файл (3.8 MiB) - Электронная библиотека открытых
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ ГОРОДСКАЯ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА г. БИШКЕК КЫРГЫЗСКАЯ ГОСУДАРСТВЕНННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.К. АХУНБАЕВА На правах рукописи УДК 618.31-072.1-089 СУЛАЙМАНОВ САТЫМКУЛ БАТЫРБЕКОВИЧ ФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ И ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭКТОПИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ 14.01.17 – хирургия 14.01.01 – акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Тилеков Э.А. Бишкек – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ…………………… - 3 ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………….. - 4 ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ, ФАКТОРЫ РИСКА, СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ВНЕМАТОЧНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ (Обзор литературы)……………. - 9 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ….. - 34 2.1. Материалы исследования………………………………. - 34 2.2. Методы исследования…………………………………... - 37 - 43 3.1. Клиническая характеристика и факторный анализ при эктопической беременности у женщин репродуктивного возраста……………………………… - 43 3.2. Диагностика трубной беременности у женщин репродуктивного возраста……………………………… - 47 3.3. Сравнительная характеристика оперативных вмешательств при эктопической беременности……… - 51 3.4. Оценка состояния цитокиновой системы у женщин репродуктивного возраста с эктопической беременностью……………………………………….…. - 57 3.5 Формирование микроядер в клетках при эктопической беременности у женщин репродуктивного возраста…. - 60 3.6 Применение метода УФОК в послеоперационном периоде с применением лапароскопии у женщин с эктопической беременностью……………………….…. - 64 ВЫВОДЫ…………………………………………………………….. - 72 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………….………. - 73 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ……………… - 74 Глава 1. Глава 2. Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ………... 2 ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АД - Артериальное давление ГСГ - Гистеросальпингография ИЛ - Интерлейкины МЯ - Микроядра ПЗОР - Прогностическая значимость отрицательного результата ПЗПР - Прогностическая значимость положительного результата СОЭ - Скорость оседания эритроцитов УЗИ - Ультразвуковое исследование УФОК - Ультрафиолетовое облучение крови ФНО -2 - Фактор некроза опухоли альфа ХВПМ - Хроническое воспаление придатков матки ХГЧ - Хорионический гонадотропин человека ЧД - Частота дыхания ЧСС - Частота сердечных сокращений Se - Чувствительность Sp - Специфичность 3 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы диссертации. Вопросы диагностики и лечения внематочной беременности до настоящего времени являются актуальной проблемой неотложной хирургии, это обусловлено тем, что эта патология занимает одно из ведущих мест в структуре ургентной гинекологической заболеваемости [Адамян Л.В., Чернова И.С., 2008]. В частности, по данным [Алиевой Л.Г., Кадиевой Г.М. 2009], показано, что частота эктопической беременности составляет 1-2% от всех беременностей. В структуре материнской смертности в Кыргызской Республике по поводу внематочной беременности за последние пять лет (2008-2013г.г.) составило 2 – 3,3%, а в экстренной хирургической помощи отмечается значительный рост внематочной беременности (21,1- 26,5%.). Факторы, вызывающие нарушения и способствующие развитию эктопической беременности разнообразны. Немаловажная роль принадлежит воспалительным заболеваниям, эндокринным нарушениям, а так же операциям на органах малого таза [Анчабадзе И.В., 2009; Баранов А.Н., Истомина Н.Г., 2010]. До сих пор нет четких данных о значимости того или иного фактора риска для развития внематочной беременности. Важное место в развитии трубной беременности отводится местной ишемии тканей и клеток в результате развития спаечного процесса в малом тазу [Кудайбердиева А.З., 2005; Азарова А.З., 2006; Johnson N.P., Watson А., 2000; NawzothF. et al., 2001; AntoniouNet аl., 2004; Donnez J., Jadove P., 2004]. При этом возникает вторичная тканевая гипоксия, связанная с активацией медиаторов воспаления различной природы, и главным образом цитокиновой системы [Гаспаров А.С.; 1999; Черешнов В.А., 2001; Останин А.А., и др., 2002]. В течение последних десятилетий активно внедряются методы органосохраняющих операций [Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев О.А., 1999; Будаев Л.И., 2004]. Между тем, само чревосечение, которое долгое время 4 было единственным операционным доступом, имеет ряд недостатков, выражающихся в операционной травме и в развитии послеоперационного спаечного процесса. Поэтому более широкое распространение проведения органосохраняющих операций приобретает для видео- эндоскопические вмешательства [Кулаков В.И., Адамян Л.В., 1995; Мынбаев О.А., 1997; Nowzoth F., Foth D., SehmidtT. еt al., 2001]. Остается ряд открытых вопросов, в частности, степени поражения маточных труб, выраженности спаечного процесса, а также выбора хирургического вмешательства. Помимо решения выше перечисленных вопросов, необходима разработка наиболее оптимальных методов терапии, направленных на восстановление состоятельности маточных труб. [Capelo F.O. et al., 2003; Cicinelli E.et al., 2003; El-Sadek M.M., AmerM.K., et al., 2004; Hubacher D.et al., 2004]. Помимо существующих и широко применяемых методов профилактики развития спаечной болезни после проведения лапаротомных операций (введение в брюшную полость антибиотиков, ферментов, гормонов, дренажных устройств, пролонгированного гидроперитонеума), перспективным направлением является использование методов экстракорпоральной гемокоррекции, в частности, ультрафиолетового облучения крови, оказывающего детоксикационное, реокоррегирующее и иммунокоррегирующее действие [Палеев Н.Р., 1996; Кулаков В.И., 2000]. Однако, в силу недостаточности и противоречивости исследований, посвященных этиопатогенетическим аспектам внематочной беременности, исходов оперативных вмешательств на маточных трубах, обусловило необходимость настоящих исследований. Связь темы диссертации с научными программами и научноисследовательскими работами: Тема инициативная. Цель исследования. Улучшение диагностики при эктопической беременности и оценка эффективности различных методов лечения. 5 Задачи исследования. 1. Дать клиническую характеристику и провести сравнительный анализ причинных факторов при трубной беременности. 2. Определить лапароскопическую картину внематочной беременности у женщин. 3. Установить состояние цитокиновой системы и определить формирование микроядер в клетках при эктопической беременности у женщин. 4. Оценить эффективность различных методов лечения внематочной беременности. Научная новизна Проведен сравнительный анализ причинных факторов с оценкой значимости при трубной беременности у женщин. Получены новые данные лапароскопической картины при трубной беременности и спаечных процессов в малом тазу у женщин репродуктивного возраста. Впервые установлено, что активация цитокиновой системы является одним из звеньев патогенеза развития внематочной беременности и спаечных процессов в малом тазу и впервые получены данные о формировании МЯ в букальных эпителиоцитах у женщин при развитии трубной беременности. Проведена сравнительная оценка применения традиционных и лапароскопических вмешательств, при трубной беременности и доказана эффективность комплексного поэтапного лечения внематочной беременности, на этапе оперативного вмешательства - лапароскопия, на этапе реабилитации – УФОК. Теоретическая и практическая значимость Результаты работы позволят более полно раскрыть патогенетические причины развития внематочной беременности у женщин с разработкой критериев отбора женщин для органосохраняющего лечения. 6 Показатели активности цитокиновой системы рекомендуется использовать в качестве оценки степени спаечного процесса в малом тазу и внематочной беременности , а также эффективности лечения. Показатели МЯ теста рекомендуется использовать в качестве оценки предрасположенности женщин к внематочной беременности и развития явлений спаечного процесса в органах малого таза (яичниках, маточных трубах). При диагностике трубной беременности сочетание на этапе оперативного вмешательства–эндохирургической коррекции и на этапе реабилитации применение УФОК значительно повышает эффективность терапии и снижает риск повторной внематочной беременности у женщин. Экономическая значимость полученных результатов включает возможность получения медико-социальной эффективности на этапе оперативного вмешательства - эндохирургической коррекции, на этапе реабилитации проводимой терапии и снижает риск повторной внематочной беременности у женщин. Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Эндоскопический доступ имеет преимущества при трубной беременности, по сравнению с лапаратомным доступом, это связано с меньшими послеоперационными осложнениями, сохранением фертильности и выраженности спаечного процесса в малом тазу. 2. Основными условиями для выполнения эндоскопической органосохраняющей операции при трубной беременности являются размер маточной трубы не более 5-6 см, отсутствие выраженных дистрофических изменений стенок маточной трубы, а также перитубарной гематомы. 3. Состояние цитокиновой системы характеризует клинико- патогенетические аспекты поражения маточных труб у женщин. 4. Включение в комплексное лечение внематочной беременности УФОК способствует восстановлению репродуктивного потенциала женщин. 7 Внедрение полученных результатов. Результаты исследования практически применяются в Городской гинекологической больницы г. Бишкек, Кыргызском Научном Центре репродукции человека и на кафедре акушерства и гинекологии Кыргызской Государственной Медицинской Академии в процессе учебы. Лапароскопические методы диагностики и лечения внедрены в практику работы Железнодорожной больницы г. Бишкек. Апробация диссертации. Результаты работы доложены на заседаниях: кафедры акушерства и гинекологии Кыргызской Государственной Медицинской Академии (2010); научного общества акушеров и гинекологов г. Бишкек (2009); Ассоциации хирургов Кыргызской Республики (2006); Ученого Совета Кыргызского Национального Центра репродукции человека (2010, 2014). Личный вклад соискателя. Личный вклад соискателя заключается в личном участии на всех этапах исследования, выполнении всех оперативных вмешательств, анализа полученных данных, литературных источников. Полнота отражения результатов диссертации в публикациях: По теме диссертации опубликовано 9 научных статей в рецензируемых изданиях. Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 93 страницах компьютерного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована таблицами, рисунками, схемой. Указатель использованной литературы включает 166 источника. 8 ГЛАВА 1. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ, ФАКТОРЫ РИСКА, СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ВНЕМАТОЧНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Проблема внематочной беременности продолжает оставаться серьезным вопросом современной гинекологии, несмотря на значительные достижения в вопросах диагностики и лечения этого заболевания [Будаев А.И. 2000; Адамян Л.В., Чернова И.С., 2008; Баранов А.Н., 2010; CarsonR.J., BasterJ. 2003]. Внематочная беременность является ведущей причиной внутрибрюшинного кровотечения у женщин детородного возраста, нередко возникает повторно и часто приводит к бесплодию [Ермаченко Л.В., 2006; Гуриев Т.Д., 2007; Пересада О.А., 2007; Cabar F.R. 2006]. Согласно данным современных эпидемиологических исследований, частота внематочной беременности в экономически развитых странах составляет 118-178 на 100,000 женщин репродуктивного возраста или 1.21.5%, что составляет 1.2–1.5% к числу всех беременностей и 0.8-2.4% относительно всех родов [Стрижаков А.Н. и др., 1999; Orr P.H, BrownR., 1998]. Исследования, проведенные в различных странах мира, свидетельствуют об увеличении количества внематочной беременности за последние годы. В Российской Федерации в 1991-1996 гг. частота внематочной беременности составила 11,3-12 на 1000 беременностей [Бурдули Г.М., Фролова О.Г., 1997]. В Финляндии заболеваемость внематочной беременностью с 1960 по 1985г. возросла в 3 раза и составила в середине 80-х годов 2,6 на 100 родов, 1,8 на 100 беременностей и 153 на 100000 женщин в возрасте 15-44 лет и наибольшая частота данной патологии отмечена у пациенток 25-34 лет [MakkinenJ., 1989]. 9 В США примерно в эти же годы частота внематочной беременности увеличилась более чем в 3 раза и составила 1,4 на 100 беременностей [DorfmanS.,1987]. В 1987г. в США госпитализировано 88000 женщин с внематочной беременностью (1 на 60 беременностей) – это в 4 раза больше, чем в 1970г. [Nager C., Murphi A., 1991]. В Берлине частота внематочной беременности составила 1,7% по отношению ко всем беременностям [Zockler R., Drepler F., 1990]. В Дании в 90-е годы по сравнению с 80-ми частота внематочной беременности возросла в 2 раза и составила 1 на 40 беременностей [Vejtorp M., 1996]. Проблема внематочной беременности привлекает к себе внимание и как причина материнской смертности. Несмотря на снижение летальности от внематочной беременности в 80-е гг. в 7 раз, это заболевание занимало 2 место среди причин материнской смертности в США [Atrash H. et al., 1987]. В Российской Федерации летальность при внематочной беременности в 1993-1994 г.