения. Критерии включения: срок постановки на диспансерный учет до 12 недель беременности, подписание информированного согласия на исследование. Критерии исключения: тяжелые хронические соматические заболевания в стадии субкомпенсации и декомпенсации; наркомания, алкоголизм, психические заболевания. Научно-исследовательская работа проведена в соответствии с положениями Конституции РФ, п.32 Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан, Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием 6 людей». Протокол исследования одобрен комитетом по этике ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России. До начала исследования, все лица, участвующие в наблюдении, подписали письменное информированное согласие, утвержденное комитетом по этике ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России. На основании показателей гемоглобина, сывороточного ферритина, все беременные были разделены на три группы: с анемией, с ЛДЖ, группу условно здоровых, с гематологическими и феррокинетическими показателями в референтном интервале (рис 2). Проспективное когортное исследование 120 беременных женщин Мониторинг показателей йоднасыщенности и феррокинетики в период гестации в процессе профилактических мероприятий в г.Тюмени 1триместр 2 триместр 3 триместр Рис. 2.триместр Дизайн второго этапа исследования С целью профилактики ЖДА, всем беременным назначался препарат «Элевит-пронаталь» (Шеринг-Байер), содержащий 60 мг двухвалентного железа по 1 таблетке в день. Беременным с диагностированной ЖДА, согласно утвержденным стандартам медицинской помощи больным с ЖДА (приказ № 169 Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 28.02.2005 г. об утверждении стандарта медицинской помощи больным железодефицитной анемией), назначался препарат «Феррум-лек» (ЛЕК), содержащий 100 мг трехвалентного железа в таблетке, в суточной дозе 200 мг. Всем беременным с момента постановки на диспансерный учет, в качестве профилактики дефицита йода назначался препарат «Йодомарин 200» (Берлин-Хеми), в дозе 250 мкг в сутки (WHO, 2006 г.). Лекарственные препараты назначались в соответствии с перечнем жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утвержденным распоряжением Правительства РФ от 29.03.2007 г. №376-р. Клиническая характеристика беременных включала паспортные данные, данные социального, соматического акушерско-гинекологического анамнеза. Обследование женщин проводилось на ранних сроках беременности и в динамике в каждом триместре. В работе использованы унифицированные методы идентификации йододефицитных состояний (ВОЗ, 1994) и стандартизированные методы исследования железа (ВОЗ, 2004). 1. Определение уровня экскреции йода с мочой проводилось церий-арсенитовым методом, разработанным O. Wawschinek в лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ г.Москвы (директор – академик РАН и РАМН И.И.Дедов). Медиана йодурии ниже 100 мкг/л является пороговым значением, указывающим на дефицит йода в популяции (WHO/SUT/93/1), 50-99 7 мкг/л – легкий йодный дефицит, 20-49 мкг/л – йодный дефицит средней степени тяжести, менее 20 мкг/л – тяжелый йодный дефицит. 2. Исследование ТТГ, Т4св., титра антител к тиропероксидазе проводилось на аппарате иммуноферментного анализа с использованием химических реактивов «Алькор-Био» г. Санкт – Петербург. 3. Гематологическое исследование (содержание эритроцитов, гемоглобина, эритроцитарных индексов MCH, MCHC, MCV, RDW, Ht) проводилось с помощью автоматического гематологического анализатора МЕК-6400 J/K производства Nihon Kohden Corporation (Корея). 4. Биохимические исследования проводили с использованием анализатора открытого типа «ChemWell Combo» (Awarness Thechnology, США). Сывороточное железо определяли унифицированной методикой с батофенантролином калометрическим методом с помощью реактивов фирмы Human (Германия). Иммуноферментное исследование концентрации ферритина и растворимых рецепторов к трансферрину проводилось с использованием коммерческих тест-систем «ИФА-ферритин» производства ЗАО «Алкор-Био» (г.Санкт-Петербург, Россия) и Human sTfR ELISA BioVendor (Швейцария). 5. Определение неонатального ТТГ проведено методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью реагентов «Неонатальный ИФА-ТТГ», в лаборатории ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (главный врач Кукарская И.