Принципы терапии аллергических заболеваний
advertisement
Принципы терапии аллергических заболеваний О.М.Курбачева ГНЦ – Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва В последние годы достигнут значительный успех в понимании причин и механизмов развития аллергического воспаления и формировании подходов к лечению аллергических заболеваний. Принят ряд международных и национальных соглашений по диагностике и лечению бронхиальной астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, разработаны формуляры и стандарты терапии этих заболеваний. К сожалению, реальная практика оказания медицинской помощи больным аллергическими заболеваниями остается далекой от совершенства. Это связано как с объективными причинами (высокая стоимость лечения, недостаточная доступность верифицирующей диагностики, оборудования для мониторинга тяжести заболевания и др.), так и с субъективными факторами. К числу последних следует отнести многочисленные мифы, касающиеся эффективности и целесообразности применения тех или иных сомнительных методов лечения атопии. На основных принципах современной терапии аллергических болезней и хотелось бы остановиться в данной статье. Общепризнано, что лечение аллергических заболеваний обязательно включает специфические методы терапии и рациональную фармакотерапию. К специфическим методам лечения относятся мероприятия, направленные на элиминацию действующего аллергена и аллерген-специфическую иммунотерапию. Элиминация аллергенов Элиминация – удаление внешних факторов, вызывающих болезнь. В случае аллергических заболеваний речь идет об удалении причинно-значимых аллергенов. Элиминация аллергенов относится к патогенетическим методам лечения при пищевой, лекарственной и ингаляционной аллергии. В лечении пищевой аллергии элиминация заключается в назначении диеты, не содержащей аллергизирующего вещества. Устранение какого-либо пищевого продукта и его замещение другим продуктом той же калорийности и с таким же содержанием белка обычно не представляет трудностей. Пациентам, страдающим истинной лекарственной аллергией, рекомендуют избегать приема медикаментов, к которым имеется сенсибилизация, а также медикаментов, имеющих аналогичную им химическую структуру, и комплексных препаратов, в состав которых входит лекарственное средство, вызывающее аллергическую реакцию. Если речь идет об ингаляционных аллергенах, осуществлять контроль чистоты вдыхаемого воздуха и устранять причинно-значимые аллергены гораздо труднее. Нужно учесть, что воздух, полностью свободный от пыли и органических загрязнений, встречается крайне редко. Искусственно свободный от пыли и пыльцы воздух может быть обеспечен кондиционированием воздуха. При лечении больных с легкими формами атопической бронхиальной астмы и аллергического ринита домашние источники пыли способны играть решающую роль в поддержании болезни, а их удаление может привести к продолжительному или окончательному исчезновению ее симптомов. Больной, живущий в старой сырой квартире, может ожидать улучшения состояния только после перемены места жительства. Однако подобные рекомендации трудно выполнимы в реальной жизни. Существует комплекс мероприятий, направленных на элиминацию домашней пыли, позволяющий уменьшить аллергенную нагрузку на пациента с бытовой сенсибилизацией и, тем самым, добиться улучшения самочувствия. В частности, не следует допускать захламления квартиры, рекомендуется убрать мягкую мебель, шерстяные ковры, старые шерстяные вещи и драпировки. Тяжелые шторы лучше заменить на легко подвергающиеся стирке. Игрушки у детей должны быть пластиковыми, деревянными, металлическими, т.е. легко подвергающимися влажной очистке. Следует полностью исключить контакт с игрушками, содержащими пух. Кроме того, предпочтительны полы, покрытые линолеумом или деревянные. Не рекомендуется держать в квартире домашних животных, птиц и разводить цветы. Следует проводить 1–2 раза в неделю влажную уборку квартиры. Во время уборки страдающий аллергией должен находиться вне квартиры. Обязательным условием является запрещение курения в квартире и использование различных дезодорантов, лаков и других косметических средств, вызывающих раздражение дыхательных путей. При наличии пыльцевой сенсибилизации иногда бывает достаточно устранить растения, находящиеся рядом с окнами спальни больного. Однако при сенсибилизации к пыльце ветроопыляемых растений (деревья, травы, полынь, амброзия и др.) от этого нельзя ожидать успеха. В случае повышенной чувствительности к пыльце березы рекомендуют переселяться в южные области, хотя бы на время цветения деревьев, при сенсибилизации к пыльце амброзии рекомендуют переезд на север. В июне от пыльцы злаковых трав, помимо пребывания в комнате с кондиционированным воздухом, можно спастись только в пустыне или Заполярье. При невозможности полностью исключить контакт с аллергенами пациентам, страдающим аллергическими заболеваниями, рекомендуют проведение аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Таблица 1. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов Н1-блокаторы 1-го поколения 2-го поколения 3-го поколения Diphenhydramine Terfenadine Fexofenadine Clemastine Astemizole Desloratadine Chloropyramine Сetirizine Promethazine Acrivastine Cyproheptadine Ebastine Hydroxyzine Mizolastine Quifenadine Loratadine Mebhydroline Таблица 2. Основные представители бета-агонистов Группы препаратов Международное название Агонисты бета1-,бета2-рецепторов Isoprenaline Orciprenaline Агонисты бета2-рецепторов короткого действия Hexoprenaline Salbutamol Terbutalin Fenoterol Агонисты бета2-рецепторов длительного Clenbuterol действия Salmeterol Formoterol Аллерген–специфическая иммунотерапия Аллерген-специфическая иммунотерапия начинает свою историю с 1911 г., когда она была использована для лечения поллиноза (сезонного аллергического ринита). Этот метод лечения состоит во введении в организм пациента возрастающих доз того аллергена, к которому у него выявлена повышенная чувствительность и который ответственен за клинические проявления заболевания. Целью лечения является снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена – специфическая гипосенсибилизация. Со времени появления аллерген-специфической гипосенсибилизирующей терапии (аллерген-специфической иммунотерапии – АСИТ) накоплен огромный опыт ее клинического применения. Этот метод превратился в один их наиболее научно оправданных и широко используемых эффективных методов лечения аллергических заболеваний, в первую очередь тех, которые связаны с IgE-опосредованным механизмом аллергии – сезонных и круглогодичных риноконъюнктивитов, атопической бронхиальной астмы. АСИТ ядами перепончатокрылых применяется около 20 лет и принята во всем мире как стандартный метод медицинской помощи пациентам, страдающим анафилактическими реакциями на ужаление перепончатокрылыми. Лечебные аллергены В России для АСИТ используются водно-солевые экстракты, представляющие собой смесь аллергенных и не аллергенных материалов, депонированные и модифицированные формы лечебных аллергенов. Применяются они для лечения как ингаляционных форм аллергических заболеваний, так и анафилактических реакций на ужаление перепончатокрылыми. Депонированные и модифицированные лечебные аллергены обладают меньшей аллергенностью и большей иммуногенностью, в связи с чем показали себя более эффективными средствами с меньшим количеством побочных эффектов, регистрируемых в процессе АСИТ. Можно использовать также смеси водно-солевых экстрактов, учитывая возникающие при этом две проблемы. Во-первых, концентрация каждого из аллергенов в смеси уменьшается, что затрудняет достижение оптимальной дозы главного аллергена. Во-вторых, эффект АСИТ смесью аллергенов наступает позже в связи с более поздним достижением оптимальной дозы. Необходимо помнить, что не следует смешивать неродственные аллергены, так как они могут обладать взаимно подавляющей активностью (например, пыльцевые аллергены деградируют при смешивании с аллергенами из клещей домашней пыли, плесеней, тараканов). Механизм АСИТ Классические и распространенные проявления аллергии, которые подлежат АСИТ, представлены заболеваниями, связанными с образованием в организме аллергических антител, принадлежащих к иммуноглобулину класса Е (IgE). В случае поступления во внутреннюю среду организма аллергена последний фрагментируется в антигенпредставляющих клетках до упрощенных пептидов, которые затем представляются этими клетками Т-клеткам помощникам (Th-клеткам), имеющим профиль Тh2-клеток. Образовавшиеся IgE-антитела фиксируются на имеющих к ним очень высокое сродство специализированных рецепторах, расположенных на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани. Таким образом, вооруженные IgE-антителами тучные клетки становятся готовыми к распознаванию аллергена, если он повторно сможет поступить во внутреннюю среду организма. При повторном поступлении аллерген связывается IgEантителами, происходит активация тучных клеток, в результате чего из них секретируются медиаторы (гистамин, простагландин D2, лейкотриены С4, D4, Е4), фактор активации тромбоцитов (FAT), триптаза и др., которые вызывают повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции (см. рисунок), развивающейся в течение первых минут после действия аллергена. Помимо указанных действий, высвобожденные медиаторы привлекают в зону аллергической реакции другие клетки-участники: базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, нейтрофилы. Пришедшие в эту зону дополнительные клетки-участники аллергической реакции активируются, в результате чего также секретируют проаллергические (провоспалительные) медиаторы. Действие этих клеток и их медиаторов формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Поздняя фаза обусловливает поддержание аллергического воспаления в ткани, хронизацию процесса, формирование и усиление аллерген-неспецифической тканевой гиперреактивности, выражающейся в повышении чувствительности уже не только к конкретному аллергену, но и к разнообразным неспецифическим раздражающим воздействиям: дымам, газам, резким запахам и пр. (см. рисунок). Таблица 3. Основные эффекты воздействия ГКС на клетки, участвующие в аллергическом ответе Клетки-мишени Действие ГКС Т-лимфоциты Торможение пролиферации и секреции цитокинов Макрофаги Торможение продукции и секреции цитокинов, арахидонатов Тучные клетки Уменьшение числа клеток Эозинофилы Торможение продукции и секреции медиаторов, уменьшение числа клеток Эндотелий Торможение повышенной проницаемости Эпителиальные клетки Торможение продукции и секреции цитокинов, арахидонатов Гладкомышечные клетки Повышение экспрессии бета-рецепторов Слизистые железы Торможение секреции Аллерген-специфическое лечение имеет принципиальные преимущества перед всеми другими методами терапии аллергии, так как действует не на симптомы заболевания, а видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается собственно в патогенез заболевания и потому влияет на все патогенетические звенья аллергического процесса. Клиническая эффективность АСИТ достигает 80–90% и выражается в торможении внешних проявлений заболевания и уменьшении потребности в лекарственных препаратах, что обусловлено следующими, по крайней мере тремя, особенностями действия АСИТ: 1. Формируется снижение тканевой (органной) чувствительности к аллергенной экспозиции, что многократно подтверждено, помимо клинических наблюдений, проведением провокационных проб с аллергеном. 2. Возникает снижение неспецифической тканевой гиперреактивности, что, в частности, устанавливается по снижению чувствительности к разным медиаторам аллергии. 3. Клинически эффективная АСИТ сопровождается угнетением признаков аллергического воспаления. Снижение неспецифической тканевой гиперреактивности и противовоспалительное действие, так же как и специфическая гипосенсибилизация, удерживаются на протяжении длительного (многолетнего) периода наблюдений после завершения АСИТ. АСИТ обладает таким терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического процесса и отсутствует у известных фармакологических препаратов, в том числе у имеющих полифункциональную активность. Действие АСИТ охватывает собственно иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного ответа с Тh2-типа на Тh1-тип, тормозит как раннюю, так и позднюю фазы IgEопосредованной аллергической реакции, угнетает клеточную картину аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность. Еще раз следует подчеркнуть, что АСИТ принципиально отличает от фармакотерапии способность длительно сохранять лечебный эффект после завершения курсов лечения. Клиническая эффективность АСИТ За 90-летний период применения АСИТ накоплен огромный клинический опыт, свидетельствующий о ее высокой лечебной эффективности. По данным многочисленных исследований предыдущего периода, в том числе проведенных в нашей стране, положительный терапевтический эффект АСИТ достигается в 80–90% случаев и более. Столь высокого уровня терапевтической эффективности удается добиваться при соблюдении целого ряда условий, в частности: правильном подборе пациентов с четко установленной IgE-зависимой природой заболевания; ограниченном числе аллергенов, которые имеют значение в клинической симптоматике заболевания у данного пациента; использовании коммерческих стандартизованных лечебных форм аллергенов; склонности пациента к проведению АСИТ и настроенности на выполнение повторных курсов лечения. Данные предыдущих лет о высокой лечебной эффективности АСИТ подтверждены в последнее время в специальных работах, выполненных на принципах доказательной медицины. Эти исследования представляли собой двойные слепые, плацебоконтролируемые испытания на рандомизированных группах пациентов, подобранных на основании четких клинических критериев и результатов аллергологической специфической диагностики, с использованием стандартизованных очищенных аллергенов, с достижением оптимальной поддерживающей дозы аллергена (порядка 5–20 мкг главного аллергена на инъекцию для таких аллергенов, как аллергены пыльцы сорняков, трав, ядов перепончатокрылых) и при условии достаточной продолжительности (завершенности) курсов лечения. Эти исследования касались АСИТ ингаляционными аллергенами (пыльцевыми, клещевыми, эпидермальными, грибковыми) и аллергенами из ядов перепончатокрылых. Основные выводы этих исследований, характеризующие клиническую эффективность АСИТ, могут быть сведены к следующему: Эффективная АСИТ приводит к снижению чувствительности пациента к данному аллергену, выявляемой проведением аллерген-специфических провокационных проб, к исчезновению клинической симптоматики в период естественного воздействия аллергена или к уменьшению ее выраженности и к сокращению потребности в противоаллергических лекарственных препаратах. АСИТ высокоэффективна при аллергических сезонных и круглогодичных ринитах (риноконъюнктивитах) и при атопической бронхиальной астме. В отличие от всех существующих методов лечения аллергических заболеваний положительный эффект от АСИТ сохраняется на длительный (как минимум в течение нескольких лет) период. Чем в более раннем возрасте пациента и чем при более ранних стадиях заболевания проведена АСИТ, тем выше ее лечебное действие. Своевременно проведенная эффективная АСИТ предупреждает переход более легких форм заболевания в более тяжелые и трансформацию аллергического