г. превысила этот показатель в США почти в 3 раза [Кулаков В.И. и др., 1995]. В структуре причин материнской смертности в Российской Федерации на долю внематочной беременности в 1991 г. приходилось 8,3%, в 1995г. – 7,2%, в 1996г. – 6,4%, в 1997г. – 8,1% [Бурдули Г.М., Фролова О.Г., 1998]. Немаловажным аспектом является снижение репродуктивного потенциала после хирургического вмешательства по поводу внематочной беременности [Гинзбург И.М., Гвенетадзе А.Г. 2003; Истомина Н.Г. 2008; YoungD. 2010]. В исследованиях [Кулакова В.И., Адамян Л.В. 2000], показано, что даже удаление одной маточной трубы может привести в 7080% случаев развития вторичного бесплодия и к различным нейроэндокринным изменениям в организме женщины. Таким образом, общей тенденцией является повышение частоты внематочной беременности практически во всех странах мира. Средней величиной можно считать 13-14 эктопических на 1000 беременностей. Трубная локализация эктопической беременности составляет 98,5%. 10 Основу формирования трубной беременности составляют различные патологические процессы, приводящие к нарушению транспорта яйцеклетки или изменение свойств плодного яйца в маточной трубе [Истомина Н.Г. 2008]. В настоящее время в литературе широко обсуждается ряд факторов риска, обусловливающих вероятность повреждения анатомических структур и функциональных связей, обеспечивающих нормальные механизмы транспорта и имплантации яйцеклетки [Кулаков В.И. и др., 2005; Соколова И.И. и др., 2007; GilletJ.Y. etal., 2001; StabileI. etal., 2000]. Однако роль некоторых из них в этиопатогенезе внематочной беременности однозначно не определена и носит характер гипотезы [ CarR.J. et.al., 2000]. Установить основную причину эктопической имплантации удается менее чем в половине случаев [BaffoeS. etal., 2009; EhsanN., MehmoodA., 2008; FulstraD.L., 2008; RanaA. etal., 2000]. Всеобщее признание заслужила классификация факторов риска внематочной беременности, предложенная RusselJ.B в 1987г. Почти у каждой второй женщины эктопической беременности предшествуют воспалительные заболевания внутренних половых органов [Ермаченко Л.В., 2006]. Показано, что среди женщин перенесших острый сальпингит, частота трубной беременности превышает в 6-7 раз нежели у женщин без наличия этого заболевания, а вероятность эктопической нидации плодного яйца прямо пропорциональна количеству эпизодов обострения хронического процесса [КазаченкоА.В., 2009]. На фоне воспаления придатков матки изменяется проходимость маточных труб вследствие морфологических нарушений, происходит поражение цилиарного аппарата эндосальпинкса, а также, сократимость труб при повреждении нервно-мышечных структур трубы, изменяется нейроэндокринный статус. Вследствие изменения секреции РНК, гликогена и гликопротеидов, которые обеспечивают жизнедеятельность яйцоклетки, и нарушается стероидгенез в яичниках 11 [Амитахунова Л.А., 2010]. Морфологические исследования «беременных» маточных труб показали, что в большинстве наблюдений (до 90%) имеются утолщение и фиброз стромы, склеивание складок слизистой трубы, образование ретенционных кист и дивертикулов [BartonJ.L., LidburiE.A., 2001]. С несколько меньшей частотой обнаруживаются коллагеноз стенок сосудов, периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты, фиброз мышечного слоя, перитубарные спайки. Крайне редко определяются гранулематозные разрастания на серозном покрове маточной трубы [Амитахунова Л.А., 2010]. Сальпингоофориты неспецифической этиологии продолжают играть ведущую роль в развитии трубной беременности, во-первых, благодаря своей распространенности, во-вторых, вследствие преобладания ассоциаций микробной флоры и морфологического полиморфизма возбудителей, образующих L-формы воспалительного и процесса, приводящих гнойных к формированию тубо-овариальных латентного образований, выраженных деструктивных изменений маточных труб и спаечного процесса в малом тазу [Казаченко А.В., 2009]. Одной из причин более частого наступления эктопической беременности в последние годы является рост числа заболеваний, передающихся половым путем, особенно хламидиоза [Комарова Е.В., 2007]. Возникающие при этом морфофункциональные изменения затрагивают все структурные компоненты маточной трубы, обеспечивающие ее нормальное функционирование: эпителий, строму, мышечную оболочку, кровеносные сосуды и серозный покров. В работе [Серова О.Ф., Кириченко А.К., Ермаченко Л.В., 2006] показано, что степень морфологических изменений зависит от длительности и частоты обострений. Учитывая, что хламидиоз приводит к наиболее значительным изменениям яйцеводов, эта инфекция является одной из наиболее важных проблем репродуктивного возраста. Антихламидийные антитела определяются у 52-75% больных с внематочной беременностью, что значительно выше, чем в контрольной группе. Хламидийный сальпингит протекает, как правило, хронически, трудно 12 поддается терапии, что в дальнейшем может способствовать повышению риска наступления эктопической беременности [Серова О.Ф., Кириченко А.К., Ермаченко Л.В., 2006]. Одним из важных факторов риска наступления внематочной беременности продолжает оставаться искусственный аборт, особенно повторный. По данным литературы аборты в анамнезе имели 38-44% больных с эктопической беременностью [PiraskaM.D., CarsonS., 2009., VarmaR., GuptaJ., 2012]. Некоторые исследования свидетельствуют, что внутриматочные средства являются фактором риска развития воспалительных заболеваний матки и придатков. Частота эктопической беременности на фоне применения внутриматочной контрацепции колеблется в пределах 3-32%, что почти 20 раз выше, чем в обычной популяции [Серов В.Н. и др., 2003; SivinI., 2005]. А также, длительность использования внутриматочной контрацепции, повышает риск развития внематочной беременности. Так, применение внутриматочной контрацепции в течение двух лет увеличивает вероятность возникновения эктопической беременности в 2,0-2,3 раза, а более продолжительное использование – в 2,6-4,3 раза [BastianelliCetal., 1998; ParazziniFetal., 1995; XiongX. etal., 1995]. Среди пациенток, перенесших эктопическую беременность, от 13% до 48% имеют в анамнезе операции на придатках матки [BastianelliCetal., 1998]. Безусловно, зависимость от техники доступа (чревосечение, лапароскопия) и типа оперативного вмешательства реконструктивно-пластических операций при проведении различных на маточных трубах, также является общеизвестным фактором [Адамян Л.В., 2005; Газазян М.Г. и др. 2007]. После сальпинголизиса или овариолизиса, когда отсутствуют выраженные нарушения структуры и функции маточной трубы, частота внематочной беременности сравнительно невысока и составляет 5,9-6,1%. После фимбриопластики этот показатель 13 достигает 12%. После неосальпингостомии, в результате повреждения дистальных отделов трубы и деструктивных процессов в стенках маточной трубы (сактосальпинкс), по данным некоторых авторов [MarcelliM., Cravel-loL., GamerreM., 2011] эктопическая беременность отмечается у каждой четвертой пациентки. В результате проведения органосохраняющих операций на маточных трубах риск развития повторной эктопической нидации составляет 8-10% и возрастает до 38% после вмешательства на единственной маточной трубе [Бигалиев М.Х. и др. 2003]. В исследованиях [LundorffP. и соавт. 2003] отмечена зависимость развития повторной внематочной беременности и состоянием коллатеральной трубы: при отсутствии изменений риск не превышает 7%, при проведении сальпинголизиса риск увеличивается до 18%, а при отсутствии коллатеральной трубы – до 25%.[ClasenKetal., 1997; LundorffP. etal., 2003]. В ряде публикаций приводятся данные об удвоении риска развития эктопической беременности после вмешательств (аппендоэктомия, абдоминальных кесарево сечение, хирургических консервативная миомэктомия) [BastianelliCetal., 1998]. Нет единого мнения и в отношении кесарево сечения как фактора риска внематочной беременности [KendrickJ.S. etal., 1996]. В работе [SharmaD., GovindA., 2012] отмечается, что применение индукторов овуляции приводит к увеличению частоты внематочной беременности до 10%, а при развитии синдрома гиперстимуляции яичников риск возрастает в три раза по сравнению поданным в общей популяции, связан с изменением функции нейро-гормональных и тканевых систем регуляции перистальтики маточных труб [BontisJ. etal., 2001; ForveilleC. etal., 2000; LangerR. etal., 2002]. Как известно, регуляция транспортной функции трубы определяется соотношением ПГЕ/ПГFα, нарушение которого приводит к повреждению процессов сокращения и расслабления мышечных волокон яйцеводов, 14 отвечающих за транспорт оплодотворенной яйцеклетки, и повышению вероятности нидации бластоцисты в маточной трубе [Cтрижаков А.Н., Давыдов А.И., Шахламова .М.Н. 2003]. Наружная транс-абдоминальная транс-миграция яйцеклетки – предполагает по данным [Стрижакова А.Н. и соавт. 2001, RamirezN.C.etal., 1996] имеются несколько вариантов транс миграции яйцеклетки и сперматозоидов. Бесплодие в анамнезе относится к числу важных факторов риска эктопической имплантации (35%). Однако, неоднородность структуры причин, самого бесплодия затрудняет сравнение результатов различных исследований [ГуриевТ.Д., 2007]. Среди прочих факторов риска, роль которых в качестве причинного фактора внематочной беременности остается поводом для дискуссии, следует отметить следующие: 1) нарушение в системе гипоталамус-гипофизяичники-матка; 2) половой инфантилизм; 3) опухоли и опухолевидные заболевания придатков матки; 4) аномалии развития и положения половых органов; 5) хромосомные аномалии; 6) повышенную биологическую активность плодного яйца; 7) эндометриоз маточных труб; 8) курение; 9) патологические изменения сперматозоидов и др. Таким образом, трубную беременность необходимо рассматривать как поли этиологическое заболевание, причем вышеизложенное показывает, что эктопическая беременность имеет полиэтиологический характер, в котором значение каждого фактора имеет различие, а также следует учитывать, что многие патогенетические аспекты остаются открытыми. Вместе с тем, прослеживаются определенные тенденции в изменении их структуры: увеличение роли воспалительных заболеваний придатков матки специфической этиологии; увеличение доли факторов ятрогенного характера, связанных с внедрением вспомогательных репродуктивных технологий, в частности, применение индукторов овуляции, реконструктивно-пластических операций и др.[Анчабадзе И.В., 2009]. 15 Клиническая картина эктопической беременности характеризуется различием симптоматики и в большинстве случаев обусловливается состоянием и локализацией плодного яйца [Стрижаков А.Н. и др., 1998; 2000]. Сочетание характерного болевого синдрома в нижних отделах живота с иррадиацией в плечо, руку, задний проход, гемодинамических нарушений, кровотечения из половых путей, нарушений менструальной функции, а также субъективных признаков беременности вследствие гормональной перестройки организма при внематочной беременности принято считать классическим [Каушанская Л.В., 2010]. Диагностика заболевания в таких ситуациях не представляет какихлибо сложностей. Однако, в большинстве случаев (89%) характерные клинические признаки внематочной беременности или не выражены, или даже отсутствуют, и в этом случае течение беременности характеризуется как «стертое» [Скакунов А.С., 1996; Шахламова М.Н., 2001]. Более того, в клинической картине прогрессирующей трубной беременности преобладают признаки, характерные для физиологической беременности малого срока и по которым сложно судить о локализации плодного яйца: задержка менструации, диспепсические явления, нагрубание молочных желез, цианоз влагалища и шейки матки. В то же время, данные различных исследований позволяют выявить некоторые закономерности в клиническом течении так называемых «стертых» форм трубной беременности [GorriA., 2012]. Нарушения менструальной функции отмечаются у 70-97% больных и могут протекать по типу задержки менструации, ациклических маточных кровотечений различной интенсивности или циклических кровянистых выделений из половых путей, сходных по срокам возникновения и характеру с менструальными. Задержку менструации отрицают до 15-20% пациенток с внематочной беременностью [PérezSalazarJ.L., 2011]. Жалобы на головокружение и слабость предъявляет лишь каждая 16 третья больная и лишь каждая пятая – обращает внимание на тошноту и нагрубание молочных желез. Болевой синдром не выражен, периодически могут беспокоить боли в нижних отделах живота, тянущего характера, а иррадиация болей в плечо, ключицу имеет место только в 10% наблюдений [Давыдов А.И. и др., 1999; Скакунов А.С., 1996; Стрижаков А.Н. и др., 1998; 2000; Шахламова М.Н., 2001]. На этом этапе возможно увеличение размеров матки за счет децидуальной реакции и гипертрофии мышечных элементов. В некоторых случаях удается обнаружить опухолевидное образование или некоторую «тестоватость» в области придатков матки – это может быть яичник, увеличенный за счет желтого тела беременности [UccellaS., 2011]. По мере эктопической развития патологического беременности неизбежно процесса сменяется прогрессирование ее прерыванием. Клиническая картина трубной беременности на этапе прерывания, особенно по типу разрыва маточной трубы, наиболее точно соответствует «классическим» представлениям о течении трубной беременности. Однако, частота такого исхода трубной беременности колеблется от 22-34% в различных исследованиях [Шахламова М.