И.) 6. Дополнительно проводилось УЗИ щитовидной железы в каждом триместре гестации на аппарате «Acuson», датчиком от 7-3 MHz до 10-5 MHz.; УЗИ плода и плаценты проводилось на аппарате «Acuson» с датчиком 3,5-4,5 MHz.; доплерометрия кровотока в системе мать – плацента – плод во 2 и 3 триместрах, проводилось на аппарате «Corometrics 170 Serues»; кардиомонография плода во 2 и 3 триместрах. Материалы исследования статистически обработаны с применением пакета прикладных программ STATISTIKA (StatSoft Inc. США, версия 8.0) с применением следующих параметров: медиана (Ме) и перцентили; среднее значение и стандартное отклонение (М+s), среднее значение и 95%-ные доверительные интервалы (М+95% ДИ); для оценки взаимосвязи двух количественных признаков с непараметрическим характером распределения применен коэффициент корреляции Спирмена (r); для анализа взаимосвязи двух независимых групп по одному признаку использован критерий Манна-Уитни, для анализа трех и более групп - критерий Краскела-Уолиса; для сравнения двух зависимых групп по одному признаку применялся критерий Вилкоксона, для трех и более зависимых групп - критерий Фридмана. Для выявления прогностических факторов (предикторов) осложнений используется логистический регрессионный анализ с расчетом регрессионных коэффициентов, критерия X2 (хи-квадрат). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Определение диагностической чувствительности и специфичности, а также прогностической ценности положительных и отрицательных результатов лабораторных методов проводилось по формулам, с помощью таблицы сопряженности. 8 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В рамках действующей областной программы по профилактике заболеваний, обусловленных дефицитом микронутриентов, при проведении групповой йодной профилактики среди беременных женщин, отмечается положительная динамика. Медиана йодурии возросла с 92,8 мкг/л в 1999 г., до 123,75 мкг/л в 2009 г. При анализе частотного распределения экскреции йода с мочой, 41,8% беременных женщин не имели йодного дефицита в 1999 г., и 56,7 % в 2009 году (р = 0,038, z = 2,078). Значимо снизился показатель йодного дефицита средней тяжести с 18% до 4,2 % соответственно (р = 0,002). Частота легкого йодного дефицита осталась на прежнем уровне, йодный дефицит тяжелой степени в 2009 году не регистрировался, в то время как в 1999 году составлял 1,8% (рис.3). Таким образом, в г. Тюмени благодаря действующей программе профилактики йодного дефицита, в популяции беременных женщин удалось практически полностью ликвидировать йодный дефицит тяжелой и средней степени тяжести, но сохраняется легкий йодный дефицит. 56,7% 60,00% 50,00% 41,8% 38,4% 39,2% 40,00% 1999 г. 18,0% 30,00% 2009 г. 4,2% 20,00% 1,8% 0,0% 10,00% 0,00% >100 мкг/л 50-99 мкг\л 20-49 мкг/л <20 мкг/л Рис. 3. Динамика частотного распределения уровней йодурии беременных женщин в г.Тюмени в процессе мониторинга йододефицитных состояний с 1999 по 2009 г.г. Как следствие снижения йодного дефицита, заболеваемость диффузным нетоксическим зобом имеет положительную динамику. Если в 1999 г. диффузный нетоксический зоб диагностирован в первом триместре гестации в 17,8% , то в 2009 г. заболеваемость составила 0,8% (р = 0,003; z = 2,926), (рис.4). p=0,003; z=2,926 17,8% 18,00% 16,00% 14,00% 12,00% % 10,00% 0,8% 8,00% 6,00% 4,00% 2,00% 0,00% 1999 г. 2009 г. Рис. 4. Динамика заболеваемости диффузным нетоксическим зобом беременных женщин в процессе мониторинга йододефицитных состояний с 1999 по 2009 г.г. 9 Данные по распространенности диффузного нетоксического зоба в динамике с 1999 по 2009 гг. также показали эффективность проводимых профилактических мероприятий по ликвидации йодного дефицита. Гипертиреотропинемия новорожденных значимо снизилась с 17,6% в 1999 году до 5,7% в 2010, что также указывает на эффективность проводимых профилактических мероприятий. В ходе проспективного когортного исследования, в процессе массовой и групповой йодной профилактики отмечается увеличение доли женщин, у которых показатель йодурии более 100 мкг/л (рис.5). 