ринита в бронхиальную астму. Клинически лечебное действие АСИТ достигается при завершении повторных (3–5) курсов лечения, но может проявиться после 1-го курса. Место АСИТ в системе противоаллергического лечения Давно признанным и обоснованным положением аллергологии является то, что первым обязательным этапом противоаллергического лечения должно быть проведение комплекса мероприятий, направленных на исключение или ограничение аллергенного воздействия на пациента. Если элиминационные меры недостаточны, то проведение АСИТ становится необходимым, разумеется, при соблюдении упомянутых выше условий. Фармакотерапия аллергических заболеваний располагает в настоящее время несколькими группами противоаллергических лекарственных препаратов, которыми можно эффективно контролировать симптомы заболевания. Однако, с одной стороны, применение фармакологических препаратов не должно заменять АСИТ, а с другой – АСИТ предусматривает дополнительное использование и фармакологических средств, если в том возникает потребность. Приводимое в ряде международных и национальных рекомендаций предложение приступать к проведению АСИТ только в тех случаях, когда фармакотерапия неэффективна, не может быть принято, поскольку АСИТ тем эффективнее, чем раньше она начата. Кроме того, как указано выше, своевременно проведенная АСИТ позволяет, во-первых, предупредить переход более легких форм заболевания в более тяжелые, а во-вторых, снижает (или даже полностью устраняет) потребность в лекарственных препаратах. Наконец, после завершения АСИТ удается добиться многолетней ремиссии, чего нельзя достигнуть лекарственными средствами. К сказанному следует добавить и еще один аргумент: АСИТ распространяет свое действие на все звенья аллергического процесса: – влияет на собственно иммунологическое звено, на эффекторные клетки (на тучные клетки) ранней фазы, на клетки-участники поздней фазы аллергического ответа; – снижает не только аллерген-специфическую тканевую чувствительность, но и неспецифическую тканевую гиперреактивность; – предупреждает расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность. Ни одно фармакологическое лекарственное средство не обладает таким полифункциональным действием. Именно в силу этих важных обстоятельств в отечественной аллергологии давно сложилось мнение о необходимости как можно более раннего начала аллерген-специфического лечения. Безопасность АСИТ В ходе проведения АСИТ в ответ на введение аллергена могут возникнуть нежелательные побочные эффекты в виде местных или системных реакций. К местным реакциям относят те, которые возникают в месте введения аллергена и характеризуются местной гиперемией, иногда чувством зуда в области инъекции, признаками отека ткани. Эти реакции возникают в пределах первых 30 мин, хотя следует иметь в виду, что они могут возникнуть и в более отдаленные сроки. Возникновение местных реакций является поводом для коррекции дозы аллергена (ее уменьшения) при последующем введении. Системные реакции – это реакции, возникающие вне области введения аллергена. Если эти реакции возникают, то они проявляются в пределах нескольких минут после инъекции аллергена и в редких случаях – спустя 30 мин. Обоснованным является подразделение системных реакций на не угрожающие жизни пациента и угрожающие (анафилактический шок, отек жизненно важных органов – отек гортани). К системным реакциям могут быть отнесены такие, как головная боль, боли в суставах, ощущение дискомфорта. К умеренным признакам системных реакций относят легкие проявления ринита или бронхиальной астмы (пиковая скорость выдоха не ниже 60% от должной величины или от показателя пациента в период стойкой ремиссии), хорошо контролируемые соответствующими лекарственными препаратами (HI-антагонистами или ингаляционными бета2-агонистами). Более выраженной степени реакции соответствуют признаки крапивницы, отека Квинке, нарушение бронхиальной проходимости (показатели пиковой скорости выдоха ниже 60% от должной величины или от показателя пациента в период стойкой ремиссии), контролируемые соответствующим лечением. Угрожающие жизни реакции требует проведения интенсивной терапии. При возникновении системных реакций обязательным является пересмотр программы СИТ для данного пациента. Хотя существуют указания на то что время наступления системных реакций коррелирует с их тяжестью, следует иметь в виду, что эти реакции могут возникнуть и через 30–60 мин после инъекции аллергена. Размер местной реакции не является надежным предсказателем системной реакции. В ряде исследований, обобщающих большое число наблюдений, показано, что большее число случаев системных реакций возникало в отсутствие предшествующей сильной местной реакции. Анализ системных реакций показывает, что в большинстве случаев они возникали вследствие отклонения от принятых правил проведения АСИТ. Основными причинами развития системных реакций во время проведения АСИТ являются следующие. 1. Нарушение протокола проведения АСИТ: ошибка в используемой дозе аллергена; использование в ходе АСИТ аллергена из нового флакона (переход на другую серию, с другой аллергенной активностью); введение аллергена больным бронхиальной астмой в период клинических проявлений заболевания; введение очередной лечебной дозы аллергена на фоне обострения заболевания (в том числе не только аллергического). 2. Чрезвычайно высокая степень повышенной чувствительности пациента (и, соответственно, недостаточно скорректированный режим доз). 3. Одновременное использование пациентами бета-блокаторов. По отношению к многомиллионному числу инъекций аллергенов, осуществляемых ежегодно во всем мире, частота возникновения нежелательных системных реакций является низкой. Проблемы, связанные с возникновением осложнений АСИТ в виде тяжелых системных реакций, появляются в тех странах, где к проведению АСИТ допускают не только врачей специалистов (аллергологов), но и врачей других специальностей, и врачей общей практики (семейных врачей). В странах, в которых АСИТ выполняют только специалисты, имеющие опыт и узаконенное право проведения такого лечения, а само лечение осуществляется в специализированных медицинских учреждениях, имеющих необходимые средства для лечения возможных побочных эффектов, системные реакции, если и возникали, то не приводили к серьезным последствиям. В связи с вышеизложенным, обязательным правилом является следующее: АСИТ (аллерген-специфическая гипосенсибилизация) должна выполняться только обученными специалистами (врачами аллергологами), имеющими опыт проведения этого лечения, в условиях аллергологического кабинета или стационара. Обязанностью врача общего профиля является направление пациента с установленным диагнозом аллергического заболевания или с подозрением на таковой к врачу аллергологу для решения, в частности, вопроса о проведении АСИТ. Методы аллерген–специфической иммунотерапии Основным методом АСИТ является классический парентеральный, заключающийся в подкожном введении возрастающих доз аллергена по специально разработанным схемам в зависимости от вида вводимого аллергена и индивидуальной чувствительности пациента. Кроме того, описаны следующие методы АСИТ: пероральный, предусматривающий одномоментное проглатывание специально приготовленного аллергена в каплях, капсулах или таблетках; сублингвальный, при котором аллерген удерживается сублингвально в течение 1–2 мин, а затем проглатывается или выплевывается; интраназальный, при котором водная или порошкообразная форма аллергена вводится в нос с помощью специального устройства или пипетки; эндобронхиальный, заключающийся в доставке жидкого или порошкообразного аллергена в бронхи с помощью специального ингалятора. Назначение АСИТ АСИТ аллергенами из яда перепончатокрылых является единственным эффективным методом лечения анафилактических реакций на ужаление этими насекомыми. Наличие у пациента такого заболевания является абсолютным показанием к назначению АСИТ (1). Следует соблюдать следующие правила при лечении ядами перепончатокрылых: – исключить возможность ужаления в процессе АСИТ, – всегда иметь противошоковый набор медикаментов и инструментов при производстве инъекции аллергена из яда перепончатокрылых. Противопоказания к АСИТ аллергеном из яда перепончатокрылых очень ограничены, к абсолютным противопоказаниям относят тяжелые иммунопатологические и иммунодефицитные состояния, онкологические и психические заболевания. АСИТ ингаляционными аллергенами позволяет уменьшить симптомы болезни и потребность в медикаментах, требующихся для контроля клинического состояния больных аллергическими риноконъюнктивитами и атопической бронхиальной астмой. АСИТ при ингаляционной аллергии назначают: при доказанной IgE-зависимой природе заболевания; с учетом того, что за развитие клинических проявлений заболевания ответственны именно эти аллергены; при проведении элиминационных мероприятий до начала лечения; с учетом и, при необходимости, терапией потенциальных обострений интеркуррентных болезней. АСИТ назначается пациентам: с аллергическим ринитом (риноконъюнктивитом); с легкой и среднетяжелой формой бронхиальной астмы, при показателях FEV1 более 70% от должных величин после адекватной фармакотерапии; с симптомами болезни, не контролируемыми в должной степени после элиминации аллергенов и фармакотерапии; имеющим как бронхиальные, так и риноконъюнктивальные симптомы; отказывающимся от длительного (постоянного) приема фармакологических препаратов; с нежелательными побочными эффектами фармакотерапии. Противопоказания к АСИТ: тяжелые иммунопатологические состояния и иммунодефициты; онкологические заболевания; тяжелые психические расстройства; лечение бета-блокаторами, включая топические формы; невозможность соблюдения пациентом схемы назначенного лечения; тяжелая форма бронхиальной астмы, неконтролируемая фармакотерапией (FEV1 менее 70% после проведения адекватной фармакотерапии); сердечно-сосудистые заболевания, при которых возможны осложнения при использовании адреналина (эпинефрина); дети до 5 лет. Беременность не является противопоказанием для проведения АСИТ, но, в основном, лечение не следует начинать в этот период. Совершенствование АСИТ Совершенствование АСИТ и лечебных форм аллергенов направлено, с одной стороны, на снижение способности лечебных препаратов вызывать аллергические реакции, а с другой – на сохранение или усиление их иммуногенных свойств. Это необходимо для повышения терапевтической эффективности АСИТ и улучшения профиля безопасности лечебных форм аллергенов. Для достижения такой цели используют как изменения способов введения и доставки лечебных аллергенов, так и разнообразные методы модификации самих аллергенных начал. В Институте иммунологии Минздрава РФ на протяжении ряда лет выполнялись работы по направленной модификации иммуногенных и аллергенных свойств распространенных аллергенов путем получения комплексных соединений молекул аллергенов и иммуностимуляторов. Результатом этих работ явилось создание лечебных препаратов на основе аллергоидов пыльцевых аллергенов и иммуностимулятора полиоксидония. Эти препараты в настоящее время проходят клинические испытания. Разработка этих новых и высокоактуальных научных направлений обеспечит повышение эффективности аллерген-специфической терапии, еще более укрепит и расширит ее использование в комплексе противоаллергических лечебных и профилактических мероприятий. Фармакотерапия аллергических заболеваний Медикаментозные методы лечения занимают важнейшее место в контроле за симптомами аллергических заболеваний. Среди фармакологических средств особую роль играют антимедиаторные препараты (в первую очередь антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов), а также медикаменты, подавляющие воспаление (в первую очередь глюкокортикостероиды, препараты кромоглициевой кислоты, антилейкотриеновые препараты). Антигистаминные средства С 1937 г., когда впервые в эксперименте было доказано противогистаминное действие ранее синтезированных соединений, ведется разработка и совершенствование лечебных антигистаминных препаратов. На сегодняшний день можно выделить несколько групп, различающихся механизмом действия: препараты, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы; препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин; препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов В настоящее время известно более 150 препаратов – антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов. Все их можно разделить на 3 группы: Н1-блокаторы 1-го поколения, характеризующиеся низкой селективностью и продолжительностью действия 4–12 ч; Н1блокаторы 2-го поколения, обладающие высокой селективностью, продолжительностью действия 18–24 ч, подвергающиеся метаболизму в организме человека; Н1-блокаторы 3-го поколения, являющиеся конечными метаболитами, обладающими высокой селективностью действия и продолжительностью действия 24 ч (табл. 1). Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов снижают реакцию организма на гистамин, снимают обусловленный гистамином спазм гладкой мускулатуры, уменьшают проницаемость капилляров и отек тканей, снимают гипотензивный эффект, вызванный гистамином, и устраняют другие эффекты гистамина. Классическими показаниями для назначения антигистаминных средств являются аллергический ринит и конъюнктивит, крапивница и отек Квинке, атопический дерматит. В современной литературе все чаще описываются наблюдения успешного применения антигистаминных препаратов при бронхиальной астме. Несмотря на хорошо известные нежелательные эффекты Н1-блокаторов 1-го поколения (кратковременность действия, многократность приема в сутки, кокаиноподобное местноанестезирующее действие, хинидиноподобное действие, седативное действие, стимуляция аппетита, дисфункция желудочно-кишечного тракта, нарушение зрения, мочеиспускания, тахифилаксия и др.), они занимают прочные позиции в аллергологической практике. Это связано, во-первых, с накопленным богатым опытом использования этих средств, во-вторых, с наличием побочных эффектов, которые в определенной клинической ситуации могут оказаться желательными (в частности, наличие антисеротониновой активности, местноанестезирующего или седативного действия), в-третьих, с более низкой стоимостью в сравнении с препаратами 2-го и 3-го поколений. Наличие инъекционных лекарственных форм Н1-блокаторов 1-го поколения делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях. Основные преимущества препаратов 2-го поколения перед Н1-блокаторами 1-го поколения сводятся к следующим позициям: высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам; быстрое начало действия (за исключением астемизола); достаточная продолжительность антигистаминного действия (до 24 ч) и возможность однократного приема в сутки; отсутствие блокады других типов рецепторов, с чем связаны побочные эффекты Н1антагонистов 1-го поколения; непроходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах и отсутствие седативного действия (или встречающееся крайне редко); отсутствие связи абсорбции препарата с приемом пищи; отсутствие тахифилаксии. Большинство Н1-антагонистов 2-го поколения (за исключением цетиризина) являются метаболизируемыми продуктами, т.