Н., 2001; SaxonD. etal., 1997]. Значительно сложнее установить диагноз, когда беременность прерывается по типу трубного аборта – «стертая» клиническая картина обусловлена сравнительно кровотечения и малой отсутствием интенсивностью выраженных внутрибрюшного нарушений гемодинамики [MariaK.E., 2009]. Не вызывает сомнений, что степень выраженности клинических проявлений эктопической беременности зависит от этапа развития патологического процесса и определяется в частности состоянием плодного яйца и стенок плодовместилища. Именно в период, когда отсутствуют серьезные гемодинамические нарушения, а размеры плодного яйца еще достаточно малы, применение современных органосохраняющих методов лечения наиболее оправдано [Адамян Л.В. и др. 2005, 2008; Алиева Х.Г. 17 2009; Клиндухов И.А. 2001]. По мнению ряда исследователей «стертость» клинической картины обуславливают значительные трудности в дифференциальной диагностике внематочной беременности с другими патологическими состояниями и являются причиной многих диагностических ошибок, по количеству которых и в этом аспекте внематочная беременность находится на первом месте среди гинекологических заболеваний. В связи с этим настоятельная необходимость в дополнительных методах диагностики такой беременности (преобладание «стертых» форм), становится очевидным важность использования дополнительных методов диагностики этого заболевания [Абрамян Р.А. 2001; Комарова Е.В. 2009; BarnhartK.T. 2007]. Совершенствование медицинской техники, разработка новых диагностических методик, внедрение эндоскопических методов в настоящее время изменили подход к диагностике трубной беременности. В современных условиях важна ранняя и быстрая диагностика, когда беременность еще не нарушена и не привела к выраженным анатомическим нарушениям, так как в настоящее время существуют варианты более щадящего органосохраняющего лечения – лапароскопического или медикаментозного консервативного. Чем раньше подтверждена внематочная беременность, тем более широкие возможности выбора способа лечения представляются пациентке и врачу. Кроме того, своевременная диагностика будет способствовать снижению летальности, так как большая часть (68,9%) женщин с внематочной беременностью погибает от кровотечения [Бурдули Г.М., Фролова О.Г., 2008]. В клинической практике спектр дополнительных диагностических мероприятий при подозрении на трубную беременность включает: применение трансвагинального ультразвукового сканирования; тестирование -субъединицы человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) в сыворотке крови; гистероскопию с биопсией эндометрия; кульдоцентез; 18 лапароскопию [Давыдов А.И. 2010; Истомина Н.Г. 2008; Коротовских Л.И. 2008; Чернецкая О.С., Палади Т.А., 1999]. Начиная с 1969 г., когда M.Kobayashi были впервые описаны акустические признаки внематочной беременности, до середины 80-х годов происходило непрерывное совершенствование методов ультразвуковой диагностики эктопической нидации трофобласта. Согласно публикациям того времени, информативность диагностики внематочной беременности при обследовании по методике «наполненного» мочевого пузыря достигала 7090% [Грязнова И.М., 1982; Максимов Г.П., 1989]. В настоящее время большинство исследователей отдает предпочтение трансвагинальному ультразвуковому сканированию, как методике с большей разрешающей способностью и не требующей предварительной подготовки женщин [Чернецкая О.С., Палади Т.А., 1999; BignardiT., 2008; CondousG., 2005]. Возможность сочетания трансвагинального сканирования с бимануальным исследованием, а также осуществления прицельной и относительно безопасной аспирации даже минимального количества «свободной» жидкости в брюшной полости, значительно повышает диагностическую ценность метода и делает его незаменимым в ургентной ситуации. Использование высокочастотных трансвагинальных датчиков позволяет обнаружить признаки плодного яйца в полости матки при уровне ХГЧ 1500-2000МЕ/л, тогда как «демаркационная зона» для транс абдоминальных датчиков варьирует Следовательно, трансвагинальная в пределах эхография 6000-6500 позволяет МЕ/л. обосновать подозрение на эктопическую нидацию плодного яйца, по крайней мере, на неделю раньше, чем исследование по методике «наполненного» мочевого пузыря [BraffmanB.H. etal., 1994;CacciatoreB.etal., 1994; KaplanB.C. etal., 1996; SadekA.L., SchiotzH.A., 1995]. Наиболее достоверным эхографическим критерием трубной беременности считается обнаружение эктопически расположенного плодного 19 яйца с живым эмбрионом – т.е. выявление прогрессирующей трубной беременности. Однако, подобная клиническая ситуация имеет место лишь в 5-8% наблюдений, что обусловлено поздним обращением пациенток и сложностью обнаружения эктопического плодного яйца на ранних сроках его развития [AlhamdanD., BignardiT., CasikarI., 2011]. Чаще в практической деятельности приходится сталкиваться с иными ультразвуковыми признаками эктопической беременности: 1) увеличение матки при отсутствии органических изменений миометрия или маточной беременности; 2) утолщение срединного М-эха; 3) выявление в проекции придатков матки образования, изолированного от яичников, с негомогенной эхо структурой и повышенным уровнем звук поглощаемости; 4) обнаружение «свободной» жидкости в углублениях малого таза. В 25% случаев встречается сочетание признаков, таких как утолщение М-эха, увеличение маточной трубы и выявление «свободной» жидкости в брюшной полости. Сочетание всех ультразвуковых критериев заболевания отмечается лишь у каждой пятой пациентки с внематочной беременностью (22,3%). Изолированное увеличение маточной трубы или появление «свободной» жидкости в брюшной полости встречается в 2,8% и 5,5% наблюдений соответственно [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1999]. По данным различных авторов, ценность эхографии в диагностике эктопической беременности трактуется неравнозначно. Чувствительность этого метода колеблется в пределах от 69-99%, а специфичность – 84-99,6% [BraffmanB.H. etal, 2001; CacciatoreB. etal., 1994; KaplanB.C. etal., 1996; SadekA.L., SchiotzH.A., 1995]. Опыт ведущих специалистов убеждает, что для полной реализации диагностического потенциала эхографии, данные, полученные в ходе этого исследования, должны рассматриваться в комплексе с результатами клинического и лабораторного обследования [Стрижаков А.Н. и др., 2006]. Появление в течение последних 30 лет высокочувствительных и высокоспецифичных методов диагностики беременности, в основе которых 20 лежит обнаружение ХГЧ в сыворотке крови или моче явилось основанием разработки алгоритма диагностики беременности как физиологической, так и эктопической [Лапина Н.В.. 2008]. Динамический контроль за уровнем ХГЧ в крови в настоящее время не представляет трудности даже на здравоохранения, что позволяет уровне первичного звена системы своевременно выявлять нарушения гестации. По данным [СabarF.R.2006] показано, что даже до прикрепления оплодотворенной яйцеклетки к стенке матки происходит синтез ХГЧ, но явно он регистрируется сразу после имплантации и связано с действием синцитиотрофобластом. Период полураспада ХГЧ – 27 часов, следовательно, при определении гормона получают истинную и сиюминутную характеристику состояния его секреции. Концентрация ХГЧ в крови здоровых мужчин и небеременных женщин не превышает 5,8 МЕ/л (если тест-система стандартизирована по I Международному эталонному препарату ХГЧ) [WuZ., 2012]. ХГЧ появляется в материнском кровотоке на 6-8 день оплодотворения; его уровень удваивается через 36-48 часов и достигает пика (5000-20000 МЕ/л) на 7-10 неделе беременности, затем наблюдается постепенное, приблизительно до 15- недели беременности, снижение концентрации гормона. Начиная с 15-й недели и до конца беременности уровень ХГЧ практически не меняется, составляя в среднем 25000-30000 МЕ/л. Минимальный базовый уровень β-субъединицы ХГЧ для обнаружения беременности составляет 10-15 МЕ/л. В срок ожидаемой менструации плазменные концентрации гормона находятся в интервале между 50 и 250 МЕ/л. Клиническая чувствительность радиоиммунологического метода определения ХГЧ в крови (HCG-RLA) составляет 95%, специфичность -96% и достоверность- 89%. Особое место среди современных методов ранней диагностики беременности занимают тест-системы с моноклинальными антителами для исследования мочи, обладающие порогом чувствительности 21 25 МЕ/л и дающие положительный ответ уже через 3-4 дня после имплантации. При использовании этой методики к сроку ожидаемой менструации достоверный результат следует ожидать в 98% случаев [AnkumW.M., 1996; BraffmanB.H., 1994; KadarN. etal., 1990]. По данным отдельных источников положительные результаты выявляются в 95,5% случаев беременности, подтвержденной гистологически и клинически. Отрицательный результат после одной недели задержки менструации фактически гарантирует отсутствие беременности [CacciatoreB. etal., 1994]. Настоящая генерация тестовых комплектов характеризуется низкой частотой ложноположительных результатов, т.е. физиологические концентрации лютеинизирующего гормона не влияют на результаты теста. Современные тестовые системы имеют чувствительность 86-100%, специфичность – 87-99% и точность – 92-99%. Несмотря на то, что описанный метод носит качественный характер, его использование позволяет достаточно рано заподозрить наличие беременности малого срока и выбрать тактику обследования [ Комарова Е.В., 2009]. В динамике концентрации ХГЧ в крови при эктопической беременности имеются свои особенности, так на ранних сроках гестации (до 2 недель) его концентрация не отличается от показателя при маточной беременности, а после 3 недель его содержание становится заметно ниже. Если при трубной беременности уровень ХГЧ колеблется от 260 до 3600 МЕ/л, то при маточной беременности этот диапазон составляет от 500 до 100000 МЕ/л. [ Алексеева М.Л., Зарабиани З.Р., Колодько С.М., 1998]. Не удалось выявить достоверных отклонений от нормы в динамике ХГЧ при яичниковой или брюшно-полостной беременности, что объясняется более благоприятными условиями кровоснабжения трофобласта по сравнению с таковыми для трубной беременности [Алексеева М.Л. и др., 1998]. Для правильной интерпретации данных об уровне ХГЧ следует 22 учитывать ряд важных аспектов, во-первых, необходимо учитывать даже данный факт того, что хорион не является единственным источником синтеза ХГЧ и повышение его концентрации может происходить при тератогенных карциномах, опухолях трофобласта, раке желудка, кишечника, мочеполовой системы, легких, молочной железы. [Стрижаков А.Н. и др. 2005 ]. Во-вторых, снижение концентрации этого гормона наблюдается как при внематочной беременности, так и при неразвивающейся маточной беременности, самопроизвольном выкидыше [BirkenfeldS. etal., 1989; OliverR.T. etal., 1988]. Точность диагностики трубной беременности с учетом только результатов тестирования ХГЧ не превышает 30% [CarreiroLewandowskiE., 1986]. В литературе имеются немногочисленные и весьма противоречивые данные о возможности применения других биохимических маркеров (прогестерон, эстрадиол, релаксин плацентарный лактоген, альфа- фетопротеин, фактор ранней беременности, креатинокиназа) для диагностики внематочной беременности. Однако клиническое значение этих методик остается малоизученным [VandermolenD.T., BorzellecaJ.F., 1996; ValleyV.T. etal., 1998]. В практической медицине такая процедура как диагностическое выскабливание полости матки при подозрении на эктопическую беременность, фактически утратило свое значение и применяется при ошибочно диагностируемой нарушенной маточной беременности. При анализе гистологических картин эндометрия у 84 больных внематочной беременностью [OllendorffetalD.A. 1987] обнаружили феномен Ариас-Стеллы лишь в 16 наблюдениях, в 19 – децидуальную реакцию стромы; в 33 – эндометрий находился в стадии секреции и в 16 – в стадии пролиферации. Типичная реакция эндометрия выявлена лишь у 30% больных. Изложенное выше убеждает, что биопсия эндометрия не может являться самостоятельным методом диагностики эктопической беременности. Тем не 23 менее, ее результаты необходимо учитывать в тех случаях, когда диагностическое выскабливание слизистой тела матки выполнено по поводу ошибочной диагностики нарушенной маточной беременности [Давыдов А.И. и др., 1999; Стрижаков А.Н. и др.. 2001; Шахламова М.Н., 2001]. Кульдоцентез, как метод диагностики внутрибрюшного кровотечения, известен давно и до сих пор широко используется. Имеющиеся данные позволяют выделить ряд факторов, снижающих диагностическую ценность этого метода при трубной беременности: 1) получение в аспирате крови может быть не связано с эктопической беременностью (разрыв яичника, травма органов брюшной полости, рефлюкс менструальной крови и др.), что приводит к ложноположительным результатам в 11-14 % наблюдений; 2) ложноотрицательные и сомнительные результаты, частота которых колеблется от 2 до 25%, а по некоторым данным и до 60%, могут быть обусловлены спаечным процессом, небольшим количеством крови или ее отсутствием в брюшной полости при внематочной беременности. Вместе с тем, использование «ультразвуковой мини-хирургии» (визуальный кульдоцентез) позволяет в 100% наблюдений получить даже небольшое количество свободной жидкости, локализованной в углублениях малого таза или воздержаться от инвазивного вмешательства [Давыдов А.И, 1989; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1999; Стрижаков А.