75,8% 67,5% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 39,2% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 4,2% 0,0% 1 триместр 56,7% 20-50 мкг/л 50-100 мкг/л 26,7% 19,2% 5,8% более 100 мкг/л 5,0% 2 триместр 3 триместр Рис. 5. Частотное распределение экскреции йода с мочой в разные периоды гестации Медиана йодурии, в связи с возрастающей потребностью в йоде фетоплацентарным комплексом, к третьему триместру, снизилась со 190,2 мкг/л до 158,8 мкг/л (p=0,264). Полученные результаты свидетельствуют о том, что наибольшая доля женщин с йодным дефицитом диагностируется на ранних сроках беременности. Это связано с тем, что не все женщины планируют беременность, и не принимают йодосодержащие препараты заблаговременно в качестве предгравидарной подготовки. При оценке объема щитовидной железы в каждом триместре беременности, выявлен незначительный рост ее объема. В первом триместре диффузный нетоксический зоб диагностирован у 0,8% женщин, во втором триместре у 3,2 %, в третьем триместре у 4,4 % беременных. Показатель ТТГ в первом триместре беременности выше референтного интервала зарегистрирован в 27,5%. Медиана ТТГ в первом триместре составила 3,43 (2,3 – 5,4). Всем женщинам с субклиническим гипотиреозом был назначен L-тироксин в индивидуальных дозировках. В третьем триместре субклинический гипотиреоз диагностирован в 3,3%, с показателями ТТГ 3,07 (2,7 - 3,41). Медиана Т4 св. в первом триместре 17,2 нмоль/л (13,35 – 21,14). Гипотироксинемия наблюдалась у 3,3%. Корреляционной зависимости показателей Т4 св. и объема щитовидной железы не выявлено. Выявлена обратная корреляционная связь между показателями ТТГ и Т4 св. в первом триместре гестации (p=0,019; r= -0,213). 10 Результаты неонатального ТТГ группы наблюдения получены у 88 новорожденных (2010-2011 г.г). ТТГ более 10 МЕ/мл у новорожденных не регистрировался. Показатель ТТГ в диапазоне от 5 до 10 МЕ/мл имели 5,7% новорожденных. Согласно рекомендациям ВОЗ, территория является йодонасыщенной, если менее 3% новорожденных имеет показатель неонатального ТТГ более 5 МЕ/мл. Таким образом, гипертиреотропинемия, выявленная у новорожденных в 5,7% свидетельствует о легкой степени йодной недостаточности в территории, что обосновывает необходимость проведения предгравидарной подготовки и адекватной йодной профилактики в течение всего гестационного периода. Дополнительно в рамках эпидемиологического исследования по изучению распространенности микронутриентной недостаточности (йода и железа) среди школьников Тюменской области проведено обследование 660 детей. При обследовании девочек подростков 14 – 16 лет уровень сывороточного ферритина (SF) составил 19,05±22,9 мкг/л, удельный вес проб SF 15 мкг/л выявлен у 48,48%. Таким образом, высокая частота латентного дефицита железа (ЛДЖ) у девушек указывает на необходимость реализации профилактических мероприятий дефицита железа еще в пубертатном возрасте. Удельный вес беременных женщин, страдающих анемией из числа закончивших беременность, не имеет стойкой тенденции к снижению и превышает аналогичный показатель по РФ, в 2007 г. в 1,1 раз (показатель по РФ 2007 г. – 39%, по Тюменской области 43%), в 2008 г. в 1,17 раз (показатель по РФ 2008 г. – 37,5%, по Тюменской области – 43,9%). В 2009 году наблюдается снижение заболеваемости до 35,88%, благодаря внедрению программы профилактики микронутриентной недостаточности (постановление главного государственного врача по Тюменской области №2 от 19.05.2009 г. «О дополнительных мерах по профилактике заболеваний, обусловленных дефицитом микронутриентов в структуре питания населения Тюменской области») (рис.6). 60 50 40 46,7 48,8 46,3 43 44,4 45,6 43 43 43,9 30 35,88 20 10 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Рис. 6. Динамика удельного веса женщин, страдающих анемией из числа закончивших беременность в 2000-2009 г.г. (%) Аналогичные тенденции прослеживаются и по данным ГБУЗ ТО «Перинатальный центр»: в 2006 г. анемия диагностирована в 28,4% беременных, в 2009 г. – в 31,1%. Прирост составил 2,7% за четыре года. В ходе проспективного исследования, обращает на себя внимание высокая частота беременных с ЛДЖ – 57,5% в первом триместре, в то время как группа с 11 анемией составила 9,2%. К третьему триместру группа с анемией возросла до 31,7% за счет трансформации ЛДЖ в железодефицитную анемию, несмотря на профилактические мероприятия в соответствии со стандартами ведения беременных, что указывает на их недостаточную эффективность (рис.7). При физиологически протекающей беременности, потребность в железе значительно увеличивается во втором и третьем триместрах гестации. Диагностика ЛДЖ в первом триместре в 57,5%, свидетельствует о том, что эти женщины до наступления беременности уже имели ЛДЖ. 60 57,5 50,8 50 % 38,3 37,5 40 33,3 31,7 30 30 20 ЛДЖ 11,7 9,2 Анемия 10 Условно здоровые 0 1 2 3 периоды гестации Рис. 7. Частотное распределение железодефицитных состояний в разные периоды гестации В первом триместре гестации все женщины с анемией имели легкую степень заболевания с Me гемоглобина (Hb) 108 [97;110] г/л; 106,5+3,78 г/л. Во втором триместре в 9,1% анемию средней степени тяжести и в 90,9% легкую степень, с Me Hb 102[89; 105] г/л; 101,4+4,5 г/л. В третьем триместре анемия средней степени тяжести регистрировалась в 9,1%, легкой степени в 90,9%, с Me Hb 106 [90; 110] г/л; 102,1+3,4 . В ходе исследования изучался качественный состав крови в каждом триместре беременности. Количество эритроцитов с прогрессированием беременности уменьшалось, что связано с гидремией у беременных, и не является патологическим состоянием, если показатели остаются в пределах референтных значений. Но в группе с анемией количество эритроцитов было меньше, чем в группе условно здоровых и группе с ЛДЖ (р = 0,002 в первом триместре; р = 0,001 во втором триместре и р = 0,000 в третьем триместре). Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь количества эритроцитов с гемоглобином крови (p=0,000; r=0,699) и в гематокритом (=0,000; r=0,787); отрицательная корреляция с MCH (p=0,000; r= -0,450), c MCV (p=0,000; r= -0,395), c MCHC (p= -0,006; r= -0,248). Из группы женщин с верифицированной анемией в первом триместре, на фоне лечения, анемия сохранялась во втором триместре в 63,6%, в группу условно здоровых перешло 9,1%, трансформация в ЛДЖ наблюдалась в 27,3%. В группе с ЛДЖ, на фоне профилактики, произошло следующее перераспределение: анемия развилась у 10,1%; ЛДЖ сохранялась в 68,2%; группа 12 условно здоровых беременных составила 21,7%. Из группы условно здоровых первого триместра, анемия развилась в 5%; ЛДЖ в 22,5%; показатели крови в референтном интервале сохранялись у 72,5%. Объем эритроцита (MCV) в группе условно здоровых и группе с ЛДЖ на протяжении беременности практически не изменялся, и оставался в пределах референтного интервала. В группе с анемией, MCV был ниже, чем в группе условно здоровых и группе с ЛДЖ. К третьему триместру этот показатель снижался, что указывает на микроцитарный характер анемии у беременных, наиболее частой причиной которых является дефицит железа. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь MCV с гемоглобином (p=0,001; r=0,302); со средним содержанием гемоглобина в эритроците (MCH) (p=0,000; r = 0,907); отрицательная с количеством эритроцитов (p=0,000; r= -0,395). Показатель MCH за весь период гестации в группах с ЛДЖ и условно здоровых практически не изменялся, но в группе с анемией достоверно снижался к третьему триместру (р = 0,001). Значения MCH в референтном интервале на протяжении всего гестационного периода свидетельствуют о нормохромии эритроцитов крови. Уровень средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHC) не имел достоверных различий в группах наблюдения на протяжении всего гестационного периода. В ходе корреляционного анализа выявлена прямая взаимосвязь с MCH (p=0,000; r=0,448) и обратная с количеством эритроцитов (p=0,006; r = -0,248). Наиболее низкие значения сывороточного железа наблюдались в группе женщин с ЛДЖ. В первом триместре установлена достоверная слабая прямая корреляционная взаимосвязь сывороточного железа с гемоглобином (p=0,01; r=0,234); с MCH (p=0,000; r=0,338); c MCHC (p=0,011; r=0,230); c MCV (p=0,001; r=0,293). Сывороточное железо на фоне лечения препаратами железа в большей степени отражал концентрацию препарата в крови, чем состояние депонирования железа в организме. Наиболее специфичным методом диагностики ЛДЖ является определение сывороточного ферритина, отражающего запасы железа в организме. Показатель SF является наиболее ранним и достоверным признаком тканевого дефицита железа, предшествующий развитию собственно железодефицитной анемии. Условно здоровые беременные женщины, у которых SF был ниже референтного интервала и нормальный уровень гемоглобина, составили 57,5%. Это позволило выделить группу беременных с латентным дефицитом железа. В первом триместре, в ходе корреляционного анализа выявлена достоверная положительная взаимосвязь сывороточного ферритина с MCH (p=0,007; r=0,246); с MCHC (p=0,003; r=0,272); с сывороточным железом (p=0,000; r=0,347), а также отрицательная корреляция с количеством эритроцитов (p=0,033; r= 0,194). Изучение распространенности латентного дефицита железа среди беременных без клинических и гематологических признаков анемии, т.е. у практически здоровых женщин позволило выявить следующие особенности. Медиана сывороточного ферритина в каждом триместре гестации снижалась более, чем в два раза по отношению к предшествующему триместру (p=0,000). Это наблюдалось во всех исследуемых группах (таб.1, рис.8). 