е. вводятся в организм человека в виде пролекарства, из которого образуются фармакологически активные метаболиты, оказывающие противогистаминное действие. В процессе применения препаратов этого поколения были зарегистрированы чрезвычайно редкие, но очень опасные осложнения, связанные с кардиотоксическим действием пролекарства (терфенадина, астемизола). В связи с этим во многих странах отказались от массового клинического применения этих средств. Следует отметить, что в отличие от указанных медикаментозных средств, Н1-антагонисто 2-го поколения эбастин, даже в случак удвоения терапевтической дозы, не вызывает побочных эффектов, в том числе кардиотоксического и седативного. При дальнейших исследованиях были предприняты попытки модифицировать препараты таким образом, чтобы создать лекарственное средство на основе фармакологически активного конечного метаболита. На сегодняшний день в России зарегистрированы фексофенадин и деслоратадин. Многолетний опыт применения фексофенадина свидетельствует о высокой эффективности и хорошем профиле безопасности этого Н1-блокатоыра 3-го поколения в лечении аллергических заболеваний. В определенных клинических ситуациях оправдано применение Н1-антагонистов местного действия. Популярными топическими антигистаминными средствами для лечения аллергического ринита и конъюнктивита стали ацеластин и левокабастин. Разовые дозы Н1-антагонистов этой группы несравненно ниже тех, которые потребовались бы для системного использования. Основным нежелательным побочным эффектом местной противогистаминной терапии является чувство раздражения в носу или глазах. Препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин Гистаглобулин представляет собой комбинированный препарат, состоящий из нормального человеческого иммуноглобулина и гистамина гидрохлорида, при введении которого в организме вырабатываются противогистаминные антитела и повышается способность сыворотки инактивировать свободный гистамин. Также происходит подавление высвобождения гистамина из тучных клеток за счет угнетения IgEопосредованной реактивности базофилов. В России гистаглобулин применяется с 1960-х годов, указывается клиническая эффективность его при аллергических заболеваниях, в том числе при аллергическом рините и крапивнице. Противопоказаниями для применения гистаглобулина являются острые лихорадочные состояния, системные заболевания соединительной ткани, некомпенсированные хронические заболевания, беременность и период лактации, обострение аллергического заболевания на момент лечения, анамнестические указания на аллергические реакции на гамма-глобулин. Препараты, тормозящие высвобождение гистамина из клеток-мишеней аллергии К этой группе принято относить Н1-блокаторы разных химических групп, обладающие, помимо антигистаминного действия, способностью тормозить активацию клеток-мишеней аллергии. Кетотифен, оксатомид и ацеластин используют в лечении как аллергических ринитов, конъюнктивитов, крапивницы, атопического дерматита, так и при бронхиальной астме. Обычно наблюдаемые побочные эффекты от применения этих препаратов оказываются характерными для Н1-антагонистов. Регуляторы и стабилизаторы клеточных функций Препараты кромоглициевой кислоты. Поводом для создания препаратов, действие которых направлено на торможение функции клеток-мишеней аллергии, послужила теория нецитотоксического вовлечения в аллергический ответ клеток-мишеней аллергии. Первым препаратом, обладающим таким действием, стал кромогликат натрия, применяющийся в нашей стране с 1970-х годов. Кромогликат натрия длительно присутствует на слизистой оболочке, медленно абсорбируется, обеспечивая тем самым длительность действия. Высокой степенью ионизации молекулы кромогликата натрия объясняется то, что он не проникает в клетки, не метаболизируется и экскретируется в неизменном виде. Тем же свойством объясняется чрезвычайно низкая частота побочных эффектов. Недокромил – еще один представитель этой группы препаратов, обладающий теми же свойствами, очень медленно абсорбирующийся из легких, выводящийся в неизменном виде с мочой и через желудочно-кишечный тракт. Действие этих препаратов распространяется на многие клетки, участвующие в аллергическом ответе, они тормозят как раннюю, так и позднюю фазы аллергической реакции, причем спектр действия недокромила более широк, чем кромогликата натрия. Обладая высокой терапевтической эффективностью при легкой и среднетяжелой бронхиальной астме, аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите, препараты этой группы практически не имеют побочных эффектов. Антилейкотриеновые препараты. В 1980-е годы была доказана роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизме развития аллергической реакции. Экспериментально показано, что лейкотриены оказывают как прямое бронхоконстрикторное воздействие, так и увеличивают секрецию мокроты, участвуют в высвобождении других провоспалительных агентов. Полагают, что лейкотриены играют ключевую роль в патогенезе аспириновой астмы и астмы физического усилия. Все вышесказанное объясняет интерес к фармакологическим продуктам, способным ингибировать продукцию лейкотриенов или стать антагонистами их действия. В последние годы синтезированы 4 группы антилейкотриеновых препаратов, из которых в широкой терапевтической практике используют ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон) и антагонисты рецепторов цистеиновых лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст). Применение этих медикаментов при бронхиальной астме позволяет уменьшить проявления заболевания, улучшить функциональные показатели дыхания и сократить потребность в других противоастматических препаратах. При этом перечень противопоказаний к применению антилейкотриеновых препаратов невелик (гиперчувствительность к данному препарату и его ингредиентам). Агонисты бета-адренергических рецепторов. Создание агонистов бета-адренергических рецепторов (бета-агонистов) как противоаллергических средств было обосновано двумя предпосылками. Во-первых, известными данными о высокой антианафилактической активности симпатомиметиков (в первую очередь адреналина), во-вторых, учением о разных типах адренорецепторов. Результатом стимуляции бета2-адренорецепторов в легочной ткани является расслабление гладкой мускулатуры и, соответственно, расширение бронхов. Вместе с тем через бета-рецепторы опосредуются следующие эффекты: повышение мукоцилиарного клиренса, секреторной активности слизистых желез, образование сурфактантов, влияние на холинергическую передачу возбуждения. Широко представлены бета-рецепторы на клетках воспаления, участвующих в аллергическом ответе. От степени сродства агонистов бета2-рецепторов к бета1-рецепторам зависит выраженность нежелательных побочных эффектов противоаллергических (противоастматических) средств на сердечную мышцу. Тропность к бета1адренергическим рецепторам сердечной ткани у агонистов бета2-рецепторов оказывается наивысшей у фенотерола и формотерола, а наименьшей – у сальбутамола и сальметерола. Появление бета2-агонистов пролонгированного действия не означает, что они вообще должны заменить бета2-агонисты кратковременного действия. Выбор терапевтического использования тех и других препаратов зависит от особенностей проявления бронхоспазма и нарушения бронхиальной проходимости. Несомненно, создание бета2агонистов длительного действия значительно расширяет возможности лекарственного контроля течения бронхиальной астмы, в частности “ночной” астмы. Важно подчеркнуть, что вообще бета2-агонисты являются единственными и незаменимыми фармакологическими препаратами, обеспечивающими быстрое снятие приступов удушья при бронхиальной астме (табл. 2). Теофиллин. Является практически единственным представителем метилксантинов, используемым в противоастматической терапии. Применяемый в клинической практике с 1920-х годов теофиллин до сих пор сохраняет секрет механизма своего терапевтического действия. Наиболее распространена точка зрения, что главным противоастматическим свойством теофиллина является его слабое бронхолитическое действие. Кроме того, доказано, что этот препарат повышает сократительную способность дыхательной мускулатуры, уменьшает остаточный объем воздуха в легких, является слабым стимулятором дыхания, стимулирует функцию реснитчатого эпителия. В терапевтических дозах теофиллин влияет на клеточные системы, участвующие в запуске, формировании и поддержании аллергического воспаления. Эуфиллин (сочетание теофиллина с 1,2-этилендиамином) в основном используется для купирования острых приступов бронхоспазма или планово используется как средство базисной терапии. Существуют также пролонгированные формы теофиллина для перорального применения с двукратным или однократным режимом применения в сутки (теопэк, теотард, ретафил, эуфилонг), используемые в плановом лечении бронхиальной астмы. Глюкокортикостероиды (ГКС). Являются эффективными противоаллергическими и противовоспалительными средствами. За более чем 50-летний период их применения в качестве противоаллергических средств накоплен большой опыт, получено много оригинальных синтетических соединений с ГКС-активностью, разработаны разнообразные лекарственные формы, обеспечивающие направленное действие на ткани, в которых развивается аллергическая реакция. Противоаллергическое действие ГКС заключается в одновременном воздействии на большинство клеток, вовлекаемых в аллергический процесс (табл. 3). Возможность местного использования ГКС коренным образом изменила тактику ведения больных аллергическими заболеваниями. Преимуществами фармакологического противоаллергического эффекта местных ГКС является одновременное торможение как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа и угнетение всех симптомов аллергического воспаления без риска возникновения побочных реакций, свойственных кортикостероидам системного действия. Максимальное лечебное действие топических ГКС наступает через несколько дней от начала регулярного применения препарата. В том случае, если исходно выражена заложенность носа и (или) бронхоспазм, требуется предварительное использование сосудосуживающих препаратов для облегчения носового дыхания или бронхолитиков для доставки лечебных доз кортикостероида на слизистую. При тяжелом течении аллергического заболевания может потребоваться курс системных ГКС как парентерального, так и перорального применения. На фармакологическом рынке России широко представлены следующие препараты этой группы: беклометазон дипропионат (для эндобронхиального применения и и для эндоназального применения), флутиказон пропионат (для эндобронхиального применения и для эндоназального применения), мометазон (для эндоназального применения). Эти лекарственные средства обладают высокой терапевтической эффективностью. К наиболее общим нежелательным эффектам топических стероидов относят редко возникающие симптомы в виде раздражения в носу, жжения, сухости, чиханья, кровотечения из носа. В настоящее время получили широкое распространение комбинированные препараты топических ГКС с пролонгированными бета-агонистами (серетид – сальметерол + фликсотид, симбикорт – формотерол + будесонид), применение которых оправдано при выраженных признаках аллергического воспаления и при тяжелых приступах удушья. В лечении кожных форм аллергических заболеваний важнейшую роль играют местные ГКС, действие которых направлено на устранение острых и подострых кожных проявлений (экссудации, инфильтрации, кожного зуда), восстановление поврежденного эпителия, лечение вторичной кожной инфекции, защиту кожи от повреждающих факторов внешней среды. С этой целью используют кремы, мази, лосьоны и другие формы препаратов. Эти препараты обладают высокой эффективностью и безопасностью. По силе действия выделяют 4 класса местных ГКС: – слабой силы действия: гидрокортизоновая мазь, преднизолоновая мазь; – умеренной силы действия: гидрокортизона бутират, флуметазон; – сильного действия: бетаметазон, метилпреднизолона ацепонат, мометазон, триамцинолон, флуоцинолона ацетонид; – очень сильного действия: клобетазол. Существует множество комбинированных препаратов местного применения, состоящих из ГКС-препарата и противомикробного и/или противогрибкового средства: целестодерм В с гарамицином, оксикорт, тридерм, гиоксизон, травокорт и др. Общая тактика лечения больных аллергическими заболеваниями Обязательным условием выбора тактики лечения остается индивидуальный подход к каждому больному, учитывающий клинические особенности формы и тяжести патологии, а также социальные, поведенческие и психологические аспекты, существенные для данного пациента. Современные принципы выбора комплекса лечебных мер основаны на анализе действия того или другого метода терапии и на адекватности этого метода форме, тяжести и течению аллергического заболевания. Наиболее простым, безопасным и эффективным приемом лечения и предупреждения обострений (как и дальнейшего прогрессирования атопического заболевания) является устранение воздействия причинно-значимых аллергенов – элиминация. Если эффективность элиминационных мероприятий оказалась недостаточной, то рассматривается вопрос о выборе методов аллерген-специфического и аллергеннеспецифического фармакологического лечения. АСИТ является единственным способом, которым достигается изменение механизма реагирования пациента на аллерген, при эффективном лечении удается подавить или устранить все симптомы атопического процесса. Все другие фармакологические препараты имеют лишь отдельные или множественные точки приложения своего действия в патогенезе аллергических заболеваний и ограничены в спектре угнетения симптоматики заболевания. Уже это выдвигает АСИТ на 1-е место в последовательном проведении комплекса лечебных мероприятий. В отечественной аллергологии принято правило, утверждающее, что АСИТ надо начинать как можно раньше, на самых ранних стадиях заболевания, не дожидаясь утраты эффективности фармакотерапии, ибо последнее является показателем утяжеления течения атопии, присоединения вторичной патологии, в свою очередь снижающей эффективность АСИТ или становящейся противопоказанием для ее проведения. Проведение АСИТ нисколько не противоречит назначению другого медикаментозного лечения, характер которого ориентирован на степень тяжести и течение аллергического заболевания. Такая ориентация находит отражение в ступенчатом подходе, варианты которого отражены в согласительных и рекомендательных документах последних лет. Следует отметить, что схемы ведения и лечения пациентов, изложенные в таких документах, не являются прямым руководством к действию, а представляют собой лишь направляющие рекомендации. Окончательный выбор метода лечения всегда остается за врачом, который имеет личный опыт лечения аллергических заболеваний, знает индивидуальные особенности каждого пациента, все желательные и нежелательные эффекты тех или иных методов лечения, взаимодействия лекарственных веществ. Поэтому предлагаемые стандартные алгоритмы лечения не должны ставить врача в узкие рамки, а предназначены для рекомендаций и напоминания о существующих современных принципах терапии. Приложение 4 Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита Экспертный совет: модератор - А.С.Лопатин (Москва) И.С.Гущин (Москва), А.В. Емельянов (С.-Петербург), В.С.Козлов (Ярославль), С.В.Коренченко (Самара), Г.З.Пискунов (Москва), С.В.Рязанцев (Санкт-Петербург), Р.А.