Н. и др., 2001]. Некоторым больным с подозрением на трубную беременность, перенесшим оперативные вмешательства или имеющим указания на выраженный спаечный процесс в малом тазу, трансвагинальная эхография может быть малоинформативной, а применение эндоскопического исследования ограничено из-за спаечного процесса, при котором недоступен обозрению малый таз и возрастает опасность травмы органов брюшной полости. В этих случаях целесообразно использование гистеросальпингографии. Это особенно важно, если имеются противопоказания для лапароскопии, 24 повышен уровень ХГЧ и есть признак «пустой» матки при ультразвуковом исследовании. Проникновение контрастного вещества между плодным яйцом и стенкой трубы: симптомы «парашюта», обтекания и неравномерное пропитывание контрастом трофобласта характерны для трубной беременности [Бакулева Л.П. и др., 1988; ConfinoE. etal., 1994]. Лапароскопия эктопической является беременности завершающим при частоте этапом диагностики ложноположительных и ложноотрицательных результатов 3-5% [Адамян Л.В. и др., 2008; Алиева Х.Г., 2009; EhsanN., MahmoodA., 2003]. Но, необходимо иметь в виду, что при этом могут быть некоторые осложнения, в частности, газовая эмболия, повреждение органов и сосудов брюшной полости даже с летальным исходом. Рациональное применение лабораторных и не инвазивных инструментальных методов обследования при подозрении на внематочную беременность позволяет значительно ограничить применение лапароскопии как диагностического метода [Стрижаков А.Н. и др.. 1998; 2001]. Таким образом, несмотря на обширность и разнообразие методов диагностики эктопической беременности, только комплексное исследование дает возможность своевременного и точного диагноза. Диагностическая точность комплексного обследования при трубной беременности составляет 96,7%, а использование такого инвазивного метода, как лапароскопия приближает точность диагноза к 100%. В настоящее время для лечения больных трубной беременностью применяются хирургические (ведущие) и медикаментозные методы. Первая успешная хирургическая операция по поводу трубной беременности была выполнена американским хирургом J.Bard в 1759 году и лишь в 1953 г. (StrommeW.B) впервые произведена органосохраняющая операция – сальпинготомия. В конце 70-х годов ХХ столетия были разработаны органосохраняющие операции на беременной трубе с использованием 25 микрохирургической техники. Однако, несмотря на сравнительно неплохие результаты, полученные авторами, этот метод не нашел широкого признания, поскольку все преимущества микрохирургической техники нивелировалось недостатками, присущими любому чревосечению, и в первую очередь, развитием спаечного процесса [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 2005, 2008; Алыев Ш.А., 2010]. ShapiroH.I., AdierD.L. первые удалили маточную трубу лапароскопическим доступом в 1973 году. В 1977г. BruhatM.A.,ManhesH. сообщили о консервативных операциях при внематочной беременности, проведенных эндоскопическим путем. В начале 80-х годов ХХ столетия благодаря многочисленным работам SemmK. и др. эти методы были усовершенствованы и получили должное признание. В настоящее время применяются следующие типы эндоскопических операций на беременной трубе: 1) радикальные - сальпингэктомия; 2) консервативно-пластические - сальпинготомия; резекция сегмента трубы; фимбриальное выжимание плодного яйца [Бугеренко А.Е., 2006; Истомина Н.Г., 2008; Кудрина Е.А., Ведерникова Н.В., Хохолова И.Д.. 2004; Овчинников А.Г., Коротких И.Н. 1998]. При выборе метода хирургического доступа и объема вмешательства учитывают состояние женщины, локализацию и размеры плодного яйца, целостность стенок плодовместилища, степень поражения маточной трубы, наличие сопутствующей патологии, в том числе экстрагенитальной. Немалую роль играет возраст женщины и ее заинтересованность в сохранении репродуктивной функции [Кулаков В.И и др., 2000; Савельева Г.М. и др.. 2001; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2005]. В последние годы оперативная лапароскопия по праву считается методом выбора при операциях на матке и ее придатках благодаря малой травматичности, лучшей визуализации хирургической зоны за счет многократного увеличения, низкой частоте послеоперационных осложнений (особенно, спаечного процесса в малом тазу) и значительному сокращению 26 периода реабилитации больных в сравнении с лапаратомией. Однако, до сих пор нет единого мнения о возможности применения лапароскопии в ургентной ситуации. Некоторые авторы рекомендуют воздерживаться от лапароскопии при гемоперитонеуме свыше 1-1,5л, размерах плодного яйца более 5 см и высокой вероятности спаечного процесса в малом тазу [Кулаков В.И., Адамян Л.В., 2003]. В то же время, результаты многочисленных исследований [Овчинников А.Г., Коротких И.Н., 2000; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2001] свидетельствуют, что размеры и локализация плодовместилища не могут являться абсолютными вмешательству противопоказаниями к эндоскопическому при достаточной технической оснащенности и высокой квалификации хирурга. Техника различных типов эндохирургического лечения трубной беременности хорошо известна и широко обсуждалась в литературе [Алиева Х.Г.. 2009; линейную Савельева Г.М., 2004]. Сегодня наиболее часто применяют сальпинготомию с удалением элементов трофобласта и фимбриальное выжимание при нидации плодного яйца в дистальной части маточной трубы. Резекция сегмента трубы требует выполнения анастомоза, что снижает эффективность этого метода в плане сохранения функции маточной трубы. До сих пор встречаются противоречивые рекомендации о выборе оптимального метода лечения как при значительных (>5см), так и при малых (<1 см) размерах плодного яйца. Нет однозначного ответа и на вопрос о необходимой протяженности линейного разреза на маточной трубе. Так, [Л.В.Адамян и др., 2000] предлагают ограничить его до 1,0-1,5 см, что, по мнению авторов, обеспечивает минимальную травматичность вмешательства. С другой стороны, считается целесообразным рассечение маточной трубы и на большем протяжении с позиций эффективного удаления элементов плодовместилища при его больших размерах [Савельева Г.М. и 27 др., 2000; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И, 1995]. Изначально наложение швов на маточную трубу при органосберегающем лечении внематочной беременности не проводили по техническим причинам. Сегодня сторонники метода, предложенного [SemmK., 1988], ушивают стенку маточной трубы, что, по их мнению, обеспечивает надежный гемостаз и служит профилактикой формирования спаечного процесса. Однако, сторонники «открытого» способа выделяют целый ряд преимуществ методики заживления стенки трубы вторичным натяжением [Кулаков В.И. и др., 2000; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1995]: отсутствует риск формирования воспалительной инфильтрации в тканях, окружающих лигатуру; не нарушается архитектоника складок слизистой оболочки трубы; обеспечивается физиологическое течение репаративных процессов. Нет единого мнения и в отношении целесообразности применения искусственного асцита с использованием различных кристаллоидных и коллоидных растворов для профилактики спаечного процесса [SaidiS.A., PowellM.C., 20003]. Основная группа осложнений связана с остатками частиц трофобласта в маточной трубе. Для своевременной диагностики этой патологии рекомендуется проводить контроль уровня ХГЧ в крови. При отсутствии снижения или при повторном повышении [CowanB.D. и др., 1991] рекомендуют введение метотрексата (50 мг в/м в течении 3 дней). Такие неоднозначные результаты говорят о том, что вопрос определения оптимальных критериев отбора больных и методов органосохраняющего лечения остается открытым. Появление препаратов, подавляющих рост трофобласта, сделало применение нехирургических методик одним из перспективных направлений в лечении эктопической беременности [Жемчужина Т.Ю., Стрижецкий В.В., Рутенберг Г.М., 1997]. Метотрексат является препаратом выбора при лечении трофобластической болезни. Его относят к группе антиметаболитов28 антагонистов фолиевой кислоты. Он препятствует синтезу пуриновых нуклеотидов и тимидилата, тормозит деление и рост клеток, вызывая их гибель. В 1982 г. TanakaT. etal. сообщили о первом системном использовании метотрексата при лечении трубной беременности и о преимуществах этого метода при интерстициальной локализации плодного яйца. Несколько позже, в 1983 году, FarabowW. etal. представили данные об эффективном медикаментозном лечении шеечной беременности. Первые схемы медикаментозного лечения, предполагавшие повторное (3-4 кратное) системное введение метотрексата в дозе 1мг/кг с интервалом 12 дня, обеспечивали эффективность терапии в пределах 90-96%. Вместе с тем, имелись сообщения о критическом снижении гематокрита, требовавшем длительного лечения и переливания крови, возникновении стоматита, проходящих повышениях уровня печеночных ферментов [Жемчужина Т.Ю., Стрижецкий В.В., Рутенберг Г.М., 1997 ]. В 1993 г. StovallT.G., LingK.W. сообщили об эффективности и безопасности облегченного режима терапии, предполагавшего системное введение единственной дозы препарата в дозе 50 мг/м². Сегодня лечение эктопической беременности по протоколу Stovall признано стандартом во многих странах, однако, анализ применения этой методики на большом числе наблюдений не дает повода считать его оптимальным. Так, эффективность терапии метотрексатом в дозе 50 мг/м² в/м колеблется от 76 до 95%. При этом необходимость выполнения повторной инъекции возникает в 16-20% наблюдений. Побочные эффекты встречаются у 5,5-33% больных, среди них наиболее часто – абдоминальные боли, а наиболее грозным осложнением является внутрибрюшное кровотечение [VanEschE.M., SmeetsM.J., 2012 ]. В период с 1987 по 1990 гг. предложены ряд методик введения метотрексата непосредственно в плодное яйцо под контролем ультразвукового сканирования FeichtingerW.F., KemeterP. и лапароскопии 29 KojimaE. В 1993 г. FernadezH. установил, что однократного локального введения препарата в дозе 10 мг достаточно для успешного лечения прогрессирующей трубной беременности (83%), тем не менее, каждой пятой пациентке потребовалось дополнительное внутримышечное введение метотрексата. Данные более поздних исследований подтверждают, что введение метотрексата локально позволяет значительно снизить дозу токсичного препарата и, следовательно, сократить частоту побочных эффектов при сопоставимых показателях эффективности методики [Стрижаков А.Н. и др., 2001; Jimenez-CaraballoA. Etal., 1998; PerduM. Etal., 1998]. В известной степени противоречат общепринятому мнению данные, полученные [SchiffE. Etal., 1992], которые исследовали фармакокинетику метотрексата и установили, что максимальный уровень препарата в сыворотке крови после его локального введения не ниже, чем при введении аналогичного количества препарата внутримышечно. Некоторые оппоненты медикаментозного метода лечения трубной беременности считают, что его эффективность, колеблющаяся в пределах 7595%, является неприемлемо низкой в сравнении с результатами органосохраняющих эндоскопических операций [CarsonS.A. etal., 1993]. Проблема восстановления фертильности женщин после оперативного вмешательства на маточных трубах является наиболее актуальной [Гаспаров А.С., 2001]. У таких пациенток фертильность зависит от степени поражения, наличия спаечного процесса, типа операции на маточных трубах [Стрижаков А.Н. и др. 2003]. Результаты многочисленных исследований показывают, что после лапароскопии вероятность спонтанного зачатия составляет 70-82% в период до 11 месяцев, тогда как после лапаротомии этот показатель равен 53%, а интервал увеличивается до 17 месяцев и более [Адамян Л.В. и др., 2005; Торчинов А.М., 2008; Чернова И.С., 2009]. Частичная резекция или удаление маточной трубы приводит к снижению вероятности спонтанного зачатия до 38%, а при повторной 30 внематочной беременности – до 9,8%. Проходимость маточных труб по данным отсроченной гистеросальпингографии сохраняется у 76-95% женщин как после сальпинготомии, так и медикаментозного лечения. Маточная беременность после линейной сальпинготомии наступает в 61-63 % наблюдений, повторная трубная беременность в 8-16%. Частота маточных и повторных эктопических беременностей после медикаментозного лечения сопоставимы с подобными показателями после линейной сальпинготомии [VarmaR. etal., 2001; YaoM. etal., 1997]. Высокая вероятность повторной эктопической нидации после органосохраняющих операций по поводу трубной беременности диктует необходимость разработки критериев отбора пациенток, совершенствования методов органосберегающего лечения и реабилитации, а также обследования больных в послеоперационном периоде [Власова Н.В., 2007]. Среди факторов, влияющих на отдаленные результаты органосохраняющего лечения больных трубной беременностью, выделяют следующие [KockH.C. etal., 1999]: возраст старше 35 лет; бесплодие в анамнезе; титр хламидийных антител свыше 1:64; хронический сальпингит; ранее перенесенные оперативные вмешательства на маточных трубах. Некоторые авторы [Газазян М.