13 Таблица 1 Распределение значений сывороточного ферритина (нг/мл) у обследуемых беременных женщин Триместр Анемия n 1 11 2 16 3 38 Р* ЛДЖ Me [5;95] M+SD 38,5[3,3;189,6] 62,2+64,6 23,2[6,8;137,2] 38,0+41,7 11,5 [2,7;79,1] 20,2+25,3 0,1154 n 69 59 31 Условно здоровые Me [5;95] M+SD 30,8 [4,2;52,0] 30,3+14,1 15,8[1,4;24,6] 14,6+6,8 6,9 [2,2;9,9] 6,7+2,1 0,0000 n 40 45 51 Me [5;95] M+SD 89,8 [60,1;265,7] 126,0+122,0 43,9[26,7;169,8] 67,4+73,7 18,4 [10,4;84,0] 30,3+60,1 0,0000 P* 0,0000 0,0000 0,0000 Следует учитывать, что сывороточный ферритин является острофазовым белком, содержание которого повышается при любых инфекционных или воспалительных процессах, соответственно в этих случаях показатель является малоинформативным. сывороточный ферритин 250 200 p=0,000 150 100 50 p=0,00 услов но здоров ые ЛДЖ p=0,115 анемия 0 1 триместр 2 триместр 3 триместр Рис. 8. Динамика сывороточного ферритина (нг/мл) в разные периоды гестации Во всех группах исследования, проведена оценка наличия повышенной концентрации растворимых рецепторов к трансферрину (RTf) (более 1,7 мкг/л), что отражает компенсаторное увеличение экспрессии трансферриновых рецепторов на клеточных мембранах при уменьшении внутриклеточных запасов железа. В первом триместре достоверных различий RTf в группах беременных не выявлено (p=0,289; z= -1,059). Корреляционный анализ выявил слабую положительную взаимосвязь RTf с количеством эритроцитов (p=0,003; r =0,266); с RDW (p=0,002; r=0,282), и слабую отрицательную взаимосвязь с показателями MCH (p=0,04; r= -0,187); с MCHC (p=0,034; r= -0,194); с сывороточным железом (р=0,001; r= -0,292); с ферритином (р=0,007; r= -0,245). В группе беременных с анемией, к третьему триместру значительно возрастал показатель RTf, то же самое наблюдалось и в группе с ЛДЖ. Повышение чувствительности RTf к третьему триместру обусловлено истощением депо железа в организме, что является компенсаторным механизмом. 14 В контрольной группе беременных показатель RTf во втором триместре незначительно снижался, а к третьему триместру наблюдалось его повышение до исходных значений (рис.9). 4,5 Концентрация RTf 4 p=0,012 3,5 3 2,5 p=0,001 2 1,5 Условно здоровые p=0,128 ЛДЖ 1 анемия 0,5 0 1 т римест р 2 т римест р 3 т римест р Рис. 9. Динамика растворимых рецепторов к трансферрину (мкг/мл) в разные периоды гестации В третьем триместре выявлены достоверные различия в группах исследования (p=0,024). В процессе корреляционного анализа выявлена достоверная прямая взаимосвязь RTf с RDW (p=0,000; r=0,449); обратные корреляционные связи RTf c эритроцитарными индексами: MCH (p=0,000; r= 0,363); MCV (p=0,000; r= -0,318); MCHC (p=0,015; r= -0,222), а также обратная корреляция с показателем сывороточного железа (p=0,001; r= -0,305) и ферритина (p=0,02; r= -0,212). Т.е. чем ниже уровень SF и SFe, тем выше чувствительность RTf. В третьем триместре, на фоне проводимых лечебных и профилактических мероприятий наблюдалось перераспределение в группах исследования. В группе беременных с анемией во втором триместре, к третьему триместру заболевание сохранялось у 81,3%, в группу ЛДЖ перешли 18,7%. Нормализации показателей крови не наблюдалось. В группе с ЛДЖ во втором и в третьем триместрах произошло следующее перераспределение: у 23,7% развилась анемия; у 35,6% сохранялся ЛДЖ; в группу условно здоровых перешли 40,7%. Из группы условно здоровых второго триместра, анемия развилась к третьему триместру у 24,4%, ЛДЖ у 15,6 %, оставались условно здоровыми 60%. С целью оптимизации диагностического поиска ЛДЖ в популяции беременных женщин проведена оценка значимости RTf, как наиболее стабильного метода. На сегодняшний день в диагностике железодефицитных состояний, в качестве «золотого стандарта», используется метод определения сывороточного ферритина, показатель которого зависит от многих факторов (сопутствующих острых воспалительных заболеваний, онкологических заболеваний, пола, беременности). В процессе исследования было выявлено достоверное повышение концентрации RTf у беременных женщин с железодефицитными состояниями (ЖДС). С целью анализа точности данного метода проведен расчет операционных характеристик в каждом триметре гестации. Расчеты проведены при уровне RTf 1,7мкг/мл и более. Исследование 15 RTf обладает достаточно высокой ценностью в верификации ЖДС. В данном исследовании максимальная ДЧ 43,8%; ДС 90-100%; ПЦПР от 63,6 до 100%. Наибольшая ПЦОР наблюдается в группе беременных с ЖДА – от 83,9 до 91,1%. Наиболее высокая ПЦПР (100%) наблюдается при исследовании RTf в первом и втором триместрах беременности (рис.10). 1 триместр 2 триместр 3 триместр Рис.10.