Ханферян (Краснодар) Введение Аллергический ринит (АР) – это заболевание, вызванное опосредованной IgE воспалительной реакцией, развивающейся в результате попадания аллергенов на слизистую оболочку полости носа, и проявляющееся четырьмя основными симптомами – выделениями из носа, затруднением носового дыхания, чиханием и зудом в полости носа, которые носят обратимый характер и способны к обратному развитию после прекращения экспозиции аллергенов или под воздействием лечения. AР – одно из наиболее широко распространенных заболеваний человека, связанное с различными ограничениями в физических, психологических и социальных аспектах жизни, являющееся причиной существенного снижения качества жизни, нарушений сна и в тяжелых случаях создающее проблемы в обучении и профессиональной карьере больного. Важность данной проблемы обусловлена еще и тем, что АР тесно связан с такими весьма распространенными заболеваниями, как острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит, и тем, что АР является одним из факторов риска развития бронхиальной астмы. В СССР и затем в России в течение длительного периода времени существовала и существует тенденция к занижению реальных цифр о распространенности АР, недооценивалась роль АР среди других болезней человека, использовались неподходящие классификации и методы лечения, эффективность которых сомнительна или не доказана в добросовестных научных исследованиях. Описание классификации и методов лечения АР в русских учебниках зачастую противоречит общеизвестным научным фактам. В последние годы появился целый ряд коротких монографий, освещающих вопросы современной фармакотерапии АР, однако в них зачастую просматриваются тенденции к неоправданному “выпячиванию” отдельных препаратов и методов лечения, тогда как другие не менее эффективные остаются в тени. В то же время отечественные школы аллергологии и ринологии имеют богатый и оригинальный опыт в данной области, и их подход к терапии АР в ряде случаев выглядит более обоснованным, чем предлагаемый в зарубежных клинических руководствах. Целью группы экспертов, представляющих данные клинические рекомендации, являлось создание руководства для врачей оториноларингологов, аллергологов, терапевтов и педиатров. Для этого мы попытались провести объективный и независимый анализ данных по диагностике и лечению АР, представленных в международных документах и русскоязычных публикациях. Таблица 1. Характеристики основных форм АР Клинические проявления САР КАР Заложенность носа Преходящая Постоянная, ведущий симптом Выделения Водянистые (у большинства больных) Слизистые, стекающие в носоглотку, непостоянные Чиханье Всегда Непостоянное Снижение обоняния Редко Обычно Глазные симптомы Обычно Редко Хронический синусит Эпизодически Нередко Таблица 2. Меры по предупреждению контакта с аллергенами Пыльцевые аллергены Больше находиться в помещении во время цветения растений Закрывать окна в квартире, носить защитные очки, поднимать стекла и использовать защитный фильтр в кондиционере автомобиля во время езды за городом Постараться уехать из постоянного места жительства в другую климатическую зону (например, взять отпуск) на время сезона цветения Аллергены домашней пыли Использовать защитные покрытия для постельного белья Заменить пуховые подушки и матрасы, а также шерстяные одеяла на синтетические, стирать их каждую неделю при температуре 60оC Избавиться от ковров, плотных занавесок, мягких игрушек (особенно в спальне), производить влажную уборку не реже раза в неделю, причем использовать моющие пылесосы с одноразовыми пакетами и фильтрами или пылесосы с резервуаром для воды, особое внимание уделять уборке мебели, обитой тканями Желательно, чтобы уборку не проводил сам больной Установить в квартире очистители воздуха Аллергены домашних животных По возможности избавиться от домашних животных, не заводить новых Животные никогда не должны находиться в спальне Регулярно мыть животных Таблица 3. Характеристики препаратов для медикаментозного лечения АР Характеристика Пероральные Интраназальные Интраназальные Интраназальные Ипратропиума Интраназал антигистаминные антигистаминные кортикостероиды деконгестанты бромид кромоны Ринорея ++ ++ +++ 0 ++ + Чиханье ++ ++ +++ 0 0 + Зуд ++ ++ +++ 0 0 + Заложенность носа + + +++ ++++ 0 + Конъюнктивит ++ 0 ++ 0 0 0 Начало действия 1ч 15 мин 12 ч 5-15 мин 15-30 мин Различное Длительность 12-24 ч 6-12 ч 6-12 ч 3-6 ч 4-12 ч 2-6 ч Примечание. + – минимальный эффект; ++++ – выраженный эффект (при естественной экспозиции). Эпидемиология По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, распространенность сезонного аллергического ринита (САР) колеблется от 1 до 40%, круглогодичного (КАР) – от 1 до 18% [1]. Данные о заболеваемости АР, основанные на обращаемости пациентов, ни в коей мере не отражают истинной распространенности данной болезни, так как они не учитывают огромное количество лиц, не обратившихся за медицинской помощью, и больных, у которых АР не был правильно диагностирован врачом. Несвоевременность диагностики АР очевидна. В России лишь 18% пациентов направляются к специалисту в течение первого года после появления симптомов САР, в 30% случаев интервал между появлением симптомов и установлением диагноза составляет 2 года, в 43% – 3 года, а 10% пациентов страдают САР до верификации этиологии аллергии 4 года и более [2, 3]. Точную информацию о распространенности АР дают только исследования в популяции. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных климатогеографических регионах России, распространенность аллергических заболеваний колебалась от 3,3 до 35% и в среднем составила 16,5%. Удельный вес САР в структуре аллергических заболеваний также зависит от климатогеографических условий. Наивысшая заболеваемость поллинозом отмечается в Северо-Кавказском, Поволжском и Уральском регионах РФ, где в некоторых городах она составляет до 80% от всех аллергических заболеваний. По данным [2], распространенность АР в Москве составляет 12%, в Ленинградской области – 12,7%, Брянской – 15%, Ростовской – 19%, Свердловской – 24%, Удмуртии – 21%. В Восточной Сибири АР болеют от 7,3 до 19,8% детей и подростков [4]. Высокая распространенность САР отмечена в Краснодарском и Ставропольском краях, Ростовской области, где большинство случаев САР связано с аллергией к сорному растению амброзии. В целом эпидемиологические исследования позволяют заключить, что от 10 до 25% людей страдают АР. Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость АР за прошедшее столетие выросла в десятки раз. Так, распространенность САР в Швейцарии в 1926 г. была менее 1%. Этот показатель увеличился до 4,4% в 1958 г., 9,6% в 1985г. и до 13,5% в 1993 г. Исследования, проведенные в России, свидетельствуют о том, что заболеваемость АР возросла в 4–6 раз и пик ее приходится на молодой возраст – 18–24 года. Ряд наблюдений показал, что САР чаще встречается в городе, чем в сельской местности, и японские исследователи связывают эти различия с возрастающим загрязнением воздуха в городах выхлопными газами автомобилей. Однако в Англии распространенность САР в городах и индустриальных зонах ниже, чем в сельской местности. Разница в заболеваемости САР между городским и сельским населением, которая в 1926 г. была очень высокой в Швейцарии, в настоящее время практически равна нулю. Результаты многолетних наблюдений по Российской Федерации свидетельствуют о том, что более высокая заболеваемость АР отмечается в экологически неблагоприятных регионах, но и это не позволяет нам сейчас сказать, что существует прямая причинная связь между загрязнением воздуха выхлопными газами и заболеваемостью АР. Целый ряд факторов, включающий расовые и социальные признаки, месяц рождения, возраст, в котором произошел первый контакт с пыльцевым аллергеном, величина семьи и порядковый номер ребенка в ней, курение матери и характер вскармливания, могут влиять на заболеваемость САР. АР может провоцировать развитие других заболеваний дыхательных путей и уха. Установлено, что у 24% детей АР явился предрасполагающим фактором для развития острого и хронического среднего отита, а в 28% случаев – хронического риносинусита. Симптомы ринита присутствуют у 88% больных бронхиальной астмой, 78% таких больных в возрасте от 15 до 30 лет имеют повышенные уровни сывороточных IgЕ к основным аэроаллергенам. Таким образом, АР не должен рассматриваться как легкое безобидное заболевание, он не только сам существенно сказывается на качестве жизни больных, но и является предвестником и предрасполагающим фактором при развитии более тяжелых, нередко инвалидизирующих заболеваний. Классификация и этиология В зависимости от периодичности воздействия аллергена AР выделяют две основные формы заболевания: сезонную и постоянную (круглогодичную). САР вызывается пыльцой растений. Периодичность манифестации симптомов САР зависит от климатических условий данной географической зоны и сезонности цветения растений. В центральной полосе России отмечаются три пика манифестации симптомов САР. Первый из них связан с цветением деревьев: березы, ольхи, орешника в конце марта – апреле. Второй пик наблюдается в июне – июле, когда начинают цвести злаковые травы – ежа сборная, тимофеевка, рожь, пшеница, овес и др. Третий пик связан с пылением сорных трав, в первую очередь полыни, которая начинает цвести в конце августа и заканчивает в конце сентября. В южных областях России, в частности в Ростовской области, на Черноморском побережье Кавказа и в Краснодарском и Ставропольском краях, третий пик является основным и вызывается цветением амброзии. Причиной КАР чаще всего бывают аллергены клещей домашней пыли, тараканов, плесеней, содержащихся в стенах зданий, пера подушки и шерсть животных – кошки, собаки, морской свинки, лошади и др. Следует помнить, что если появление симптомов САР имеет достаточно четкие временные рамки, то выраженность проявления симптомов КАР (особенно вызванного плесневыми грибками) может в значительной степени варьировать в течение года в зависимости от сезона и погодных условий. Обычно количество мицелия в воздухе снижается в зимние месяцы и увеличивается летом и осенью. Таким образом, КАР не является постоянным в строгом смысле этого слова, он может иметь волнообразное течение и сопровождаться сезонными вспышками. Проявления АР могут быть связаны с воздействием профессиональных факторов, и это дает основания для выделения профессионального АР в отдельную форму. В России по-прежнему популярной остается классификация Л.Б.Дайняк, которая использует термин “вазомоторный ринит”, разделяя последний на две формы: аллергическую и нейровегетативную. В результате таких разногласий пациенты зачастую направляются для хирургического лечения с диагнозом “вазомоторный ринит” без предварительного аллергологического обследования и без учета возможного аллергического генеза заболевания. Такая путаница наносит серьезный вред здоровью пациента и часто способствует прогрессированию заболевания и развитию бронхиальной астмы. Экспертная группа подчеркивает важность использования общепринятой классификации и четкого разделения аллергического и неаллергического ринита при планировании лечебных мероприятий. Диагноз “вазомоторный ринит” не следует выставлять без предварительного аллергологического обследования и без учета возможного аллергического генеза заболевания Патогенетические механизмы АР АР, как круглогодичный, и сезонный, является классическим примером IgEопосредованной аллергической реакции. Главными участниками аллергического воспаления в слизистой оболочке носа являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, а также базофилы и эндотелиальные клетки. Участие этих клеток определяет раннюю, а затем и позднюю фазы аллергической реакции. Слизистая оболочка носа обладает распознающим аллергены механизмом за счет фиксации аллергенспецифического IgE на его высокоаффинных рецепторах (Fceрецепторы I типа – Fce RI) в тучных клетках. Тучные клетки в физиологических условиях всегда присутствуют в подслизистом слое слизистой оболочки. Связывание аллергена с аллерген-специфическим IgE является толчком, запускающим активацию тучных клеток. Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в межклеточное вещество медиаторов воспаления которые, действуя на клеточные структуры, вызывают симптомы АР. В материале, полученном из полости носа в раннюю фазу аллергического ответа, обнаруживаются гистамин, триптазы, простагландин D2, лейкотриены (B4 и C4) и кинины. Действием именно этих медиаторов на нейрорецепторы и сосуды можно объяснить возникновение симптомов ринита в раннюю фазу аллергического ответа. После разрешения ранней фазы через несколько часов без дополнительной аллергенспецифической провокации возникает в той или иной степени выраженная поздняя отсроченная фаза аллергического ответа. В этот период в собственном слое слизистой оболочки увеличивается содержание эозинофилов и базофилов, причем их появление фактически уже было индуцировано в раннюю фазу медиаторами тучных клеток. Т-лимфоцитам приписывают участие в конечном звене патогенеза АР. Для активации Т-лимфоцитов необходимо их взаимодействие с антигенпрезентирующими клетками, роль которых могут выполнять клетки Лангерганса, несущие высокоаффинные рецепторы для IgE. Для накопления в ткани лимфоцитов требуется довольно продолжительный интервал времени. Поэтому цитокины Т-лимфоцитов (Тh2-профиля) вовлекаются в процесс поддержания аллергического воспаления только на заключительных этапах. IL-4 (или IL-13), продуцируемые активированными Th2-клетками, повышают уровень аллергенспецифического IgE у больных ринитом после очередного воздействия аллергена. Другие Th2-цитокины (IL-3, IL-5, GM-CSF) участвуют в поддержании тканевой эозинофилии за счет стимуляции костномозговых клетокпредшественников, усиления созревания клеток, последующей избирательной активации, продления срока жизни и угнетения апоптоза эозинофилов. Принято считать, что изменения в клеточном составе во время поздней фазы аллергического ответа за счет поступления эозинофилов, базофилов, Th2- клеток и поддержания активности тучных клеток имеют отношение к сдвигу общей реактивности слизистой оболочки носа. На таком измененном фоне последующие воздействия аллергена вызывают более выраженные клинические симптомы. Однажды развившееся воспаление в слизистой оболочке носа сохраняется в течение нескольких недель после воздействия аллергена. При КАР, когда имеет место длительное воздействие низких концентраций аллергена, наблюдается персистирующее воспаление в слизистой оболочке носа. Неспецифическая гиперреактивность слизистой оболочки носа у больных АР выражается в повышенной чувствительности к разнообразным неспецифическим раздражающим воздействиям, однако такой механизм неспецифической тканевой гиперреактивности не является единственным. Возможно, в его основе могут лежать конституциональные особенности, изменение рецепторной чувствительности к медиаторам и раздражающим стимулам, облегчение рефлекторных реакций, а также сосудистые и микроциркуляторные изменения. Следует учитывать и наличие в патогенезе заболевания нейрогенного компонента, проявляющегося через высвобождение нейропептидов из окончаний холинергических и пептидергических нейронов. Диагностика Сбор анамнеза имеет первостепенное значение в диагностике АР. При расспросе пациента, как правило, удается установить либо сезонный характер появления типичных симптомов ринита, либо их появление при контакте с определенными носителями аллергенов. Несколько сложнее