Г., 2000; VarmaR. etal., 2001] считают целесообразным отсроченное исследование маточных труб после эндоскопического метода лечения, для выделения женщин с высоким риском развития повторной эктопической беременности. Таким образом, обзор литературы показывает, что ряд концепций проблемы лечения эктопической беременности требуют уточнения. Остаются спорными показания и противопоказания к эндоскопическому методу лечения трубной беременности в зависимости от тяжести клинической ситуации, показания к органосохраняющему методу лечения в зависимости от локализации плодного яйца и способы его удаления. Не достаточно ясен вопрос о методах восстановления целостности органа после рассечения стенки маточной трубы. Необходимо уточнить 31 особенности течения раннего и позднего послеоперационных периодов, возможные осложнения у больных, прооперированных методом лапаротомии и эндоскопическим доступом. Требуют дальнейшей прогрессирующей трубной разработки тактика беременностью, ведения критерии больных с эффективности выполненной операции, направления и методы ведения послеоперационного периода, а также своевременная диагностика возможных осложнений и особенности лечения. Кроме того, актуальна проблема более глубокого изучения отдаленных результатов и показателей фертильности у больных, перенесших лапаратомию и эндохирургическое лечение. РЕЗЮМЕ Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования. Полиморфизм и «стертость» клинической картины обуславливают значительные трудности в дифференциальной диагностике эктопической беременности с другими патологическими состояниями (как гинекологическими, так и экстрагенитальными) и являются причиной диагностических ошибок. Внедрение высокоспецифичных методов диагностики беременности, в основе которых лежит обнаружение ХГЧ в сыворотке крови или моче явилось предпосылками создания алгоритма дифференциальной диагностики физиологической и эктопической беременности. Между тем, характер и направленность изменения уровня ХГЧ в крови пациенток с трубной беременностью до сих пор не изучены. Обзор литературы показывает, что ряд концепций проблемы оперативного лечения эктопической беременности требуют уточнения. Остаются спорными показания и противопоказания к эндоскопическому методу лечения трубной беременности в зависимости от тяжести клинической ситуации, показания к органосохраняющему методу лечения в зависимости от локализации плодного яйца и способы его удаления. 32 Эндовидеохирургия во всем мире активно развивается и внедряется в медицинскую практику на уровне лечебно-диагностического конвейера. Опыт и достижения наглядно доказывает перспективность этого метода. Малая травматичность видеоскопических операций стимулирует поиск новых решений в лечении самых разных заболеваний, требующих хирургического вмешательства. 33 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Материал исследования. Исследования проводились на базе Городской гинекологической больницы, Железнодорожной больницы г. Бишкек и Кыргызского Научного Центра репродукции человека за период 2006-2014гг. Для реализации поставленных задач обследовано 133 женщины репродуктивного возраста, которые составили 2 клинические группы. Первая клиническая группа -63 женщины с трубной формой беременности, которым произведена тубэктомия; вторая клиническая группа – 70 женщин с трубной формой беременности, которым произведена комбинированная лапароскопия прерывания беременности. Женщины для второй клинической группы также были подразделены на две подгруппы: первая – 43 женщины, которым произведена лапароскопия; вторая - 27 женщин, которым произведена лапароскопия с последующим проведением курса лечения УФОК. Для сопоставления результатов специальных методов исследования (цитокинов, МЯ) обследовано 50 женщин репродуктивного возраста в качестве контрольных групп, из них: 20 здоровых не беременных женщин (I контрольная группа) и 30 женщин с физиологически протекающей маточной формой беременности в период 4-12 недель гестации (II контрольная группа). Распределение наблюдаемых женщин по группам представлено на рисунке 2.1.1. Проведено исследование согласно критериям доказательной медицины, которые включали в себя: Наличие контрольной группы; Ясные критерии отбора (включение и исключение) женщин; Учитывалось информация об осложнениях и побочных эффектах лечения; Внесены данные о пациентах, которые были исключены в процессе обследования; Использован статистический анализ с применением программы 34 «STATISTIKA»; Представлены данные об эффективности лечения на основании достоверности статистических данных; Рис. 2.1.1. Распределение обследованных женщин по группам 35 Клинические исследования выполнялись согласно необходимым требованиям: Сравнение клинических результатов в 2х группах пациентов 1. клинической группы; Группы пациентов сопоставимы и однородны: 2. По возрасту; По наличию беременности; По месту проживания; Группы пациентов репрезентативны. Ясные критерии отбора 3. наблюдаемых женщин. В первую контрольную группу женщины были включены: Не имеющие на период обследования воспалительных заболеваний женских половых органов; Имеющие регулярный менструальный цикл; Не имеющие клинически выраженных признаков экстрагенитальных заболеваний; Во вторую контрольную группу женщин критериями включения явились: Имеющие маточную беременность в сроке 4-12 недель гестации, установленное методом УЗИ; Отсутствие угрозы самопроизвольного выкидыша; Не имеющие клинически выраженных признаков экстрагенитальных заболеваний; Не имеющие нарушений менструального цикла не менее трех месяцев перед наступлением беременности; Не имеющие на момент обследования гормональных нарушений; Не имеющие случаев хирургического вмешательства на органах малого таза и брюшной полости; В клиническую группу женщин критериями включения явились: 36 Наличие эктопической беременности, установленной методом Установленным ранее диагнозом трубно - перитонеальной УЗИ; формы бесплодия; С установленным ранее частичной непроходимостью одной или двух маточных труб, диагностированных методом гистеросальпингографии; С наличием хронического воспалительного процесса в придатках матки. Критериями исключения женщин из клинической группы явились: Наличие гормонального дисбаланса; Наличие спаечного процесса в малом тазу с сочетанием гормонального дисбаланса и эндометриозом; Имеющие анатомические изменения маточных труб и матки; Анализ результатов лечения в течении 1 года, явился методом оценки эффективности, путем выделения показателей клинического успеха, которые включали: В восстановлении проходимости маточных труб; Отсутствие рецидивов эктопической беременности; Наступление маточной формы беременности. 2.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В работе использовались следующие методы исследования: 1. Клинические данные; 2. Унифицированные гематологические и биохимические исследования крови; 3. УЗИ органов малого таза; 4. Лапароскопия органов малого таза; 5. Пункция заднего свода влагалища; 6. Гистологическое исследование соскобов эндометрия; 37 7. Определение β - субъединиц хорионического гонадотропина в плазме крови методом иммуноферментного анализа на анализаторе « Мультискан» наборами фирмы «АЛКОР - БИО» (Россия); 8. Определение содержания в плазме крови цитокинов (ИЛ- 1В, ИЛ- 4, ИЛ-6, ФНО-£) методом иммуноферментного анализа на анализаторе «Мультискан» наборами фирмы «ВЕКТОР- БЕСТ» (Россия). 9. Произведение микроядерного типа буккуальных эпителиоцитов. УЗИ органов малого таза проводилось на аппарате SSD-500 « АЛОКА» с использованием линейных и конвексных датчиков. Датчики с частотой 1.76 Мгц, диаметром 10 мм, при одном и том же режиме работы аппарата. Данные УЗИ получали путем последовательного изменения угла сканирования, толкательными движениями преобразователя по вертикальной оси для визуализации глубоколежащих органов, ивращением датчика вокруг продольной оси на 360 градусов. Эхография элементов плодного яйца, включали в себя определение срока гестации. Проводился анализ наличия «свободной» жидкости в брюшной полости путем сканирования пузырноматочного и прямокишечно – маточного углублений. При ее обнаружении оценивали количество, особенности распределения и акустического отражения. Лапароскопия производилась на аппарате фирмы «RichardWolf, KarlStors- Enolosporic» (Германия) и монитора фирмы «Panasonic» (Япония). Исследование состояло из следующих этапов: 1. Пункция брюшной полости, введение газа СО2 с образованием пневмоперитонеума; 2. Введение троакара лапароскопа; 3. Осмотр органов малого таза; 4. Выполнение лечебных манипуляций в зависимости выявленной патологии; 5. Введение микроирригатора; 6. Выведение эндоскопа и газа из брюшной полости; 38 от На каждом (телекамера, этапе световод, использовались аквапуратор, лапароскопические исследования соответствующая эндокаогулятор, аппаратура монитор). у больных выполнялись порядке. Экстренность ситуации делала неприемлемой Все в экстренном длительную и глубокую подготовку больной к предстоящему исследованию, поэтому подготовка была минимальной по времени и объему и включала в себя две части: психологическую и медикаментозную. При этом смысл психологической подготовки заключался в налаживании контакта с пациенткой путем разъяснения целей проведения исследования. В целях премедикации использовались 2% раствор промедола (1,0 мл) и 0,1% раствор атропина (1,0 мл), введенные внутримышечно. выполнении лапароскопического исследования был При использован внутривенный наркоз. Далее иглой Veress пунктировалась брюшная стенка в области пупка. Осуществлялся пневмоперитонеум введением 2-3л углекислого газа под контролем внутрибрюшного давления. В этой же зоне в брюшную полость вводился троакар диаметром 10мм с последующим проведением через него лапароскопа соединенного с видеокамерой и видеомонитором. Осмотр органов брюшной полости проводился по общепринятой методике. В ходе операции оценивалось состояние маточных труб, наличие эмбриона, а также распространенность и выраженность спаечного процесса. Морфологическое исследование соскобов эндометрия проводилось унифицированным методом, заключающийся в том, что весь материал после предварительной фиксации в 40% растворе нейтрального формалина подвергали стандартной гистологической обработке и заключали в парафин. Срезы толщиной 5-6 микрон окрашивали гематоксилином и эозином. Анализ препаратов производили на бинокулярном микроскопе фирмы «Олимпус» (Япония) при увеличении 1:100. Определение уровня β - субъединиц хорионического гонадотропина в плазме крови осуществляли методом иммуноферментного анализа 39 на анализаторе «Мультискан» наборами фирмы « Алкор- Био» (Россия). На этапе диагностики беременности результат исследования считали положительным при уровне гормона 15,0 мМЕ/мл в спорных случаях оценивали динамику нарастания титра ХГЧ по результатам серии исследований. Контроль эффективности лечения беременных клинической группы включал оценку динамики снижения уровня ХГЧ, достаточным считали снижение показателя на 15 – 20% и более между 4-ми и 7-ми сутками послеоперационного периода. Определение содержания цитокинов (ИЛ- 1β, ИЛ-4, ИЛ- 6, ФНО-£) в плазме крови проводили методом иммуноферментного анализа на анализаторе «Мультискан» и наборами фирмы «Вектор-Бест» (Россия). Наборы реагентов цитокинов представляют собой наборы, основными реагентами которых являются моноклональные антитела к соответствующим ИЛ, сорбированными на поверхности лунок разборного полистирольного планшета. На первой стадии анализа, исследуемые и контрольные образцы ИЛ, связываются с иммобилизованными антителами. Не связывавший материал удаляется отмывкой. Связавшиеся ИЛ взаимодействуют при инкубации с конъюгатом №1 (антитела к ИЛ человека с биотином). Не связывающийсяконъюгат №1 взаимодействует при инкубации с конъюгатом №2 (стрептовидин с перокидазой). После третьей отмывки количество связавшегося конъюгата №2 определяют цветной реакцией с использованием субстрата пероксидазы хрена и перекиси водорода и хромогена тетраметилбензидина. Реакцию останавливают добавлением стоп – реагента (раствор серной кислоты) и измеряют оптическую плотность растворов в лунках при длине волны 450 нм. Интенсивность желтого окрашивания образующего цветного продукта пропорционально количеству содержащего в образце соответствующего цитокина. Проведение анализа микроядерного теста. Перед взятием образцов букального эпителия женщинам тщательно 40 ополаскивают рот очищенной питьевой водой. Затем смоченным в буферном растворе (Tris – Hcl, DTA, NaCl с рН – 7.0) шпателем проводится несколько раз с внутренней стороны щеки, после чего шпатель ополаскивается в буферном растворе. Процедура повторяется 4-5 раз с каждой стороны щеки до помутнения раствора. Клетки осаждались и центрофугировались при 1500 об/мин в течении 10 минут, надосадок отсасывался, осадок аспирировался с буферным раствором доводился объем до 10мл, промывка проводилась 3 раза. После третьей промывки осадок объемом 1 мл раскапывался на предварительно отмытые и подогретые предметные стекла, используя покачивания из стороны в сторону для равномерного распределения клеток по стеклу. Высушенные на воздухе препараты фиксировали в ацетоуксусном фиксаторе (3 части 96% этилового спирта: 1 часть ледяной уксусной кислоты) в течение 1 часа. Окрашивание цитоплазмы клеток проводили краской Романовского – Гимза. Анализ препаратов проводили на люминисцентном микроскопе фирмы « Олимпус» (Япония) при увеличении 100 х 1.5 х 1.0. Для анализа МЯ отбирали отдельно лежащие клетки с непрерывным гладким краем ядра. На каждом препарате анализировали 1000 клеток. МЯ идентифицировали как хромотиновые округлые тела с гладким непрерывным краем размером не более 1/3 ядра, лежащие четко отдельно от основного ядра, не преломляющие свет, имеющие интенсивность окрашивания и рисунок хроматина, как у основного ядра, и находящееся в одной плоскости с ядром [TolbertP.E. etal., 1992]. Методика проведения УФОК у пациентки, оперированной по поводу трубной беременности методом лапароскопии, в течение 