Операционные характеристики растворимых рецепторов к трансферрину при латентном дефиците железа в разные периоды гестации Таким образом, выявлена высокая специфичность метода определения RTf в период гестации. В то же время, низкая чувствительность метода не позволяет рекомендовать его в качестве единственного метода диагностики ЛДЖ. Концепция функционального дефицита железа во многом базируется на предположении о том, что ни потребность в железе, ни количество депонированного железа не являются информативными по отдельности. Их одновременное определение позволило рассчитать индекс, объединяющий RTf и сывороточный ферритин. Наиболее часто используемый индекс — отношение концентрации RTf к логарифму концентрации ферритина (sRTf/log ferritin). Повышение величины этого индекса отражает функциональное ЖДС лучше, чем любой из вышеупомянутых параметров. Показатели RTf/logSF имеют достоверные различия в группах анемии, ЛДЖ и среди условно здоровых женщин. При сравнении группы больных с анемией с ЛДЖ, достоверных различий индекса RTf/logSF не выявлено во всех триместрах беременности, при этом показатели в группе условно здоровых статистически значимо отличаются от группы с ЛДЖ (р = 0,000), (рис 11). 16 4,5 1,348 4 RTF/logSF 3,5 0,692 3 2,5 2 0,58 1,532 1,483 1,074 Условно здоровые 1,5 1 0,586 1,215 0,75 ЛДЖ Анемия 0,5 0 1триместр 2 триместр 3 триместр Рис.11. Динамика индекса RTf/logSF в разные периоды гестации Таким образом, индекс RTf/logSF может быть использован для ранней диагностики ЛДЖ у беременных женщин. Влияние железодефицитных и йододефицитных состояний на акушерские и перинатальные исходы. При анализе течения беременности женщин, вошедших в группу исследования, был установлен высокий процент акушерских осложнений. Наиболее часто встречающимися осложнениями беременности явились поздний гестоз в 51,3%, дисфункция плаценты в 84,7%, многоводие в 7,3% (p=0,009; r=0,149). При корреляционном анализе между показателями гемоглобина крови и осложнениями беременности и родов выявлена статистически значимая зависимость следующих показателей: отслойка плаценты (p=0,040; r=-0,118); кровотечение (p=0,007; r=-0,154); раннее излитие ОПВ (p=0,024; r=0,130). Наиболее частым осложнением со стороны плода явилась угроза выкидыша 47,3%, (p=0,007; r=0,154). Наличие анемии до беременности отягощает ее течение во время гестационного периода (p=0,023; r= -0,136). В ходе проспективного исследования, при анализе акушерского анамнеза, выявлено, что наличие ЛДЖ и анемии во время беременности имеют корреляционную связь с количеством предшествующих беременностей (p=0,036); количеством предшествующих родов (p=0,044); наличием выкидышей (p=0,002); внематочной беременностью (p=0,01). Шансы развития железодефицитных состояний повышаются с каждой последующей беременностью (X2=17,715); с каждыми последующими родами (X2=4,282); количеством выкидышей (X2=10,251); внематочной беременностью (X 2 =8,538). Наличие хронических соматических заболеваний может явиться причиной развития ряда осложнений беременности, в том числе анемии. Наиболее часто встречающейся экстрагенитальной патологией, на фоне которой развилась 17 анемия, явились хронические гинекологические заболевания в 31,7%; хронические заболевания ЖКТ в 20,8%; субклинический гипотиреоз в 29,2 %. Перед наступлением настоящей беременности, анемию имели 3,3 %. При корреляционном анализе выявлено, что ЖДС чаще развивались у женщин, имеющих хронические гинекологические заболевания, в том числе миому матки (p=0,027). Наиболее частыми акушерскими осложнениями у женщин с ЖДС, явились: маловодие, многоводие, инфекции МВП. Угрожающий выкидыш регистрировался в 60,5%, от наличия этого осложнения в целом, у женщин, имевших ЛДЖ в первом триместре гестации, ИЦН в 70%, ранний гестоз в 57,9%, инфекции МВП в 53,8%. Поздний гестоз и дисфункция плаценты формировались во втором триместре, преимущественно у женщин с ЛДЖ. Поздний гестоз регистрировался в 60% от количества поздних гестозов в целом; дисфункция плаценты в 54,5%. Маловодие и многоводие явились редкими осложнениями, но они формировались во втором и третьем триместрах у женщин, имевших ЛДЖ и анемию. Обращает на себя внимание то, что внутриутробная гипоксия регистрировалась у женщин, имевших ЛДЖ в первом триместре в 60,7%, во втором триместре в 64,3%. В третьем триместре этот показатель снижался до 28,6%. Задержка развития плода чаще регистрировалась у женщин, имевших ЛДЖ: в первом триместре в 42,8%, во втором в 57,1%. Формирование внутриутробной гипоксии начинается уже в первом триместре. Как следствие внутриутробной гипоксии, нарушается рост