диагностика КАР, но и здесь могут быть установлены некоторые закономерности, например при аллергии к клещам домашней пыли типично появление симптомов ринита в утренние часы, когда пациент просыпается и начинает заправлять постель. Должны быть обязательно учтены возможные заболевания нижних дыхательных путей, кожные симптомы и пищевая аллергия, так как эти состояния обычно тесно связаны с ринитом. Клинические проявления АР характеризуется четырьмя классическими симптомами: щекотанием в носу, приступообразным чиханьем, водянистыми выделениями из носа (ринореей) и заложенностью носа. Нередко к основным симптомам присоединяются головная боль, снижение обоняния, проявления конъюнктивита. Классическое описание симптомов АР, которые могут быть выявлены при осмотре, включает приоткрытый рот, темные круги под глазами (возникающие из-за стаза в периорбитальных венах в результате постоянно нарушенного носового дыхания), а также поперечной складки на спинке носа, развивающейся из-за того, что пациентам часто приходится потирать раздраженный кончик носа. При передней риноскопии отмечают значительное количество белого, иногда пенистого секрета в носовых ходах, резкий отек носовых раковин с инъекциями сосудов, а также серый или цианотичный цвет и наличие характерной пятнистости слизистой оболочки (симптом Воячека). Особенности двух основных форм AР представлены в табл. 1. Основным методом выявления причинных аллергенов, а следовательно, и диагностики АР являются кожные пробы. Эти пробы проводятся в оборудованных кабинетах специально обученным персоналом. Обычно используют пробы уколом (прик-тест), когда стандартный набор аллергенов наносят на кожу предплечья, затем тонкой иглой прокалывают кожу в месте нанесения диагностикумов и через определенное время измеряют размеры кожного волдыря. В качестве контроля используют тест-контрольную жидкость(отрицательный контроль) и гистамин (положительный контроль). В нашей стране этот метод стал шире использоваться в последние годы, но пока не заменил полностью скарификационных проб. Последние являются более чувствительными, но менее специфичными и дают большее число ложноположительных реакций. Внутрикожные пробы не нашли широкого применения в диагностике АР и применяются ограниченно, лишь в случае необходимости аллергометрического титрования. Выявление аллергена, к которому имеется гиперчувствительность, необходима для выполнения основных профилактических и лечебных процедур: элиминации причинных аллергенов и проведения специфической иммунотерапии. Однако наличие положительных кожных проб на определенный аллерген (в частности, сомнительных и слабоположительных) далеко не всегда означает, что в данный период у данного пациента этот аллерген имеет клиническое значение и соответственно должен быть использован для проведения специфической иммунотерапии (СИТ). Поэтому для установления клинической значимости аллергена (помимо сопоставления с клиникой заболевания) оправданным является проведение аллергенспецифических провокационных интраназальных диагностических проб. Результаты кожных проб не являются абсолютными еще и потому, что на их достоверность могут влиять различные факторы: одновременный или предшествовавший прием антигистаминных препаратов или кетотифена, молодой или, наоборот, преклонный возраст, атопический дерматит, хронический гемодиализ (ложноотрицательный результат), а также красный дермографизм (ложноположительный результат). Аллергенспецифическая диагностика (так же как и терапия) должна проводиться только с использованием коммерческих стандартизированных аллергенных экстрактов, разрешенных к применению в России. Определение общего и аллергенспецифических иммуноглобулинов IgЕ в сыворотке также нередко используется при диагностике АР (например, когда результат кожной пробы труден для интерпретации или недостоверен, когда аллерген не выявляется при кожных пробах, при невозможности постановки кожных проб и др.). Эти случаи ограничены по существу следующими вариантами: 1. Низкая чувствительность кожи к аллергической реакции (ранний детский или пожилой возраст пациентов). 2. Подавление кожных аллергических реакций вследствие приема противоаллергических лекарственных препаратов и невозможность их отмены (например,Н1-антагонисты, кромоны, кортикостероидны, антагонисты лейкотриеновых рецепторов). 3. Наличие кожных проявлений, делающих в этот момент невозможным постановку диагностических проб. 4. Чрезвычайно высокая степень аллергенспецифической гиперчувствительности (например, при гиперчувствительности к ядам перепончатокрылых, к лекарственным препаратам), делающая высоковероятным возникновение тяжелых системных побочных реакций. В таких случаях для определения вероятного аллергена, к которому имеется гиперчувствительность, вспомогательное значение может иметь определение аллергенспецифических IgE одним из существующих способов иммунохимического анализа. Полученные результаты необходимо сопоставить с результатами кожных проб, и поскольку сенсибилизация к аллергену необязательно означает, что данный пациент страдает от клинических проявлений заболевания, необходимо сопоставить результаты кожных проб и уровни специфических IgE с клиническими симптомами, прежде чем подбирать методы лечения, такие как иммунотерапия или экологический контроль. Уровень общего IgE близок к нулю в момент рождения, но по мере взросления постепенно увеличивается. После достижения 20-летнего возраста уровни выше 100–150 Ед/л считаются повышенными. Определение аллергеноспецифичных антител в сыворотке может быть проведено радиоаллергосорбентным (РАСТ), радиоиммунным, иммуноферментным или хемилюминесцентым (МАСТ) методами при помощи стандартных наборов (панелей) диагностикумов. Широкое использование современных методов выявления специфических IgE (например, AutoCap) ограничено их высокой стоимостью. Внутриносовой провокационный тест проводится только после постановки кожных проб с теми аллергенами, на которые были получены положительные реакции и служит для подтверждения того, что данный аллерген действительно имеет клиническое значение в манифестации АР. Этот тест в редких случаях может вызывать бронхоспазм, в частности у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, поэтому он, как и кожные пробы, должен проводиться соответственно подготовленным персоналом в специальном кабинете и результаты его должны быть подкреплены объективными методами исследования (риноскопия, риноманометрия). Цитологическое исследование мазков и смывов из полости носа. Эти методы помогают в дифференциальной диагностике между АР (преобладание эозинофилов) и инфекционным ринитом (преобладание нейтрофилов), а также в оценке эффективности лечения АР. Ценную информацию дает эндоскопическое исследование полости носа, выполняемое до и после анемизации слизистой оболочки носа. Характерной особенностью является типичный серый или синюшный цвет слизистой оболочки. Проба с адреналином обычно демонстрирует обратимость выявленных изменений. Исследование порогов обоняния и мукоцилиарного транспорта, а также активная передняя риноманометрия и акустическая ринометрия имеют второстепенное значение в диагностике АР. Для исследования обоняния используют пахучие вещества в градиентных разведениях, а при определении скорости мукоцилиарного транспорта обычно применяют стандартный сахариновый тест. Такие методы, как рентгенография и компьютерная томография полости носа и околоносовых пазух, могут иметь определенное значение в диагностике осложненных форм АР, в частности при полипозном риносинусите, при планировании объема хирургического вмешательства. Дифференциальная диагностика Некоторые другие состояния могут вызвать симптомы, аналогичные АР. Сюда относятся неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (англоязычная аббревиатура - NARES), который может быть первым проявлением непереносимости препаратов пиразолонового ряда, а также ринит при эндокриных, профессиональных заболеваниях, последствиях инфекционных заболеваний, побочные эффекты медикаментов, в частности злоупотребление сосудосуживающими каплями (деконгестантами) – медикаментозный ринит. Следует остановиться отдельно на понятии “вазомоторный ринит”, который традиционно популярен среди российских оториноларингологов. Они по-прежнему пользуются старой классификацией Л.Б.Дайняк, которая называет АР одной из форм “вазомоторного ринита” и выделяет, помимо нее, еще и нейровегетативную форму. Составители международных рекомендаций по диагностике и лечению ринита советуют пользоваться термином “идиопатический ринит”, мотивируя это тем, что все формы ринита (за исключением атрофического) сопровождаются в той или иной степени явлениями дисбаланса вегетативной иннервации кавернозной ткани носовых раковин. Авторы данных рекомендаций в целом согласны с такой точкой зрения и предлагают пользоваться диагнозом “идиопатический вазомоторный ринит” или просто “вазомоторный ринит” лишь в тех случаях, когда истинная причина вазомоторных явлений в полости носа остается неизвестной. При постановке диагноза АР должна проводиться дифференциальная диагностика с такими заболеваниями, как полипозный риносинусит, хронический синусит, муковисцидоз, болезнь Вегенера, доброкачественные и злокачественные опухоли полости носа и околоносовых пазух. Все это подчеркивает важность тщательного обследования у пациентов с симптомами ринита, так как у одного пациента могут быть выявлены несколько заболеваний, требующих различного подхода. В настоящее время существуют три основных метода консервативного лечения АР: предупреждение контакта с аллергенами; медикаментозная терапия; специфическая иммунотерапия. Предупреждение контакта с аллергенами Тяжесть заболевания и его естественное течение напрямую связаны с концентрацией аллергена в окружающей среде. Таким образом, первое, что следует сделать для того, чтобы купировать симптомы АР, – это идентификация причинных аллергенов и предупреждение контакта с ними. Устранение аллергенов уменьшает тяжесть аллергического заболевания и потребность в медикаментозном лечении. Благотворный эффект от контроля за окружающей средой может полностью проявиться лишь через недели и месяцы. В большинстве случаев полное устранение контакта с аллергенами невозможно по многим практическим или экономическим причинам. Меры по предупреждению контакта с аллергеном должны предприниматься совместно с медикаментозным лечением (табл. 2). Анализ последних данных не подтвердил эффективности мероприятий по элиминации клеща домашней пыли при бронхиальной астме. Снижения содержания клещей до необходимого уровня часто не удается достигнуть, и это не позволяет полностью купировать симптомы заболевания. Подобные исследования при АР не проводились. Единственная эффективная мера по элиминации аллергенов шерсти животных – это удаление животных (кошек, собак) из дома и тщательная чистка ковров, матрасов и мягкой мебели. Однако даже этих мер бывает недостаточно, чтобы полностью элиминировать кошачьи аллергены. Хотя частое мытье кошек и уменьшает количество аллергенов в смывных водах, клинические исследования не выявили благотворного эффекта от этой процедуры, если она выполняется раз в неделю. Если удаление кошки неприемлемо для пациента, животное по крайней мере должно содержаться вне спальни или вне дома. Избежать контакта с пыльцой часто невозможно из-за ее высокой проникающей способности. Медикаментозное лечение В фармакотерапии АР используются 5 основных групп лекарственных препаратов, причем место каждой из этих групп достаточно четко определено их механизмом действия на отдельные моменты патогенеза или симптомы заболевания. 1. Антигистаминные средства. 2. Кортикостероиды. 3. Стабилизаторы тучных клеток. 4. Сосудосуживающие препараты. 5. Антихолинергические средства. Пероральные антигистаминные препараты Именно тканевые эффекты гистамина приводят к развитию симптомов АР и в ряде исследований было наглядно подтверждено повышение содержания гистамина в секрете полости носа у атопиков как после интраназальной провокации аллергеном, так и во время его естественной экспозиции. В настоящее время известны три типа гистаминовых рецепторов, но действие гистамина на слизистую оболочку носа преимущественно обусловлено его контактом с рецепторами первого типа (H1). Большинство клинических проявлений АР может купироваться введением антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов. Эти препараты уменьшают чиханье, зуд в полости носа, ринорею, но они мало влияют на заложенность носа. Использование антигистаминных препаратов первого поколения (дифенгидрамина, хлоропирамина, хифенадина, клемастина, диметиндена, прометазина и др.) сильно ограничено из-за их седативного и холинергического эффекта, короткого периода полувыведения и других недостатков, включающих, в частности: необходимость многократного приема в сутки; действие на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, зрение, и мочевыводящую систему; местно-анестезирующий эффект на слизистые оболочки, вызывающей их сухость; седативное действие; формирование тахифилаксии и необходимость смены одного препарата другим в процессе курсового лечения. В этой связи применение антигистаминных препаратов первого поколения при АР оправдано, главным образом, ппо экономическим мотивам и соображениям доступности лекарственного препарата для конкретного пациента. При назначении таких препаратов следует тщательно оценивать стоимость курсового лечения и отдавать предпочтение препаратам с наилучшим профилем безопасности. Примером последних могут быть отечественные препараты фенкарол и диацин (неседативный препарат из диазолина и цинка, оказывающий пролонгированное противогистаминное действие, лишенный раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт с возможностью однократного приема в сутки). Антигистаминные препараты второго поколения – селективные антагонисты Н1рецепторов (терфенадин, астемизол, акривастин, азеластин, цетиризин, эбастин, лоратадин, фексофенадин и дезлоратадин) эффективны в купировании таких симптомов, как зуд, чиханье и ринорея, но, так же как и препараты первого поколения, они малоэффективны в плане восстановления носового дыхания. Последнее поколение Н1антагонистов в рекомендуемых дозах оказывает незначительное седативное действие, которое не превышает эффекта плацебо в большинстве исследований. При пероральном приеме антигистаминные препараты оказывают выраженное действие на сопутствующие симптомы, такие как конъюнктивит и кожные проявления аллергии. Экспериментальные исследования показали, что антигистаминные препараты второго поколения могут воздействовать на выделение медиаторов (лейкотриенов и гистамина), на выраженность воспалительной клеточной инфильтрации и индуцированную аллергеном экспрессию ICAM-1 на эпителиальных клетках как в ранней, так и в поздней фазах аллергической реакции. H1-антагонисты характеризуются быстрым началом действия (в течение 1–2 ч) и длительным эффектом (до 12–24 ч). Исключение составляет акривастин, который имеет более короткий период действия. Астемизол, терфенадин, лоратадин, дезлоратадин и в меньшей степени акривастин трансформируются в активные метаболиты с помощью системы цитохрома Р-450 в печени. Цетиризин и фексофенадин отличаются от других антигистаминов тем, что они не метаболизируются в печени и в неизмененном виде выводятся с мочой