2-4 часов после операции, когда происходит восстановление адекватного сознания, исчезают признаки наркозной депрессии и нет угрозы кровотечения, проводят эксфузию 200 мл крови. При этом кровь пациентки поступает через одноразовую систему и проточную кварцевую кювету аппарата для УФО типа «Изольда» в стерильный флакон с 5000ед. гепарина на 50 мл 41 физиологического раствора. При прохождении через кювету кровь подвергается облучению ртутной лампой типа ДРБ -8 с расстояния 30мм длина волны 254 нм, мощность облучения 20 Вт/м, общее время эксфузии составляет 15 минут. Затем проводится центрифугирование крови при 2000 об/мин в течение 15 минут, с последующим удалением плазмы (центрифугированный плазмоферез). Следующим этапом является внесение в клеточную массу крови 1 мл АТФ и разовой дозы антибиотика широкого спектра действия разрешенного для внутривенного введения, инкубация полученной смеси при температуре 18- 24 градусов цельсии в течение 20 минут, с периодическим осторожным перемешиванием смеси. Затем проводится введение полученной клеточной массы в кровоток пациентки внутривенно капельно. Курс лечения составляет 5 сеансов через каждые 24 часа. Для профилактики гемодинамических нарушений и сохранения сосудистого доступа, в период обработки крови УФО осуществляется капельное введение 400 мл физиологического раствора. Общее время проведения процедуры составляет 90 мин. Проведение УФОК в данный период времени после операции выбрано с учетом того, что процессы спайкообразования активируются сразу после повреждения брюшины. Всем больным клинической группы в комплекс лечения включали инфузионную терапию, витаминотерапию, обезболивающие препараты, антибиотикотерапию, физиолечение (электрофорез с тиосульфатом натрия). Материал персональном обработан компьютере методом с вариационной использованием пакета статистики на статистической программы “ Statistika – 6.0” код достоверности : Р равной 95% или Р < 0.05 (*), при Р равной 99% или Р < 0.01 (**), при Р равной 99.9% или Р < 0.001 (***). Для определения чувствительности (Se) и специфичности (Sp) методов использована специализированная методика Р. Флетчера (1998). 42 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1 Клиническая характеристика и факторный анализ при эктопической беременности у женщин репродуктивного возраста. Клиническая характеристика и анализ причин трубной беременности явилось этапом в настоящих исследованиях. Возраст женщин клинической группы варьировал от 18 до 43 лет. Средний возраст пациенток составил 2431 лет. Пациентки в возрасте 21-30лет составили 59% (78 женщин). Женщины старше 40 лет составили всего 2% (3 женщины), а удельный вес пациенток до 20 летнего возраста составил 9% (12 женщин). Следовательно, наступление трубной беременности происходит преимущественно в оптимальном репродуктивном возрасте. Это связано с тем, что именно в этом возрасте частота воспалительных заболеваний внутренних органов выше, которая в свою очередь обуславливает нарушение перистальтики маточных труб. Средний возраст наступления менструальной функции составил 13.5±1,6. лет. Возраст менархе также не имел отличий от данных контрольных групп и составил 11±1.2 года. Полное становление менструальной функции с началом менструации отмечено у 114 женщин (86%), а продолжительность кровотечения составили 4±1.1 дней. У 79% пациенток длительность менструального цикла составила 27-30 дней, у 14 % 25-26 дней, у 1% пациенток не доходил до 25 дней, у 6 % длительность достигала 31 дней и более. Начало половой жизни у пациенток составило 21.6±1.1 года, при этом возрастная группа 18-20 лет составила 34%, 30% женщин начали половую жизнь в возрасте 21-30 лет. Акушерский анамнез показал, что маточная беременность в анамнезе имели 88 пациенток (66%). Одну маточную беременность в анамнезе имели 25 пациенток (28.4%), 2 беременности- 17 женщин (19.3%), 3 беременности 43 имели 30 женщин (34%). Исходы маточной беременности представлены в таблице 3.1.1 Таблица 3.1.1 - Исходы беременности у женщин клинической группы. Абсолютное значение 30 6 4 39 9 88 Исходы беременности Роды Самопроизвольный выкидыш Медицинские аборты Внебольничные выкидыши Роды + медицинский аборт Роды+ выкидыши Всего Процентное значение 34,0 6,8 4,5 44,3 10,2 100 Эктопическую (трубную) беременность в анамнезе имели 33 женщин (таблица 3.1.2). Таблица 3.1.2 - Характер оперативных вмешательств, предшествующих эктопической беременности у женщин клинической группы. Вид операции Сальпингоэктомия Сальпинготомия Повторная беременность на ранее оперированной маточной трубе. Абсолютное значение 20 9 Процентное значение 60,6 27,2 4 12,1 Как видно из таблицы, у большинства женщин была произведена сальпингоэктомия (60.6%). У 27.2% произведено консервативное удаление плодного яйца с сохранением маточной трубы. В 12,1% случаев повторная эктопическая беременность наступила на оперированной маточной трубе. Известно, что частота повторной трубной беременности после сальпинготомии составляет от 4 до 20%, т.е. практически одинаково, хотя после щадящих консервативных операций можно было бы ожидать снижения 44 частоты повторной трубной беременности. Это связано с тем, что после оперативного вмешательства повторная трубная беременность может также наступить в оставшейся трубе, после консервативной терапии. Одной из частых причин наступления эктопической беременности являются воспалительные заболевания маточных труб, при которых изменяется их сократительная активность, происходят изменения мерцательного эпителия. У 105 (78.9%) женщин клинической группы обнаружены воспалительные заболевания гениталий (таблица 3.1.3). Таблица 3.1.3 - Структура воспалительных заболеваний гениталий у женщин кинической группы. Заболевания Сальпингоофарит Эндометрит Неспецефический кольпит Трихомонадный кольпит Эндоцервицит Абсолютные значения 80 10 6 5 4 Процентные значения 77.1 9.4 5.4 4.7 4.0 Сальпингоофаритами страдали 77.1% женщин. Эндометрит после медицинских абортов и выкидышей перенесли 9.4% пациенток. Неспецефический кольпит отмечен у 5.4%. Трихомонадный кольпит был в анамнезе у 4.1%, а у 4.0% - эндоцервицит. Следует также отметить, что в данной группе женщин у 13.5% обнаружен хламидиоз и в 10% случаев - эрозия шейки матки. У довольно значительного числа (63 женщины) женщин клинической группы отмечены различные экстрагенитальные заболевания (таблица 3.1.4) и преимущественно это были заболевания мочевыводящих путей (45.2%) и желудочно-кишечного тракта (25.8%). Заболевания органов дыхания составили 9.7%, сердечно - сосудистой системы – 6.4%, эндокринных органов- 12.9%. 45 Таблица 3.1.4 - Структура экстрагенитальных заболеваний беременных клинической группы. Заболевания Органов дыхания (бронхит, пневмония, бронхиальная астма). Сердечно-сосудистой системы (стенокардия, нейроциркуляторная дистония, гипертоническая болезнь). Желудочно - кишечного тракта (гастрит, язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки, холецистит, панкреатит). Мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, мочекаменная болезнь). Эндокринных органов (гипотиреоз, гипертиреоз, гиперандрогения, гиперлактинемия и др). Абсолютные значения Процентные значения 6 9.7 4 6.4 16 25.8 29 45.2 8 12.9 Известно, что использование внутриматочных средств является признанным фактором риска развития воспалительных заболеваний матки и придатков, причем степень риска находится в прямой зависимости от длительности использования внутриматочной контрацепции. Среди женщин клинической группы внутриматочной контрацепцией пользовались 22 пациентки, из которых, 14- пользовались в течение 3-5 лет, а 8 - женщин в течение 2 лет. Заслуживает внимания связь предшествующего бесплодия с внематочной беременностью. Среди обследуемых женщин бесплодием страдали 13 пациенток. При этом длительность бесплодия составила от 2 до 7 лет. Оперативные вмешательства на органах малого таза и брюшной полости перенесли 35 (27%) женщин клинической группы. В таблице 3.1.5. представлена значимость факторов риска формирования эктопической беременности. 46 Таблица 3.1.5 - Значимость факторов риска эктопической беременности у женщин. Факторы Неблагоприятный акушерский анамнез Воспалительные заболевания матки и придатков Инфекционный фактор Соматические заболевания Оперативные вмешательства Se % Sp % ПЗПР % ПЗОР% 37 29 12 39 71 63 35 85 31 49 54 23 57 53 14 23 16 33 77 55 Как видно из таблицы, чувствительность и специфичность наличия воспалительных заболеваний матки и придатков соматической заболеваемости (Se = 49%; (Se = 71%; Sp 63%), Sp= 57%) и оперативного вмешательства (Se = 54%; Sp= 53%) довольно высока. При этом прогностическая значимость отрицательного результата также достаточно высока (55-85%). Другие факторы, представленные в таблице не имеют достаточно высокой значимости. 3.2. Диагностика трубной беременности у женщин репродуктивного возраста. Задачей данного раздела исследований является оценка диагностической результативности УЗИ, определение уровня ХГЧ, пункции брюшной полости через задний влагалищный свод, морфологического исследования соскобов, комбинированной лапароскопии. При трубной беременности ультрасонография обнаруживает жидкостное образование с эхопозитивным пристеночным включением (плодное яйцо). Причем, в большинстве случаев такое образование отмечается в одной из параметральных областей. Однако в некоторых случаях можно четко визуализировать веретенообразную форму эхонегативного образования, соответствующего форме маточной трубы. 47 Указанные признаки следует отнести к прямым эхопризнакам эктопической беременности. Однако следует отметить, что в практической деятельности приходится сталкиваться с косвенными эхопризнаками внематочной беременности. В частности, увеличение матки при отсутствии органических изменений миометрия или маточной беременности; утолщение среднего Мэхо; выявление в проекции придатков матки образования, изолированного от яичников, с негомогенной эхоструктурой и повышенным уровнем звукопоглощаемости; обнаружение «свободной» жидкости в углублениях малого таза. Подтверждение эходиагноза эктопической беременности является наличие утолщений М-эхо, увеличении маточной трубы и появлении жидкости в брюшной полости. По нашим данным, такие сочетания указанных признаков наблюдается у 48,5% женщин с внематочной беременностью. На рисунке 3.2.1. представлена типичная картина УЗИ внематочной беременности. Рис. 3.2.1. Ультразвуковая картина внематочной беременности 48 Таким образом, УЗИ позволяет не только детализировать форму осложненной внематочной беременности, но и уточнить локализацию и размер плодного яйца. По нашим данным, в 83% случаев плодное яйцо находилось в ампулярной части маточной трубы, в 13 % - в фимбриальной части и в 4% - в ампулярно – фимбриальной части (рисунок 3.2.2). В большинстве случаев (64 %) размеры плодного яйца составляли 3.4 +- 0.6см; в 27% случив его размер, не превышал 1.5 +- 0.3см, в 7% размером 5.2 +-1,2см и в 2%- 7-8 см; обнаружение объемного плодного яйца можно считать скорее исключением, чем правилом. Уточнение локализации и размера плодного яйца имеет важное значение для определения хирургической тактики. В большинстве случаев с размерами трофобласта от 1.5 до 6.0 см и если длина плодовместилища не превышает 50% протяженности маточный трубы, целесообразно проведение органосохраняющей операции. При больших размерах плодного яйца, морфологическом изменении яйцевода, склероз стенок сращения складок эндосальпинкса, изменения кровоснабжения пластические операции не только трудновыполнимы, но и малоперспективны. Интерес вызывает, какова динамика уровня ХГЧ при внематочной беременности. Как видно из таблицы 3.2.1. исходный уровень ХГЧ у женщин клинической и II контрольной группы, находился в пределах от 45 до 1030.0 МЕ/л. Таблица 3.2.1 - Уровень ХГЧ в плазме крови у обследуемых беременных женщин. Срок гестации в неделях 3-4 4-5 5-6 6-8 Анализируемые группы 1.II контрольная 2.Клиническая М±m M±m 524.2 ±80.7 374.2±50.6 7434.5 ± 632.4 720.8±95.4 38824.4±1682.3 1354.0±352.1 76824.4±3082.2 4061.7±942.3 49 Уровень достоверности > 0.05 < 0.001 < 0.001 < 0.001 После 3 недель гестации концентрация ХГЧ в крови у женщин клинической группы значимо ниже (р< 0,001 ) относительно показателю при маточной физиологической беременности. Пункционное исследование выполнено у 33 женщин. В 26 случаях этот метод оказался результативным. При этом ложноотрицательной пункции заднего свода являлось наличие спаечного процесса в полости малого таза, малое количество излившейся крови, несмотря на это, пункционная диагностика внематочной беременности не потеряла свою актуальность и практическую значимость, главным образом, в силу доступности широкому кругу врачей, достаточной результативностью метода. Морфологическое исследование соскобов выполнено у 23 женщин с внематочной беременностью. При анализе гистологических картин эндометрия у 7 из них обнаружена децидуальная реакция стромы, у 7секретирующая реакция, у 9 – явления пролиферации. Перечисленные тканевые реакции бывают обусловлены как физиологическими, так и патологическими гормональными влияниями и может быть диффузной, равномерной с утолщением эндометрия до 4-5 мм, или в результате железистой или стромальной гиперплазии. Лапароскопическое исследование является наиболее информативным методом диагностики эктопической беременности. В наших исследованиях, у беременных II клинической группы лапароскопия в 38% случаев использована в экстренные сроки, то есть в первые 2 часа с момента госпитализации женщин, у 50% лапароскопия выполнена в сроки от 2 до 6 часов. Удельный вес отсроченной лапароскопии составил 12% Все исследования проводились под эндотрахеальным наркозом. Пациентки находились на гинекологическом кресле с опущенным головным концом на 15-20ᵒ (положение Тренделенбурга). Для создания пневмоперитонеума использовалась двуокись углерода, газ вводился под давлением от 5 до 26 мм рт.