и развитие плода. В этом большую роль играет наличие ЛДЖ. Наибольшее количество перинатальных осложнений регистрировалось в виде: кровотечений в 48% от всех случаев кровотечений в группе женщин с анемией, преждевременная отслойка плаценты произошла в 100% у беременных, имевших к концу гестации анемию и йодный дефицит. При анализе перинатальных осложнений у женщин с анемией и ЛДЖ, в сравнении с группой условно здоровых, выявлено, что статистически значимыми осложнениями при сопутствующих ЖДС, явились: угрожающий выкидыш (p=0,05); маловодие (p=0,021 и p=0,026), преждевременная отслойка плаценты (p=0,036). Причем, при наличии ЖДС в период гестации, увеличиваются шансы преждевременной отслойки плаценты (X 2=5,128). При анализе акушерских осложнений у беременных, с сопутствующим йодным дефицитом, статистически значимым осложнением, связанным с наличием дефицита йода, явилась внутриутробная гипоксия (p=0,021; r=0,425). Преждевременная отслойка плаценты, произошла у трех женщин (2,5%), все они имели йодный дефицит. На течение беременности и родов оказывают отрицательное влияние железодефицитные и йододефицитные состояния в третьем триместре. Риски развития акушерских и перинатальных осложнений при сопутствующем дефиците йода и железа увеличиваются (рис. 12). 18 Дистресс плода 0,8 9 6,9 Трав мы в родах 4,2 Кров отечение осложнения 2,7 2,7 В/у гипоксия 9 3,2 3,3 Слабость родов ой деятельности 4,2 4,8 Преждев ременное излитие ОПВ Преждев ременные роды 1,9 Задержка разв ития плода 1,8 Инфекции МВП 1,5 2 12 2,4 8,8 3,3 Дисфункция плаценты Поздний гестоз 4,5 1,7 15 ИЦН 2,08 2,2 0 5 10 шансы 15 20 йодный дефицит ЛДЖ Рис. 12. Риски развития акушерских и перинатальных осложнений при дефиците йода и железа Шансы развития многоводия возникают в 6 раз чаще у женщин, находящихся в йодном дефиците. Преждевременная отслойка плаценты возникла исключительно у женщин с ЛДЖ во втором триместре, у которых в третьем триместре ЛДЖ трансформировалась в ЖДА. Все они имели йодный дефицит. При наличии сочетанной микронутриентной недостаточности (йода и железа) в первом триместре беременности, к концу гестации повышаются шансы развития угрозы выкидыша в 1,15 раз, ИЦН в 3,5 раза, раннего гестоза в 1,9 раз, позднего гестоза в 2 раза, дисфункции плаценты в 1,8 раз, недостаточного роста плода в 2 раза. ВЫВОДЫ 1. В процессе массовой и групповой йодной профилактики реализующейся в последние 10 лет в Тюменской области в популяции беременных женщин, достигнуто улучшение показателей йодонасыщенности: медиана йодурии возросла с 92,8 мкг/л в 1999 г. до 123,75 мкг/л в 2009 г., снижена частота йодного дефицита средней степени тяжести с 18% в 1999 г., до 4,2% в 2009 г., ликвидирован йодный дефицит тяжелой степени, но сохраняется йодный дефицит легкой степени в 39,2%. Частота диффузного нетоксического зоба снизилась с 17,8% до 0,8%, гипертиреотропинемия новорожденных уменьшилась с 17,6% до 5,7%. 2. Распространенность железодефицитной анемии в популяции беременных женщин г. Тюмени остается высокой и составляет 35,8% в 2009 г. Выявлено, что в первом триместре беременности латентный дефицит железа имеют 57,5% женщин, который в последующих триместрах трансформируется в железодефицитную анемию. 19 3. Использование методов определения сывороточного ферритина и растворимых рецепторов трансферрина позволяет диагностировать железодефицитные состояния на этапе латентного дефицита железа. Диагностическая специфичность метода определения растворимых трансферриновых рецепторов в период гестации составляет 90-100%, диагностическая чувствительность - 43,8%, прогностическая ценность положительного результата 100%, прогностическая ценность отрицательного результата 69,1%. 4. Совместное использование показателей ферритина и растворимых трансферриновых рецепторов, расчет индекса RTf/logSF, обладает большей специфической значимостью, чем исследование сывороточного ферритина и растворимых рецепторов к трансферрину в отдельности. 5. Сочетанный дефицит железа и йода вначале беременности является взаимоотягощающим фактором и к концу гестации повышает шансы развития угрозы выкидыша в 1,15 раза, истмико-цирвикальной недостаточности 3,5 раза; раннего гестоза в 1,9 раз, позднего гестоза в 2 раза, дисфункции плаценты в 1,8 раз, недостаточного роста плода в 2 раза. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Сохраняющийся йодный дефицит легкой степени в популяции беременных женщин г. Тюмени, указывает на необходимость усиления профилактических мероприятий по устранению дефицита йода на этапе предгравидарной подготовки, с целью обеспечения адекватной йодонасыщенности. 