и калом. Система цитохрома Р-450 отвечает также и за метаболизм и других лекарственных препаратов, которые оказывают конкурентное действие. В этом случае одновременное назначение противогрибковых препаратов (кетоконазол) или макролидных антибиотиков (эритромицин) может создать повышенные концентрации неметаболизированных препаратов. Грейпфрутовый сок может вызвать подобный эффект. Эти взаимодействия были, в частности, продемонстрированы на примере терфенадина и астемизола, которые, действуя на цикл реполяризации сердечной мышцы, вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ и повышают риск развития тяжелой сердечной аритмии (вплоть до мерцания желудочков). Кардиотоксический эффект этих препаратов развивается крайне редко, и он связан с дозозависимой способностью исходных соединений блокировать К+-каналы желудочковых миоцитов, которые играют центральную роль в реполяризации желудочков. Побочные явления со стороны сердца, возникавшие при приеме Н1-антагонистов, не связаны с их антигистаминным действием, а обусловлены кардиотоксическим эффектом исходных соединений в условиях повышения их концентрации в крови, что убедительно показано на примере терфенадина и астемизола, которые уже изъяты из употребления в целом ряде стран и не рекомендуются к применению при лечении АР. Другие метаболизируемые препараты данной группы можно считать относительно безопасными при условии соблюдения правил их назначения: исключении одновременного приема макролидных и противогрибковых антибиотиков, ограничении применения у пациентов с патологией печени и страдающих нарушениями ритма сердца. Для этих пациентов следует подбирать препараты, которые не метаболизируются и не оказывают кардиотоксическое действие. Такие препараты, как акривастин, лоратадин и дезлоратадин не требуют этих предосторожностей. Таким образом, пероральные антигистаминные препараты второго поколения могут рассматриваться как средства первого выбора при лечении легких и средней тяжести форм AР в тех случаях, когда затруднение носового дыхания не является ведущим симптомом. Предпочтение следует отдавать препаратам, применяемым один раз в день, и рекомендуемые дозы, не должны превышаться. Антигистаминные средства с деконгестантами Антагонисты Н1-рецепторов эффективны при ринорее, чиханье и зуде в полости носа, но их воздействие на заложенность носа ограничено. Комбинация Н1-блокаторов с пероральными деконгестантами (псевдоэфедрином, фенилпропаноламином, фенилэфрином) была предложена, чтобы компенсировать этот недостаток. Проведенные исследования показали более высокую эффективность таких комбинированных препаратов по сравнению с самими антигистаминными средствами. Однако пероральный прием деконгестантов может вызывать выраженную бессонницу, нервозность, тахикардию и повышение артериального давления, и эти побочные эффекты пока недостаточно исследованы у детей и пожилых людей, которые могут быть наиболее чувствительны к действию препаратов. Псевдоэфедрин и фенилпропаноламин считаются допингом и не могут применяться спортсменами перед соревнованиями. Топические антигистаминные препараты В настоящее время производятся два антигистаминных препарата для местного применения: азеластин и левокабастин. Они представляют собой эффективные и высокоспецифичные антагонисты H1-рецепторов. Носовые спреи азеластина и левокабастина значительно уменьшают ринорею и чиханье и при регулярном использовании дважды в день могут предотвратить развитие симптомов АР. Азеластин и левокабастин выпускаются в виде носового спрея и глазных капель (для лечения аллергического конъюнктивита). Эти препараты дают эффект, сравнимый с пероральными антигистаминными препаратами. Их преимуществом является более раннее начало действия и на носовые, и на глазные симптомы. При местном введении в рекомендуемых дозах азеластин и левокабастин не дают никакого седативного эффекта. Описан лишь один специфический побочный эффект азеластина – кратковременное извращение вкуса. Топические антигистаминные препараты характеризуются быстрым началом действия (меньше 15 мин) при низкой дозе, но их действие ограничено пределами органа, в который они вводятся. Эти препараты обычно применяются дважды в день для поддержания необходимого клинического эффекта. Их назначение рекомендуется при легких формах заболевания, ограниченных одним органом, или “по потребности” на фоне курса лечения другими препаратами. Топические кортикостероиды С момента появления беклометазона дипропионата в 1973 г. местное лечение кортикостероидами успешно используется при AР. В последующие годы были разработаны еще несколько топических кортикостероидных препаратов, применяемых в виде назальных спреев, реже – капель. В настоящее время на российском рынке имеются три топических назальных кортикостероидных спрея: беклометазона дипропионат, мометазона фуроат и флутиказона пропионат. Оказывая выраженное противовоспалительное и десенсибилизирующее действие, кортикостероидные препараты воздействуют практически на все моменты патогенеза АР. Они уменьшают количество тучных клеток (и выделяемого ими гистамина), эозинофилов, Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса, снижают уровень экспрессии молекул адгезии, секреции слизистой оболочки, экстравазации и тканевого отека, а также уменьшают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям. Регулярное использование топических кортикостероидов эффективно уменьшает заложенность носа, ринорею, чиханье и щекотание в носу. Целый ряд плацебоконтролируемых клинических исследований, проведенных с беклометазона дипропионатом, флутиказона пропионатом и мометазона фуроатом, показали высокую эффективность этих соединений. При АР они более эффективны, чем системные и топические антигистаминные препараты и топический кромогликат натрия. Метаанализ подтвердил превосходство топических кортикостероидов над антигистаминными препаратами в плане воздействия на все симптомы АР. Современные формы топических кортикостероидов хорошо переносятся больными и могут использоваться в качестве базисного лечения без риска угнетения мукоцилиарного транспорта и развития атрофии слизистой оболочки носа. Эти препараты иногда могут вызывать побочные эффекты, такие как сухость в носу, образование корок и непродолжительные носовые кровотечения, но эти местные осложнения не опасны и чаще бывают связаны с неправильным применением препарата, когда струя из пульверизатора направляется в сторону перегородки носа, а не на латеральную стенку полости носа. Вероятно, с этим же фактором связаны и казуистические наблюдения перфорации перегородки носа при продолжительном использовании кортикостероидных спреев. Топические кортикостероиды характеризуются относительно медленным началом действия (12 ч), а их максимальный эффект развивается в течение нескольких дней и недель. При сильном отеке слизистой оболочки полости носа, когда инсуффлируемый препарат не может достичь всех отделов полости носа, в начале курса лечения требуется назначение промываний полости носа теплым физиологическим раствором и деконгестантов (например, ксилометазолина) сроком на 5–7 дней. Топические кортикостероиды должны применяться регулярно, а при тяжелых формах САР для достижения желаемого эффекта нужно начинать их прием до начала сезона цветения. Незначительный системный эффект современных интраназальных кортикостероидов объясняется их низкой биодоступностью, связанной с минимальной абсорбцией и почти полной биотрансформацией до неактивных метаболитов при первом пассаже через печень. Эти препараты в силу перечисленных особенностей фармакокинетики могут длительно использоваться при очень низком риске развития системных эффектов. Пациенты, страдающие АР, ассоциированным с бронхиальной астмой, нередко пользуются как ингаляционными, так и интраназальными формами кортикостероидов. В этом случае необходимо соблюдать осторожность и не превышать суммарную дозу препарата, чтобы избежать нежелательных побочных явлений. Таким образом, способность топических кортикостероидов воздействовать на все симптомы АР, включая заложенность носа и нарушение обоняния, выгодно отличает их от других методов фармакотерапии, особенно при КАР, когда затруднение носового дыхания является основным симптомом. Топические кортикостероиды можно охарактеризовать как наиболее эффективные препараты, являющиеся средством первого выбора при лечении пациентов, страдающих AР с умеренными, выраженными и/или персистирующими симптомами. Системные кортикостероиды Системные кортикостероиды не относятся к препаратам выбора при лечении AР, скорее они являются средством “последней надежды”. Хотя кортикостероиды часто применяются в клинической практике, имеется лишь небольшое количество контролируемых научных исследований, обосновывающих их использование. Недостаточно изучены в сравнительных исследованиях оптимальные дозировки, пути введения и зависимость результата от дозы. В связи с появлением высокоэффективных антигистаминных препаратов и топических кортикостероидов потребность в системной кортикостероидной терапии при АР практически полностью отпала. Она возникает в основном при полипозном риносинусите, развившемся на фоне АР. В этих случаях кортикостероиды могут назначаться перорально (например, преднизолон в начальной дозе 20–40 мг/день) или в виде депо-инъекций. Они оказывают широкий спектр действия и эффективно купируют большинство симптомов ринита, особенно заложенность носа и снижение обоняния. В настоящее время в литературе нет доказательных данных, касающихся эффективности и безопасности повторных введений депонированных кортикостероидов. Единственное контролируемое исследование, сравнивающее эффективность пероральных и инъекционных кортикостероидов при ринитах, показало преимущества введения депопрепарата. Тем не менее есть аргументы и в пользу перорального введения: оно дешевле и дозировка препаратов может быть изменена в соответствии с динамикой заболевания. При выборе того или иного метода введения следует помнить, что инъекция 80 мг метилпреднизолона соответствует 100 мг преднизолона, а длительное высвобождение первого из депо в течение всего срока подавляет гипофизарно-гипоталамонадпочечниковую систему сильнее, чем однократная доза, принятая внутрь утром. Инъекции депо-препарата могут вызывать втяжение кожи вокруг места введения из-за атрофии тканей. Так как нежелательные эффекты системных кортикостероидов развиваются лишь при продолжительном приеме, при АР рекомендуется проводить лишь кратковременные курсы (10–14 дней). Местного введения депо-препаратов в отечные носовые раковины и полипы следует избегать, поскольку описаны серьезные осложнения этого метода, связанные с эмболией сосудов сетчатки (слепота). Следует помнить, что введение депонированных кортикостероидов в носовые раковины и полипы фактически является одной из методик системной кортикостероидной терапии. Противопоказаниями к назначению системных кортикостероидов являются глаукома, герпетический кератит, сахарный диабет, психологическая лабильность, выраженный остеопороз, тяжелая гипертензия, туберкулез и другие хронические инфекции. В отличие от местного при системном введении кортикостероиды достигают всех отделов полости носа и околоносовых пазух, следовательно, короткие курсы такого лечения, могут оказаться весьма полезными. Однако хотя системные кортикостероиды и эффективны в купировании симптомов АР, они ни в коем случае не должны использоваться как препараты первого выбора, а лишь в тех случаях, когда выраженные симптомы заболевания не удается купировать препаратами первого и второго выбора, в частности у пациентов с тяжелыми формами КАР, сочетающимися с полипозом носа и околоносовых пазух, может быть назначен короткий курс (до 2 нед) пероральной кортикостероидной терапии не чаще, чем один раз в полгода. Применения системных кортикостероидов следует избегать у детей, беременных женщин и пациентов с известными противопоказаниями. Кромоны Кромоны, используемые для лечения аллергических заболеваний, представлены динатриевой солью кромоглициевой кислоты (кромолин, ДСКК) и недокромилом натрия. Действие этих препаратов связано с клеточной мембраной тучных клеток и/или внутриклеточными реакциями, которые развиваются после связывания аллергена с IgE. Механизм действия пока неизвестен. Предполагают, что кромоны блокируют Ca2+-каналы мембран тучных клеток, ингибируют фосфодиэстеразу или ингибируют окислительное фосфорилирование. In vitro было установлено, что недокромил натрия ингибирует активацию нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, моноцитов и тучных клеток. Предполагается также “местный анестезирующий” эффект, связанный со стимуляцией чувствительных нервов. Эффективность кромонов при САР довольно низка, особенно в сравнении с топическими кортикостероидами и антигистаминными препаратами. Последние значительно превосходят ДСКК и в эффективности, и в удобстве режима приема для пациентов (необходимо вводить ДСКК многократно в течение дня). Наблюдения подтвердили неприемлемость препаратов, которые приходится вводить 4–6 раз в день. Недокромил натрия лишь ненамного более эффективен и чуть быстрее развивает свое действие. С другой стороны, и ДСКК, и недокромил натрия безопасны и практически полностью лишены побочных эффектов. Следовательно, кромоны не могут считаться препаратами выбора в лечении АР, хотя они и играют определенную роль в профилактическом лечении конъюнктивитов, а также в начальных стадиях и при легких формах ринита. Деконгестанты (сосудосуживающие препараты) Деконгестанты (или сосудосуживающие препараты) действуют на регуляцию тонуса симпатической системы кровеносных сосудов, активируя адренергические рецепторы и вызывая вазоконстрикцию. С фармакологической точки зрения сосудосуживающие препараты, доступные для клинического применения, включают 1-адреномиметики (фенилэфрин), 2-адреномиметики (оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин), вещества, способствующие выделению норадреналина (эфедрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, амфетамин), и препараты, предотвращающие утилизацию норадреналина (кокаин, трициклические антидепрессанты, фенилпропаноламин). Топические деконгестанты способны эффективно восстанавливать носовое дыхание, но этим и ограничивается их действие на проявления АР. Данные риноманометрии показали, что ксилометазолин уменьшает сопротивление воздушному потоку в полости носа на 8 ч с его максимальным снижением на 33%, в то время как фенилэфрин уменьшает его примерно на 0,5–2 ч с максимальным снижением резистентности на 17%. Продолжительный эффект оксиметазолина и ксилометазолина объясняется их замедленным выведением из полости носа вследствие уменьшения кровотока в слизистой оболочке. Пероральные вазоконстрикторы такие как эфедрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин и, особенно, псевдоэфедрин, в меньшей степени действуют на заложенность носа, чем местные деконгестанты, но зато не вызывают “рикошетной” вазодилатации. Большинство исследований, проведенных с топическими деконгестантами, показали, что кратковременные курсы лечения не приводят к функциональным и морфологическим изменениям в слизистой оболочке. Длительное (>10 дней) использование топических вазоконстрикторов может приводить к тахифилаксии, выраженному отеку слизистой оболочки носа и развитию лекарственного (медикаментозного) ринита. Таким образом, короткие курсы лечения топическими деконгестантами могут применяться для уменьшения сильной заложенности носа и для облегчения доставки других препаратов. Деконгестанты следует использовать с осторожностью у детей младше 1 года, потому что существующий интервал между терапевтической и токсической дозой очень невелик. Более того, не рекомендуется назначать псевдоэфедрин взрослым старше 60 лет, беременным женщинами, пациентам, страдающим гипертензией, кардиопатией, гипертиреоидизмом, гипертрофией простаты, глаукомой и психическими заболеваниями, а также пациентам, использующим -блокаторы или ингибиторы моноаминоксидазы. Антихолинергические препараты Парасимпатическая стимуляция, опосредованная классическим медиатором ацетилхолином, вызывает водянистую секрецию слизистой оболочки и расширение кровеносных сосудов, снабжающих железы. Мускариновые рецепторы серозно-слизистых желез могут быть заблокированы антихолинергическим препаратом ипратропиумом бромидом, выпускаемым в ряде стран в виде носового спрея. Однако в России этот препарат доступен лишь в форме для пероральных ингаляций, поэтому он не может использоваться для лечения АР. Сравнительная характеристика препаратов, применяющихся в терапии АР, представлена в табл. 3. Специфическая иммунотерапия Специфическая подкожная иммунотерапия СИТ с подкожным введением аллергенов эмпирически использовалась для лечения респираторной аллергии с 1911 г. В 70-е годы ее эффективность была убедительно подтверждена в большом числе контролируемых исследований, были также уточнены некоторые механизмы её терапевтического воздействия. За более детальной информацией мы отсылаем читателя к программной статье ВОЗ по иммунотерапии аллергенами (J.Bousquet и соавт., 1998). Введение очищенных и стандартизированных экстрактов, строгое определение показаний и противопоказаний и правил проведения является непреложным условием при проведении СИТ. Курс СИТ обычно состоит из фазы накопления, когда вводятся возрастающие дозы аллергенов и фазы использования поддерживающих доз аллергенов, когда экстракты вводятся с интервалом 1–2 мес. Эффективность СИТ при АР была подтверждена рядом плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в частности изучавших аллергию к пыльце амброзии, злаковых трав, некоторых деревьев, клещам домашней пыли, шерсти кошки. Подтверждением эффективности СИТ лечения может быть только положительная динамика клинических проявлений заболевания. Недавние исследования показали замедление развития поливалентной аллергии у детей, получавших СИТ на ранней стадии заболевания. Адекватный курс СИТ (3-4 года) может привести к удлинению ремиссии заболевания. Таким образом, СИТ должна рассматриваться как эффективный метод противоаллергического лечения, которым достигается снижение чувствительности пациента к аллергену, и она должна быть использована на ранних стадиях развития аллергического заболевания в комплексе с медикаментозной терапией. При несоблюдении существующих требований к проведению СИТ возникает риск системных анафилактических реакций, но этот риск невелик. Системные реакции при лечении АР высококонцентрированными экстрактами аллергенов развиваются примерно у 5% пациентов, чаще всего в фазе накопления. Специальные меры предосторожности необходимы у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой. Риск таких реакций реален, поэтому СИТ должна проводиться только врачом, прошедшим специальную подготовку и способным оказать экстренную реанимационную помощь в случае развития тяжелых реакций. Ретроспективные исследования показали, что нарушения условий и правил проведения СИТ, несоблюдение мер профилактики системных реакций были связаны с тем, что к проведению СИТ допускали так называемых врачей широкой практики/семейных врачей, как, например, в Великобритании. Именно с этим были связаны случаи системных реакций на введение лечебных доз аллергена, некоторые из которых завершились смертельным исходом. Многочисленные исследования подтвердили следующие положения: эффективная СИТ сказывается на угнетении всех симптомов заболевания и снижает потребность пациента в противоаллергических лекарственных препаратах; СИТ предупреждает переход легких форм заболевания в более тяжелые, развитие бронхиальной астмы у больных АР; эффективная СИТ предупреждает расширение спектра аллергенов, переход моновалентной в поливалентную аллергию; лечебная эффективность СИТ выше в тех случаях, когда она начата в молодом возрасте и на ранних стадиях заболевания; в отличие от фармакотерапии эффект СИТ сохраняется после завершения курса лечения в течение длительного времени, обычно в течение нескольких лет. В связи с этим СИТ следует начинать как можно раньше, не дожидаясь снижения эффективности фармакотерапии. Последнее является показателем утяжеления течения АР, присоединения вторичной патологии, т.е. условий, снижающих эффективность СИТ и в ряде случаев становящихся даже противопоказанием для ее проведения. Важно рассматривать СИТ как метод воздействия на общую сенсибилизацию организма, а не на конкретные проявления заболевания. Местные (неинъекционные) методы иммунотерапии Возможность десенсибилизации специфических органов-мишеней при респираторной аллергии изучалась с начала века, но только в последние годы были проведены иммунологические и фармакологические исследования, обеспечившие экспериментальное обоснование такого подхода. Результаты подавляющего большинства контролируемых исследований доказали клиническую эффективность интраназальных методов иммунотерапии (ИНИТ). При аллергии к пыльце растений и к клещам домашней пыли она уменьшает проявления ринита и специфическую назальную гиперреактивность. Проведение предсезонной ИНИТ при поллинозах создает защитный эффект на период естественной экспозиции аллергенов. Эффективность сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ) также подтверждена целым рядом исследований, показавших, что этот метод способен облегчать симптомы АР при аллергии к клещам домашней пыли и пыльце растений. Методы сублингвальной и интраназальной иммунотерапии могут быть реальной альтернативой подкожному введению аллергенов, в особенности при сезонном AР. Методики ИНИТ и СЛИТ включают в себя фазу накопления с последующей поддерживающей фазой на максимальных дозировках, когда аллергены вводятся дважды в неделю. При проведении ИНИТ и СЛИТ иногда отмечаются побочные эффекты при: ИНИТ – индуцированный ринит, жжение во рту и желудочно-кишечные расстройства. В этом плане порошковые экстракты предпочтительнее, чем водные. При проведении местной иммунотерапии не было описано угрожающих жизни реакций или смертельных исходов. Следует заметить, что большинство клинических испытаний при СИТ было проведено только у взрослых пациентов. Эффективность пероральной и бронхиальной иммунотерапии пока не доказана ни в экспериментальных, ни в клинических исследованиях. Дальнейшие исследования должны быть направлены главным образом на уточнение показаний, определение оптимальных терапевтических доз и использование данных методов в педиатрической практике. Для минимизации риска побочных эффектов и повышения эффективности СИТ рекомендуется придерживаться следующих правил: СИТ может проводиться только специалистом, прошедшим специальную подготовку и владеющим методами лечения анафилактического шока; у больных, сенсибилизированных к многим аллергенам, СИТ менее эффективна; если проявления ринита вызваны действием неаллергических триггерных факторов, СИТ не даст желаемого эффекта; СИТ более эффективна у детей и молодых людей и в меньшей степени – у пожилых. в целях безопасности в момент проведения СИТ симптомы заболевания должны быть минимальными, так как системные побочные эффекты обычно развиваются у пациентов с выраженной бронхиальной обструкцией; к моменту начала СИТ показатели функции внешнего дыхания у больных с сопутствующей бронхиальной астмой не должны быть ниже, чем 70% от нормы, в противном случае требуется предварительная коррекция базисной терапии Алгоритмы лечения АР Определение терминов Лечение ринита должно быть поэтапным и строиться в зависимости от эпизодичности появления симптомов и тяжести заболевания. В связи с этим требуется оговорить, что означают термины “легкий”, “среднетяжелый” и “тяжелый”, а также “эпизодическое”, “частое появление симптомов”. Определение “легкая форма” означает, что у пациента имеются лишь незначительные клинические признаки болезни, не нарушающие дневную активность и/или сон. Пациент осознает наличие проявлений заболевания и хочет лечиться, но, если надо, может обойтись без этого. Определение “среднетяжелая форма” означает, что симптомы нарушают сон пациента, препятствуют работе, учебе, занятиям спортом. Качество жизни существенно ухудшается. Термин “тяжелая форма” означает, что симптомы настолько выражены, что пациент не может нормально работать, учиться, заниматься спортом или досугом в течение дня и спать ночью, если не получает лечения. Термин “эпизодический (или интермиттирующий)” означает, что проявления АР беспокоят больного менее 4 дней в неделю (САР) или менее 4 нед в год (КАР). Термин “частое (персистирующее) наличие симптомов” означает, что пациент отмечает проявления заболевания более 4 дней в неделю (САР) или более 4 нед в год. Сезонный аллергический ринит В том случае, если у пациента имеется доказанная результатами кожных проб сенсибилизация к отдельным аллергенам, но проявления аллергии в силу каких-то обстоятельств их не беспокоят, никаких лечебных и профилактических мероприятий не проводится. При легкой форме с эпизодическими симптомами лечение начинают с пероральных или топических антигистаминных (желательно неседативных)средств. Другими вариантами лечения являются топические деконгестанты (на срок не более 10 дней) и пероральные деконгестанты (последние не рекомендуются детям). Если глазные симптомы преобладают над симптомами ринита или если они не купируются приемом пероральных антигистаминных препаратов, те же препараты могут дополнительно назначаться в виде глазных капель. При среднетяжелой и тяжелой формах с эпизодическими симптомами вариантами лечения могут быть пероральные или топические антигистаминные препараты, пероральные антигистаминные с деконгестантами и топические кортикостероиды. Круглогодичный аллергический ринит При легком клиническом течении, когда симптомы заболевания не требуют специального лечения, могут приниматься меры по элиминации аллергена. Это большей частью касается аллергии к клещам домашней пыли. В случае, когда лечение необходимо, экологический контроль должен быть более тщательным, чтобы уменьшить потребность в медикаментозном лечении или иммунотерапии. Вариантами медикаментозной терапии являются пероральные или топические антигистаминные, пероральные антигистаминные с деконгестантами и топические кортикостероиды. Эффективность проводимой терапии должна быть оценена через 2–4 нед. При среднетяжелой и тяжелой формах рекомендуется ступенчатый подход к лечению, причем препаратами первого выбора являются топические кортикостероиды. При резком нарушении носового дыхания это лечение может быть дополнено коротким курсом системной кортикостероидотерапии или назначением топических деконгестантов. Эффект от проводимой терапии оценивают через 2 нед, причинами недостаточной эффективности топических кортикостероидов могут быть следующие: неадекватный комплайнс; неправильное дозирование препарата врачом или пациентом; препарат недостаточно попадает в полость носа из-за резкого отека слизистой; сопутствующая патология: деформация перегородки носа, хронический риносинусит и др.; мощное действие не устраненного аллергена (например, кошка в постели); неправильно установленный диагноз. Если все перечисленные факторы отсутствуют, возможны следующие меры: если основной симптом – нарушение дыхания: удвоить дозу кортикостероидов; если основные симптомы – ринорея и чиханье, добавить системные антигистаминные или антигистаминные в сочетании с деконгестантами; рассмотреть вопрос о показаниях к СИТ или хирургическому лечению. Особенности АР у детей и подростков Эпидемиология. При эпидемиологических исследованиях, проведенных в России, симптомы ринита были выявлены у 20–40% детей, а последующее клиникоаллергологическое обследование подтвердило диагноз АР более чем у половины таких пациентов. У детей чаще, чем у взрослых отмечается сочетание АР и бронхиальной астмы. Так, по данным Б.А.Черняка и соавт. [4], в возрасте до 10 лет у 57,8–70,2% детей с АР выявляется и БА. В подростковом возрасте эта цифра снижается, но остается достаточно высокой – от 44,1 до 50,6%. случаев. Клиника. Как и у взрослых, АР у детей проявляется симптомами раздражения слизистой оболочки носа: зудом, жжением, приступообразным чиханьем, водянистыми выделениями из носа, затрудненным носовым дыханием. Весьма характерны проявления конъюнктивита: слезотечение, светобоязнь, гиперемия конъюнктивы. Нередко их беспокоят давящая боль и заложенность ушей из-за отека слизистой оболочки носоглотки, глоточной миндалины и нарушения функции слуховых труб. Прогрессирующее снижение слуха вследствие постоянно рецидивирующего острого или экссудативного отита у ребенка также должно насторожить педиатра в отношении возможного АР. У младших детей основными проявлениями АР могут быть шумное свистящее носовое дыхание, частое покашливание, а также ночной кашель. Еще чаще, чем у взрослых, нарушение носового дыхания, в частности вызываемое АР и аденоидитом, могут стать причиной храпа, обструктивного апноэ сна и даже внезапной смерти во сне. АР был выявлен у 36% постоянно храпящих детей [5]. При осмотре ребенка, страдающего АР, могут обратить на себя внимание одутловатое бледное лицо, темные круги под глазами, приоткрытый рот, сухие потрескавшиеся губы, воспаленные веки, покраснение и мацерация кожи кончика носа и над верхней губой. В зарубежных изданиях характерным симптомом АР называют “аллергический салют” – частое потирание раздраженного кончика носа ладонью. У детей проявления АР часто усиливаются при воздействии неспецифических триггерных факторов: холодного воздуха, табачного дыма, сильного запаха красителей или парфюмерии [6]. Дети, страдающие АР, нередко бывают возбужденными, обидчивыми, раздражительными, у них ухудшается память, снижается аппетит, возникают головная боль и слабость. Такие дети страдают бессонницей,. Важно отметить, что описанная симптоматика может сказываться на качестве жизни ребенка: 11–25% больных АР детей отмечают снижение работоспособности и школьной успеваемости, нарушение концентрации внимания, некоторые вынуждены по этой причине пропускать занятия в школе. Покашливание, чиханье и постоянное шмыганье носом могут вызвать насмешки окружающих и стать причиной изоляции ребенка в школьном или дошкольном коллективе. Сопутствующая патология и дифференциальный диагноз. У детей чаще, чем у взрослых, течение АР сказывается на состоянии соседних органов: околоносовых пазух, носоглотки и среднего уха. Слизистая околоносовых пазух всегда в той или иной степени является задействованной при АР, так как на ее поверхность, пусть в меньшей степени, но тоже попадают аллергены. Вопрос заключается лишь в том, возникнут ли в ней минимальные воспалительные изменения, не выявляемые лишь при морфологическом исследовании, или в пазухах развивается гнойный или полипозный процесс, образуются ложные кисты и т.