ст., в среднем 15 мм рт.ст. Количество газа в 50 брюшной полости колебалось от 1000 до 1500 мл и зависело от роста, веса, толщины брюшной стенки пациентки. Инсуфляция проводилась с помощью иглы Вереща. После создания пневмоперитонеума, через разрез брюшной стенки в параумбликальной зоне, вводился 8 мм или 10 мм траокар, который заменялся соответствующим эндоскопом. Другой, 5 мм траокар вводился в надлонной области, латерально от срединной линии. Этот траокар заменялся зондом манипулятором. После катетеризации мочевого пузыря и фиксации шейки матки, в полость матки вводился манипулятор, с помощью которого возможно выведение тела матки достаточно близко к лону. Такая позиция органа позволяет произвести не только адекватный осмотр придатков, но и оперативные вмешательства на них. После визуализации матки и ее труб приступали к уточнению локализации и размера плодного яйца. В 78% случаев плодное яйцо было локализовано в ампулярной части маточной трубы. Удельный вес фебрильных и ампулярно-фебриальных локализации составил 9 и 13 % соответственно. 3.3. Сравнительная характеристика вмешательств при эктопической беременности. оперативных У пациенток 1 клинической группы оперативное вмешательство заключалось в лапаротомном удалении маточной трубы либо сальпинготомии. В зависимости от локализации для удаления трофобласта производилась сальпинготомия или выдавливание плодного яйца без нарушения целостности яйцевода. При этом стенка маточной трубы восстанавливалась наложением отдельных двухрядных швов, а шовным материалом служил кетгут или синтетический материал – полисорб. При лапароскопии, также в зависимости от локализации для удаления трофобласта производилась туботомия или гидротубация для выдавливания плодного яйца без нарушения целостности яйцевода. При этом стенка маточной трубы восстанавливалась наложением эндошвов, а при удалении 51 маточной трубы использовали клипсы. У большинства (66 %) пациенток 1 клинической группы имело место левосторонняя трубная беременность. Во время лапаротомии данные дооперационного УЗИ о локализации плодного яйца подтвердились, во всех случаях и в 80 % пациенток плодное яйцо находилось, в ампулярной части маточной трубы. Классическая вмешательстве, техника сальпинготомии предусматривает следующие при лапароскопическом моменты: первоначально обеспечивается обширная ишемия вдоль трубы 2-3 кратной инъекцией раствора вазопрессина или окситоцина (5000 ед. в 10 мл 0,9 % раствора хлористого натрия). Затем на противобрыжеечной выпуклой стороне трубы точечным коагулятором проводится полоска коагуляции с целью предотвращения кровотечения из места сальпингостомии. Затем слои стенки трубы рассекаются, при помощи микроножниц пока не станет видна ткань плодного яйца. После выворачивания наружу стенок труб, открытых при помощи двух атравматичных зажимов, эктопическая ткань может быть удалена полностью при помощи аспирации либо большими ложкообразными или биопсийными аквапуратором. щипцами. После Место полного имплантации удаления промывается плодного яйца сальпингостомическая рана закрывается путем адаптации серозной оболочки трубы, используя эндошвы с интракорпоральным наложением узлов. Ушивание предотвращает образование в дальнейшем трубной фистулы. Другим вариантом завершения операции может быть использование фибринового клея, состоящего из двух компонентов – фибриногена и тромбина. При одновременном нанесении этих компонентов на область разреза трубы после предварительной адаптации стенок разреза происходит полимеризация фибриногена в фибрин, и образуется герметичная биологическая пленка. На рисунках 3.3.1. и 3.3.2. приведены основные этапы операции удаления трофобласта после сальпингостомии. Как видно из этих рисунков, 52 при расположении плодного яйца в фимбриальном отделе оно захватывалось фиксирующим зажимом и извлекалось. Рис. 3.3.1. Рис. 3.3.2. Удаление трофобластв методом выдавливания При ампулярно-фимбриальной локализации трофобласта использовался метод выдавливания плодного яйца мягким зажимом с последующим извлечением; маточная труба промывалась физиологическим раствором с помощью зонда, находящегося в ней, или через канюлю, введенную в ампулярный отдел яйцевода. На рисунках 3.3.3 и 3.3.4 показаны моменты удаления трофобласта после его выдавливания. 53 Рис. 3.3.3 Рис. 3.3.4 Этапы удаления трофобласта Как видно из таблиц 3.3.1. у пациенток 2 клинической группы по сравнению с 1 клинической группой на 2-е сутки после операции самочувствие удовлетворительное, а также показатели, как частота дыхания, сердечных сокращений, артериального давления, температура тела практически нормализуется. Выраженность болевого синдрома существенно ниже. Женщины после лапароскопии практически не ощущали болей и вздутия живота, а потому вели себя более активно. Между тем, после лапаротомии больные оставались малоподвижными с подавленным настроением из-за болей вокруг операционной раны на протяжении 3-4 суток после операции. 54 Таблица 3.3.1 - Клинические показатели у женщин клинической группы на 2е сутки после операции Анализируемые показатели Болевой синдром Самочувствие Анализируемые группы I клиническая II клиническая n=69 n=70 M±m M±m Значительный умеренный Уровень достоверности Р подавленное удовлетворительное 4D 26,2±2,1 20,3±1,1 <0,05 4СС 108,4±5,1 90,2±3,1 <0,05 AD гипотония нормальное Вялая Активная 38,8±0,4 37,5±0,5 Перистальтика кишечника Температура <0,05 Со стороны показателей периферической крови (таблица 3.3.2) у пациенток 1 клинической группы в течение первых двух суток после операции сохраняется лейкоцитоз с нейтрофилезом, а также повышенная СОЭ и ЛИИ. Таблица 3.3.2 - Показатели периферической крови у женщин клинической группы на 2-е сутки после операции. Анализируемые группы Анализируемые показатели Уровень достоверности Р I клиническая n=69 M±m 11,1±2,0 II клиническая n=70 M±m 8,8±1,1 Палочкоядерные 6,8±0,6 4,1±0,2 <0,05 Сегментоядерные 68,8±6,1 60,2±2,5 >0,05 СОЭ 23,2±3,5 14,4±1,0 <0,05 ЛИИ 2,68±0,22 1,16±0,31 <0,05 Лейкоциты 55 <0,05 Характер осложнений в послеоперационном периоде также различался у женщин клинической группы (таблица 3.3.3). Таблица 3.3.3 - Характер послеоперационных осложнений у женщин клинической группы Анализируемые группы I клиническая II клиническая абс. % абс. % Осложнения Легких и плевры: - пневмония - плеврит Кишечника: - ранняя спаечная непроходимость - стойкая динамическая непроходимость Брюшной полости: - абсцесс брюшной полости - абсцесс полости малого таза Послеоперационные раны: - нагноение - инфильтрат 2 1 3,1 1,58 - - 1 2 1,58 3,1 - - 1 1 1,58 1,58 - - 5 5 7,9 7,9 1 1 1,4 1,4 В 1 клинической группе осложнения раневого характера отмечались у 10 женщин (15,8 %). Наблюдается достаточно высокий удельный вес осложнений (12,5 %). Ранняя спаечная кишечная непроходимость отмечалась у 1,58%, по поводу которой была сделана релапаротомия. Кроме того, у 2 больных (3,1%) в послеоперационном периоде на протяжении 2-3 суток держался стойкий парез кишечника. У 3,16% женщин после лапаротомии в брюшной полости в сроки 8-12 суток были обнаружены остаточные гнойники. Послеоперационные раны в виде нагноения и инфильтратов отмечались у 15,8 % женщин. При использовании лапароскопической технологии послеоперационные осложнения носили исключительно раневой характер и возникли в 2,8 % случаев. У женщин 1 клинической группы среднее пребывание в стационаре 56 составило 12,2±2,3 койко-дней, а во 2 клинической группе – 3,5±0,5 койкодней. Следовательно, по степени агрессологичности операции, выполненные лапароскопическим методом отличаются щадящим характером, чем при лапаротомии. 3.4. Оценка состояния цитокиновой системы у женщин репродуктивного возраста с эктопической беременностью Учитывая полиэтиологичность и сложность патогенетических аспектов развития эктопической беременности, представляется важным освещение гипотез, связанных с использованием достижений молекулярной медицины, в частности, иммунологическим аспектам развития эктопической беременности. Так как надзорные функции иммунной системы регулируют процессы имплантации яйцеклетки и развитие эмбриона. При развитии эктопической беременности в большинстве случаев наблюдается воспаление маточных труб. В этой связи относительно новым объектом исследований стало изучение продукций и состояния цитокиновой системы, ответственных за течение воспалительных реакций. В настоящее время при анализе клеточных механизмов развития эктопической беременности роль цитокинов до конца остается не ясной. Поэтому, уточнение роли цитокинов в патогенезе развития эктопической беременности представляет теоретическое и практическое значение. Определение показателей цитокинов – ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-2 в плазме крови у обследуемых женщин явилось одной из задач настоящих исследований. Как видно из данных таблицы 3.4.1. у беременных клинической группы по сравнению с I контрольной группой, наблюдается существенное повышение всех провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-2) (р<0,01-p<0,001) и снижение концентрации противовоспалительного цитокина – ИЛ-4 (р<0,05). По сравнению с данными 2 контрольной группы наблюдается идентичная картина в анализируемых показателях (р<0,0157 p<0,001). Таблица 3.4.1 - Показатели цитокинов в плазме крови у женщин с эктопической беременностью в ранние сроки гестации Анализируемые Статические группы показатели 1. I-контрольная n=20 2. II -контрольная n=30 3. Клиническая n=133 Анализируемые показатели ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-2, nг/мл nг/мл nг/мл nг/мл M 1,71 1,56 2,454 1,8 ±m 0,112 1,147 0,201 0,094 M 2,1 3,4 3,8 2,12 ±m 0,17 0,212 0,196 0,22 M 7,4 0,82 11,1 9,21 ±m 0,35 0,074 0,512 0,464 P3-1 <0,001 <0,05 <0,001 <0,001 P3-2 <0,01 <0,01 <0,001 <0,001 Следовательно, цитокиновая система чутко реагирует на все изменения в организме женщины при формировании эмбриона в ранние сроки гестации и при развитии внематочной беременности. Следует отметить, что цитокиновая сеть преимущественно представлена гликопротеидами, активированными лимфоцитами вырабатываемых и моноцитарно- макрофагальной системой, а также в меньшей мере фибробластами, эндотелиальными, соматическими клетками, в том числе эндометрия и трофобласта. Цитокины, играют важную роль в регуляции воспалительных реакций, межклеточных взаимодействий в эндометрии, в реализации эндокринных эффектов, а также во многом определяют процесс инвазии трофобласта. Цитокины осуществляют химическую сигнализацию, путем которой регулируется морфогенез и регенерация тканей. Значительная активация провоспалительных цитокинов при эктопической беременности приводит к активации фагоцитоза, их миграции в слизистую маточных труб, 58 а также высвобождению медиаторов воспаления – производных липидов, простогландина Е2, тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол, синтез адгезивных гликопротеидов, активацию β-лимфоцитов. Видимо, вследствие этих механизмов действия цитокинов, первым из клинических симптомов трубной беременности является болевой синдром. Активация ИЛ-1β запускает активацию ИЛ-8, который увеличивает хемотаксин моноцитов и нейтрофилов, что вызывает системные реакции и делает ИЛ-1β важнейшим медиатором ответа острой фазы. Активация ИЛ-1, ИЛ-6 приводит к изменению функционального состояния центральной нервной системы и эндокринной системы гипоталамус – гипофиз – надпочечники, высвобождению гипоталамусом аргинин-вазопрессина. Под влиянием избыточной активации иммунной системы. Несмотря на существование механизмов сдерживания активности провоспалительных цитокинов, при прогрессировании эктопической беременности их чрезмерная продукция вызывает разрушение ткани, степень которого может превышать первоначальное повреждение и в этом случае их продукция становится фактором, определяющим дальнейшее течение развития беременности, а именно, сохранение анатомической и морфологической структуры маточной трубы, или ее разрыв. Уровень повышения ИЛ-6 в сыворотке крови является отражением активности воспалительной реакции в придатках матки. Еще одним ключевым компонентом цитокиновой системы является ФНО-α, обладающим выраженным провоспалительным действием, в тканях, где он вырабатывается. Видимо, в момент отторжения эмбриона при трубной беременности происходит резкий выброс данного цитокина, который попадая в общий кровоток соответственно регистрируется в плазме крови. ФНО-α, стимулирует продукцию ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, гамма-интерферона, стимулирует рост натуральных киллеров, вызывая геморрагический некроз. Избыточная продукция его у женщин 59 при эктопической беременности, вызывает системные токсические реакции, которые зависят от уровня подъема ФНО-α, в крови. Возникновение боли, лихорадки связаны прямым действием ФНО-α, на нейроны гипоталамуса, мышечные волокна маточных труб. Снижение содержания в крови ИЛ-4 в клинической группе, свидетельствует о возможном снижении компенсаторных механизмов со стороны иммунной системы на пролонгирование беременности. Это связано с тем, что ИЛ-4 усиливает эозинофилию, накопление тучных клеток, секрецию иммуноглобулинов класса G, гуморальный иммунный ответ, включая синтез иммуноглобулинов класса Е активированными В- лимфоцитами. В результате чего происходит концентрация ИЛ-4, снижение выработки цитокинов воспаления и простогландинов из активированных лейкоцитов. РЕЗЮМЕ Следовательно, эктопическая беременность в ранние сроки гестации у женщин, характеризуется патофизиологическими механизмами развития, в результате изменения соотношения иммуномодулирующих и иммуносупрессивных эффектов в организме матери, в реализации которых непосредственное участие принимают регуляторные протеины – компоненты цитокиновой системы. При этом определяется довольно высокая чувствительность и специфичность показателей цитокиновой системы. Так Se ИЛ-1β составляет 54%, а Sр – 59%; ИЛ-4 соответственно – 49 и 50%; ИЛ-6 – 67 и 62%, ФНО-2 – 78 и 80%. 