2. Высокая распространенность латентного дефицита железа в первом триместре обосновывает проведение профилактики дефицита железа на этапе планирования беременности, с целью предотвращения развития латентного дефицита железа. 3. Для ранней диагностики латентного дефицита железа целесообразно использование методов определения сывороточного ферритина и растворимых трансферриновых рецепторов с расчетом индекса RTf/logSF в период планирования беременности. 4. Женщин с латентным дефицитом железа и железодефицитной анемией, планирующих беременность, следует выделить в группу высокого риска по развитию акушерских и перинатальных осложнений. 20 СПИСОК ДИССЕРТАЦИИ: РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ 1. Распространенность железодефицитной анемии в популяции беременных женщин в г. Тюмени / Якубова Е.Г., Суплотова Е.Г., Кукарская И.И. // Материалы конгресса терапевтов «Урал – 2009». – Тюмень, 2009. - С. 134-135. 2. Влияние железодефицитной анемии в популяции беременных женщин на перинатальные исходы / Якубова Е.Г., Суплотова Л.А., Кукарская И.И. // Медицинская наука и образование Урала. – 2010. - № 3. - С. 158-159. 3. Распространенность железодефицитной анемии и динамика ее развития в популяции беременных женщин г. Тюмени / Якубова Е.Г., Суплотова Л.А., Кукарская И.И., Шарухо Г.В. // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя». – Екатеринбург, 2010. – С. 350. 4. Динамика йододефицитных состояний в группе беременных женщин г.Тюмени 1999 – 2009 г.г. / Якубова Е.Г., Суплотова Л.А., Кукарская И.И., Туровинина Е.Ф. // Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал - 2010». – Тюмень, 2010. – С. 162. 5. Распространенность йодного дефицита в популяции беременных женщин и его влияние на перинатальные исходы / Якубова Е.Г., Макарова О.Б., Суплотова Л.А., Кукарская И.И. // Медицинская наука и образование Урала. – 2011. - № 2. - С. 148-150. 6. Распространенность йододефицитных состояний в популяции беременных женщин г.Тюмени / Якубова Е.Г., Макарова О.Б., Суплотова Л.А // Материалы IV Петербургского медицинского форума. - Санкт-Петербург, 2011. - С. 125-126. 7. Распространенность дефицита микронутриентов (йода и железа) в популяции беременных женщин г.Тюмени и их влияние на акушерские и перинатальные исходы / Якубова Е.Г., Макарова О.Б., Суплотова Л.А., Кукарская И.И. // Материалы V Регионального научного форума «Мать и дитя». – Геленджик, 2011. – С. 165-166. 8.Взаимоотягощающее влияние йодного дефицита и железодефицитных состояний на перинатальный прогноз / Якубова Е.Г., Макарова О.Б., Суплотова Л.А., Кукарская И.И. // Материалы VI терапевтического форума. - Тюмень, 2011. – С.133 9. Роль растворимых трансферриновых рецепторов (RTf) в диагностике железодефицитных состояний в популяции беременных женщин / Макарова О.Б., Якубова Е.Г., Суплотова Л.А., Кукарская И.И. // Материалы VI терапевтического форума. - Тюмень, 2011. – С. 156. 10. Диагностическая значимость определения растворимых рецепторов к трансферрину (RTf) и сывороточного ферритина (SF) в диагностике железодефицитных состояний в популяции беременных женщин / Якубова Е.Г., Макарова О.Б., Суплотова Л.А., Кукарская И.И. // Doctor.ru. – 2012. - №1. 21 Список сокращений ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения ЖДА - железодефицитная анемия ЙДС - йододефицитное состояние ЖДС - железодефицитные состояния ЛДЖ - латентный дефицит железа Hb - гемоглобин МСV - объем эритроцита MCH - среднее содержание гемоглобина в эритроците MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците RDW - индекс гетерогенности эритроцитов SFe - сывороточное железо SF - сывороточный ферритин RTf - растворимые рецепторы к трансферрину УЗИ - ультразвуковое исследование ТТГ - тиреотропный гормон Т4 св. - свободный тироксин МЙ - медиана йодурии ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ОПВ - околоплодные воды ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение ИЦН - истмикоцирвикальная недостаточность МВП - мочевыводящие пути ВМК - витаминно-минеральный комплекс ДЧ - диагностическая чувствительность ДС - диагностическая специфичность ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата 22 ЯКУБОВА Елена Георгиевна РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА ДЕФИЦИТА МИКРОНУТРИЕНТОВ (ЙОДА И ЖЕЛЕЗА) В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Подписано в печать 26.12. 2011. Бумага «SvetoCopy» Ризография. Тираж 100 экз. Зак. Отпечатано в 23