д. В.Х.Гербер [7], проведя рентгенографию 120 детям с АР, выявил изменения в околоносовых пазух у 92% обследованных. Чаще определялось пристеночное утолщение слизистой оболочки, реже – гомогенное снижение пневматизации или полукруглые тени, характерные для кисты. Пожалуй, наибольшие сложности в плане рациональной тактики лечения возникают при сочетании АР и гипертрофии глоточной миндалины, особенно в тех случаях, когда увеличение размеров глоточной миндалины вызвано не истинной гипертрофией, а наличием аллергического воспаления, в которое всегда вовлекается глоточная миндалина при АР. Со своей стороны увеличение и воспаление глоточной миндалины способствуют развитию отека и венозного застоя в полости носа и могут быть основной причиной нарушения носового дыхания, особенно в ночное время. Таким образом, образуется порочный круг: аденоиды, вызывая нарушение носового дыхания и являясь источником инфекции, препятствуют эффективному купированию симптомов АР, а наличие АР способствует дальней гиперплазии аденоидной ткани. Глоточная миндалина является тем органом, в котором уже в раннем детском возрасте интенсивно протекают процессы иммуногенеза. В этой связи радикальная хирургическая концепция в лечении аденоидов, столь популярная в 60–80-е годы, в настоящее время основательно пересматривается. Считается, что увеличение глоточной миндалины у ребенка само по себе не является патологией и тем более показанием к аденотомии, а чаще свидетельствует о напряженном формировании местного и общего иммунитета. Вопросы сочетания и взаимодействия АР, аденоидов и бронхиальной астмы требуют серьезного изучения, в частности вопрос о влиянии аденотомии на дальнейшее течение аллергического ринита остается недостаточно исследованным. Пока нет ответа на вопрос, повышает ли удаление глоточной миндалины риск заболевания бронхиальной астмой. В этой ситуации показания к аденотомии у лиц с атопическими заболеваниями должны быть максимально строгими. В то же время нельзя отказываться от хирургического лечения в том случае, если имеются явно гипертрофированная глоточная миндалина, являющаяся очагом аутоиммунизации организма. Осмотр полости носа и носоглотки у маленьких детей обычно представляет большие сложности из-за их беспокойного поведения, однако в большинстве случаев удается осмотреть эти органы, если использовать тонкий (диаметром 2,7 или 1,9 мм) эндоскоп с углом зрения 0 или 25о. Данное исследование проводится после анемизации и легкой анестезии слизистой оболочки носа, причем эндоскоп проводят только по нижнему и общему носовому ходу до носоглотки. Проведение такого исследования требует от врача большого терпения и хорошего владения эндоскопом, чтобы при проведении его через полость носа практически не касаться слизистой оболочки перегородки носа и нижних носовых раковин и не вызывать неприятных ощущений у ребенка. Однако в случае успеха врач получает полное представление о состоянии полости носа и глоточной миндалины. При эндоскопическом исследовании обращают на себя внимание отечная, бледная, неравномерно окрашенная слизистая оболочка, а также наличие водянистого пенистого или молочно-белого слизистого отделяемого, которое может находиться в общем носовом ходе, на дне полости носа и стекать в глотку по задней поверхности мягкого неба или задней стенке носоглотки, вызывая развитие характерного синдрома, называемого в англоязычной литературе “post-nasal drip syndrome”. В ряде случаев можно видеть, как слизистое или слизисто-гнойное отделяемое транспортируется по боковым стенкам носоглотки, непосредственно через устье слуховой трубы. Наличие слизисто-гнойного или гнойного отделяемого, которое находится не только в общем, но и в среднем носовом ходе обычно свидетельствует о сопутствующем гнойном риносинусите, который нередко осложняет течение АР при длительном нарушении носового дыхания [8]. Внешний вид глоточной миндалины также дает много полезной информации. Эндоскопический осмотр носоглотки помогает решить вопрос, имеется ли истинная гипертрофия глоточной миндалины или ее увеличение вызвано аллергическим воспалением. В последнем случае поверхность миндалины бывает рыхлой, а слизистая оболочка имеет бледно-серый цвет и ее стекловидный отек больше напоминает внешний вид носовых полипов, чем обычной слизистой оболочки. Для проведения правильного дифференциального диагноза между истинной гипертрофией глоточной миндалины и аллергическим аденоидитом, а следовательно, для окончательного решения вопроса о показаниях к хирургическому лечению – аденотомии обычно требуются повторные эндоскопические исследования в процессе и по окончании курса противовоспалительной и десенсибилизирующей терапии. Информативность эндоскопического исследования намного превосходит те данные, которые можно получить, пользуясь передней и задней риноскопией и рентгенографией носоглотки в боковой проекции. Последний метод, хотя и связан с лучевой нагрузкой, попрежнему широко используется для диагностики аденоидов во многих российских клиниках. Применение оптической эндоскопии позволяет оценить не только размеры, но и состояние глоточной миндалины и позволяет полностью отказаться от методов лучевой диагностики. Принципиально лечение АР у детей не отличается от такового у взрослых пациентов, однако дозировки препаратов должны быть адаптированы и необходимо соблюдать некоторые специальные требования. Лечебные мероприятия должны носить не только терапевтический, но и профилактический характер. У детей до 2 лет используются лишь некоторые препараты. Промывание или орошение полости носа солевым физиологическим раствором помогает восстановить носовое дыхание ребенка перед едой или сном. Лечение AР у детей до 4 лет зависит от возможности элиминации выявленных аллергенов, в этой возрастной группе чаще используются кромоны и пероральные антигистаминные средства. Недостатком кромонов является необходимость их многократного применения в течение дня. Антигистаминные средства, и топические, и пероральные, эффективны и хорошо переносятся, но препараты первого поколения вызывают сонливость и, следовательно, проблемы с учебой у школьников. Мометазона фуроат разрешен к применению у детей с 3 лет, флутиказона пропионат – с 4 лет, после 5 лет могут использоваться и остальные топические кортикостероиды. Эти препараты высокоэффективны, но необходимо строго соблюдать указанные дозировки и назначать минимальные дозы, чтобы избежать системных побочных эффектов, в частности влияние на рост ребенка. Топические кортикостероиды с высокой биодоступностью и системные кортикостероиды детям не подходят. Варианты лечения Топические препараты: динатриевый кромогликат недокромил натрия мометазона фуроат (с 3 лет) азеластин или левокабастин (после 5 лет) флутиказона пропионат (с 4 лет) беклометазона дипропионат (после 5 лет) Пероральные препараты: лоратадин (с 2-летнего возраста, 5 мг <30 кг массы тела, 10 мг >30 кг). цетиризин (5 мг с 2-летнего возраста, 10 мг после 6 лет) кетотифен (1 мг 2 раза в день с 2-летнего возраста) фексофенадин, дезлоратадин (с 12-летнего возраста). Принципы лечения КАР у детей те же, что у взрослых. Элиминация причинных аллергенов у маленьких детей еще более важна, чем у взрослых из-за риска развития более обширной сенсибилизации и вовлечения других органов. Когда проявления заболевания беспокоят достаточно сильно, необходим строгий экологический контроль для купирования симптомов и уменьшения потребности в медикаментозном лечении или иммунотерапии. Препараты первого выбора при любой степени выраженности симптомов у детей – это пероральные или интраназальные антигистаминные препараты. Топические кромоны могут быть альтернативой лишь в отдельных случаях. Если лечение начато с кромонов, но не дает результата, переходят к антигистаминным препаратам. Если и они не снимают в достаточной степени имеющиеся симптомы, назначают интраназальные кортикостероиды в дозах, рекомендованных для данного возраста ребёнка. Следует уделять особое внимание расчету дозировок, если ребёнок одновременно получает и интраназальные, и ингаляционные кортикостероиды. Если лечение топическими кортикостероидами не помогает, пробуют их комбинацию с антигистаминными средствами. Если симптомы плохо контролируются и таким лечением, назначают иммунотерапию. Назначение топических и пероральных деконгестантов не рекомендуются у маленьких детей из-за возможных побочных эффектов. Хирургическое лечение при АР Приступая к обсуждению вопроса о хирургическом лечении АР, следует сразу оговорить несколько моментов. Во-первых, АР не является заболеванием, изначально требующим хирургического лечения. Хирург может лишь удалить гипертрофированные, необратимо измененные ткани, в какой-то степени уменьшить патологическое переполнение сосудов полости носа, к которому приводит длительное неконтролируемое течение процесса, вызванного сезонным или круглогодичным воздействием аллергенов, и злоупотребление деконгестантами. Во-вторых, необоснованное выполнение и неправильное планирование объема хирургического вмешательства в полости носа и на околоносовых пазухах нередко приводит к прогрессированию болезни, развитию сочетанных заболеваний, таких как бронхиальная астма. В-третьих, эффект даже от правильно спланированной и безукоризненно выполненной операции будет сведен на нет, если в послеоперационном периоде продолжается воздействие не элиминированных причинных аллергенов и не проводится необходимое десенсибилизирующее лечение. В-четвертых, рассматривая показания к хирургическому вмешательству при АР, следует помнить, что операция в этом случае является симптоматическим методом лечения. Она способна значительно улучшить носовое дыхание, но не оказывает воздействия на остальные симптомы ринита – ринорею, приступы чиханья, зуд и щекотание в полости носа, нарушение обоняния. Исключение составляют только операции при деформациях перегородки носа, являющихся причиной рефлекторного отека и источником патологической импульсации в нижние дыхательные пути. Неэффективность или недостаточная эффективность проводимого консервативного лечения может быть обусловлена следующими причинами: наличием деформаций перегородки носа. Наиболее часто причиной хронического реактивного отека могут быть острые гребни и шипы на перегородке носа, контактирующие с латеральной стенкой полости носа; аномалиями строения анатомических структур решетчатого лабиринта: буллы или парадоксального изгиба средней носовой раковины, деформациями крючковидного отростка, гиперпневматизацией решетчатой буллы и др. Постоянный контакт между противолежащими поверхностями деформированных внутриносовых структур способствует развитию отека слизистой оболочки; латентным воспалительным процессом или кистой в околоносовых пазухах; необратимой гипертрофией носовых раковин, особенно часто - задних отделов нижних носовых раковин, которые не видны при обычной передней риноскопии. Обратимость патологических изменений в тканях носовых раковин, а следовательно, и потенциал возможностей консервативного лечения уточняется путем выполнения эндоскопии и риноманометрии до и после анемизиции слизистой оболочки. Показания к хирургическому вмешательству при АР возникают в следующих случаях: Если возможности консервативного лечения не позволяют добиться стойкой ремиссии и восстановить носовое дыхание. При необратимых (фиброзной или сосочковой) формах гипертрофии носовых раковин, развившейся на фоне АР. При наличии аномалий внутриносовой анатомии. При патологии околоносовых пазух (кисты, хронический гнойный процесс), которая не может быть устранена иным путем. Информацию о выраженности бронхиальной гиперреактивности, свидетельствующей о риске развития осложнений со стороны нижних дыхательных путей, можно получить при исследовании функции внешнего дыхания. При планировании операции наиболее важно выявление латентных, субклинических форм бронхолегочной обструкции, так как, с одной стороны, такие состояния бывают причиной неэффективности хирургического лечения, а с другой – сама внутриносовая операция, выполненная на фоне недиагностированной гиперреактивности бронхов, часто способствует развитию или манифестации бронхиальной астмы. При сезонном АР крайне нежелательно выполнение внутриносовых вмешательств во время сезона палинации. В этой ситуации операция должна быть отложена до окончания цветения тех растений, пыльца которых вызывает симптомы заболевания. Учитывая наличие перекрестной пищевой аллергии у данной группы пациентов, им показано строгое соблюдение гипоаллергенной и элиминационной диеты в течение 3–4 нед перед операцией и заблаговременное назначение одного из антигистаминных препаратов. Больным категорически запрещают использование лекарственных растений и трав, а также препаратов пенициллинового ряда. Внутриносовые оперативные вмешательства не проводятся на фоне специфической иммунотерапии и их следует отложить до окончания курса такого лечения. При хирургическом лечении больных АР могут быть использованы различные методы, однако само вмешательство всегда должно следовать принципам функциональности и минимальной инвазивности. Это означает, что хирург всегда должен стараться минимизировать травму и не удалять неизмененную слизистую оболочку, помня о том, что именно ее целостность обеспечивает основные функции полости носа. Современные хирургические технологии позволяют восстановить носовое дыхание, устранить скрытые от невооруженного глаза аномалии строения внутриносовых структур, а при необходимости – тщательно вскрыть все пораженные околоносовые пазухи, восстановить их нормальный дренаж, аэрацию и удалить патологическое содержимое. Однако положительный результат даже такой функциональной операции лишь на 50% зависит от квалификации хирурга и техники самого вмешательства, остальные 50% успеха – это правильная предоперационная подготовка и обследование больного, грамотное ведение послеоперационного периода врачом поликлиники и добросовестное выполнения самим пациентом данных ему рекомендаций. Общие положения Данные рекомендации, разработанные группой экспертов, являющихся оториноларингологами и аллергологами, берут за основу международные рекомендации, исходящие от ВОЗ и Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, а также опубликованные к концу 2000 г. литературные данные. При составлении рекомендаций авторы пытались использовать только результаты исследований и клинических испытаний, проведенных в соответствии с требованиями доказательной медицины. В то же время авторы постарались максимально учесть сложившуюся в России ситуацию в плане наличия или отсутствия на рынке медикаментов отдельных препаратов (в том числе и отечественного производства) и их финансовой приемлемости для большинства пациентов. Рабочая группа считает, что данные клинические рекомендации напрямую применимы у большинства больных АР, однако индивидуальная реакция пациента на подобранное лечение может варьировать. Назначение альтернативных методов лечения, таких как гомеопатия, фитотерапия, биоэнергетика, применение различных иммуномодуляторов, эффективность которых не доказана в контролируемых исследованиях, несет в себе риск серьезных побочных эффектов, неблагоприятно сказывается на здоровье пациента, зачастую не останавливает развитие заболевания и поэтому не должно использоваться в лечении больных АР.