3.5. Формирование микроядер в клетках при эктопической беременности у женщин репродуктивного возраста Как уже описывалось выше, развитие трубной беременности носит многофакторный механизм, одним из основных причин развития трубной 60 беременности является наличие хронического воспалительного процесса в придатках, а также инфекционный фактор, что может привести к наличию аутоиммунного компонента. При хроническом воспалительном процессе в придатках возникает морфофункциональная несостоятельность маточных труб и с большой вероятностью дистрофии прилегающей ткани брюшины. Вследствие этого при длительно текущем воспалении появляются компоненты видоизмененного белка, обладающими свойствами антигена и к которому организм вырабатывает аутоантитела. Развитие фиброзных сращений в маточных трубах является результатом проявлений цитоиммунного компонента. Другим немаловажным аспектом развития спаечных процессов в маточных трубах, и в целом, в малом тазу, является наличие генетической предрасположенности. Образование фиброзной ткани в придатках является конечной стадией воспалительной реакции, которая регулируется сложным кооперативным взаимодействием клеточных элементов на всех этапах воспалительного процесса. Однако вирулентность этиологических изменений в тканях на начальных стадиях воспалительной реакции организма на раздражительность также играет немаловажную роль в исходе этого процесса. Обнаружение клеток, имеющих в составе МЯ, в большом количестве могут свидетельствовать о наличии патологических изменений в организме. Процессы, лежащие в основе образования МЯ, показывают о возможном снижении функционирования жизнеспособности таких клеток, что является маркером Буторина А.К., активизации процессов апоптоза [Калаев В.Н., Кудрявцева О.Л., 2006; VoitivichA.M., AfoninV.K., KrupnovaE.V. et.al., 2003]. Однако значительное образование МЯ, также может свидетельствовать о наличии повреждения хромосом [PawitanV.A., SurynoI.A, 2006]. Следует отметить, что самым доступным объектом для регистрации цитогенетических нарушений являются клетки многослойного неороговевающего эпителия человека. Основными механизмами образования 61 МЯ являются фрагментация хромосом в результате повреждения ДНК, либо хромосомами, отставшими в анафазе и не вошедшими в основное ядро [Сычева Л.П., 2007]. Как видно из данных рисунка 3.5.1., если частота клеток содержащих МЯ в 1 контрольной группе составляет 0,34±0,022, то во 2 контрольной группе этот показатель составляет 0,5±0,018 (Р<0,05). Следовательно, даже при физиологически протекающей маточной беременности количество клеток, содержащих МЯ достоверно выше. 0.8 0,71±0,027 0.7 0.6 0,5±0,018 0.5 0,34±0,022 0.4 0.3 0.2 0.1 0 I Контрольная II Контрольная Клиническая группы женщин Рис. 3.5.1. Частота клеток с МЯ в обследуемых группах женщин. Но, при отсутствии прямых цитоксических факторов в данной группе, это можно объяснить стресс-реакцией женщин на беременность и которая является первой по времени отражающаяся не только на уровне целого организма, но и на клеточном уровне. Следует также учитывать, что популяционные колебания содержания МЯ в клетках составляют от 0,2 до 62 0,5 [Дышева Н.М., 1992; Сычева Л.П., 2007]. Следовательно, значения количества клеток содержащих МЯ при физиологически протекающей беременности, не выходят за пределы физиологических колебаний. При развитии эктопической беременности значение частоты клеток с МЯ имеет тенденцию к дальнейшему увеличению. Так, у беременных клинической группы частота клеток МЯ достигла значений 0,71±0,027, что достоверно относительно значения как в 1 контрольной группе (Р<0,001), так и 2 контрольной группы (Р<0,05). Анализ частоты клеток с МЯ в обследуемых группах показал, что в 1 контрольной группе диапазон колебаний клеток с МЯ составил от 0,3 до 0,37; во 2 контрольной группе от 0,43 до 0,54; в клинической группе от 0,59 до 1,1. Следовательно, у беременных клинической группы во всех случаях индивидуальные колебания частоты клеток с МЯ выходили за пределы популяционных колебаний. Таким образом, у женщин с развитием трубной формы беременности увеличение частоты формирования МЯ в клетках возможно, и это связано с одной стороны, морфологическими изменениями в маточной трубе, а с другой – с патологически расположенным эмбрионом. Вследствие чего организм женщины на микроуровне реагирует феноменом образования МЯ в ранние сроки гестации. Следует отметить, что микроскопический анализ МЯ представляет проблему, так как фазовые частоты клеток с МЯ в зависимости от воздействующего стресс-фактора могут варьировать и адаптационный потенциал организма играет существенную роль в реализации эффектов адаптивного ответа клеток человека, в частности, клеток буккального эпителия [Кучербаева Ж.А., 2012]. РЕЗЮМЕ МЯ тест является уникальным цитогенетическим методом, поскольку позволяет давать прагматическую оценку индивидуальной чувствительности генома и возможность верифицировать 63 источник генотоксической активности. При этом чувствительность и специфичность МЯ теста довольно высокая. Так, у беременных клинической группы чувствительность (Se) теста составила 67%, а специфичность (Sр) – 61%. Образование МЯ при патологических митозах предрасположенности может части явиться женщин к критерием генетической внематочной беременности. Нарушение митотического деления может способствовать повреждению части генетического материала. Блокада цитогенеза, которая обуславливает образование МЯ, является проявлением генетической нестабильности, зависящая от генотипа организма женщин. При развитии воспалительного процесса в маточных трубах и изменении функционального их состояния при прогрессировании беременности, иммунная система включает механизмы апоптоза клеток эмбриона. Динамика появления клеток, содержащих МЯ, хотя и косвенно свидетельствует о наличии феномена генетической предрасположенности к развитию эктопической беременности. 3.6. Применение метода УФОК в послеоперационном периоде с применением лапароскопии у женщин с эктопической беременностью Использование лапаротомных и лапароскопических методов лечения на придатках матки, диктует необходимость проведения профилактических мероприятий для снижения риска образования различных осложнений (развития спаек в малом тазу, воспалении яичников, матки и др.) В проведенных экспериментальных исследованиях invitro, было доказано, что инкубация клеток крови с АТФ и антибиотиком приводит к активации антицитоза в лейкоцитах, что по видимому способствует накоплению антибиотика в полиморфно ядерных гранулоцитах. Усиление антицитоза сопровождается активацией миллопероксидизо-зависимых бактерициядных систем гранулоцитов, особенно выраженной в присутствии АТФ. Видимо, инкубация лейкоцитов с АТФ, антибиотиком и возврата их в 64 кровоток могут за счет хемотаксиса попадать в очаг воспаления, то есть осуществлять целенаправленную доставку антимикробного средства в очаги воспаления [Абубакирова А.М., Федорова Т.А., 1997, Савельева Г.М., 2002, Лохвицкий С.В., 1992, Кулсисов В.И.,1998]. Следовательно, совместная инкубация клеточной массы крови с антибиотиками в присутствии АТФ приводит к увеличению связывания препарата с клетками крови и повышает функциональную активность лейкоцитов, что позволило использовать реинфузию суточной антибиотиками для клеточной повышения массой крови концентрации после инкубации антибиотика в с очаге воспаления. Использование метода УФОК было проведено у 27 женщин II клинической группы в количестве 5 сеансов, которые проводились через день. После каждой процедуры в течение 2 часов развивается, ответные реакции организма и перед началом следующей процедуры считали необходимым выявлять наличие или отсутствие их проявлений. Прежде всего, это и объективная оценка больной своего состояния, усиление или уменьшение болевого синдрома и др. Для определения эффективности лечения и исходов заболевания мы использовали параметры клинического успеха, которые включали в себя следующие критерии у женщин клинической группы: рецидивы эктопической беременности в течение года после лечения, осложнения, наступления маточной беременности. В качестве лечебных мероприятий в I клинической группе основным методом являлось проведение лапаротомической операции. У 43 женщин II клинической группы основным методом оперативного вмешательства являлось проведение комбинированной лапароскопии. У 27 женщин II клинической группы помимо проведения комбинированной лапароскопии было включено в лечение использование метода УФОК с АТФ и введением антибиотика. Как видно из таблицы 3.6.1., показатели клинического успеха в 65 лечении находились в прямой зависимости от использованных методов лечения.Так в I клинической группе однократный рецидив эктопической беременности в течение года наблюдался у 14,2% женщин. Таблица 3.6.1 - Показатели клинического успеха лечения женщин с эктопической беременностью в зависимости от методов лечения Анализируемые группы I клиническая II клиническая II клиническая с Показатели n=63 n=43 применением клинического успеха лапароскопии + лечения УФОК в лечении n=27 абс. % абс. % абс. % Рецидивы эктопической беременности: отсутствовали 54 85,8 41 95,35 27 100 однократный рецидив 9 14,2 2 4,65 - - два и более рецидивов - - - - - - 38 60,37 39 90,7 25 92,6 12 19,0 2 4,65 1 3,7 11 17,46 2 4,65 1 3,7 2 3,17 - - - - 1 1,58 4 9,3 5 18,5 Осложнения: отсутствовали развитие спаечного процесса в малом тазу частичная непроходимость маточных труб непроходимость маточных труб Наступление маточной беременности Осложнение в виде развития спаечного процесса в малом тазу в данной группе развился в 19% случаев, частичная непроходимость маточных труб 66 17,6% и непроходимость маточных труб в 3,17%. Наступление маточной беременности в течение года наблюдения отмечено у одной женщины (1,58%). В отличие от группы женщин с применением лапаротомных операций в группе женщин с применением лапароскопии, показатели клинического успеха значительно превосходят и это характеризуется тем, что рецидивы эктопической беременности составили 4,65%, из осложнений 4,65% случаев присутствовало развитие спаечного процесса в малом тазу и в 4,65% - частичная непроходимость маточных труб, а наступление маточной беременности происходило в 9,3% случаев. В группе женщин, где дополнительно после проведения лапароскопических операций, использовался метод УФОК с добавлением АТФ и антибактериального препарата, показатели клинического успеха лечения были максимальными. Так, в данной группе женщин рецидивы наступления внематочной беременности отсутствовали. Осложнения в виде развития спаечного процесса и частичной непроходимости составили 3,7% соответственно. наблюдалась При в этом 18,5%. маточная беременность Следовательно, в дальнейшем представленные данные свидетельствуют о том, что метод УФОК при реабилитации женщин после возникновения внематочной беременности, приводит к существенному улучшению исходов заболевания и обладает патогенетически обоснованным механизмом действия. Оценка эффективности лечения по параметрам состояния медиаторов воспаления является более объективным критерием происходящих в организме женщины патофизиологических процессов. Как видно из таблицы 3.6.2. в клинической группе женщин, получивших традиционное лечение, наблюдается повышение концентрации противовоспалительного ИЛ-4 (Р<0,05) по сравнению с периодом до лечения. Остальные показатели цитокиновой системы несмотря на тенденцию к снижению, не достигают значимых изменений к исходным значениям (Р>0,05). При этом значения провоспалительных цитокинов (ИЛ67 1β, ИЛ-6, ФНО-α) остаются значимо повышенными относительно контрольных значений (Р<0,01- Р<0,001), а показатель ИЛ-4 достигает значения 1 контрольной группы (Р>0,05). Таблица 3.6.2 - Показатели цитокинов в плазме крови у женщин с эктопической беременностью в период окончания лечения традиционным методом Анализируемые группы и период обследования Статические показатели 1. I-контрольная n=20 Анализируемые показатели ИЛ-1β, пг/мл ИЛ-4, пг/мл ИЛ-6, пг/мл ФНО-£, пг/мл M ±m 1,71 0,112 1,56 1,147 2,454 0,201 1,8 0,094 2. II -контрольная n=30 M ±m 2,1 0,17 3,4 0,212 3,8 0,196 2,12 0,22 3. Клиническая в период до лечения n=133 M ±m 7,4 0,35 0,82 0,074 11,1 0,512 9,21 0,464 4. I-клиническая и период окончания лечения n=43 M ±m P4-1 P4-2 P4-3 6,1 0,57 <0,001 <0,01 >0,05 1,6 0,094 >0,05 <0,05 <0,05 9,72 0,756 <0,001 <0,001 >0,05 8,1 0,542 <0,001 <0,001 >0,05 В клинической группе женщин с эктопической беременностью, получивших лечение лапароскопическим методом, в анализируемых процессах наблюдается несколько другая картина (Таблица 3.6.3).Так, по сравнению с периодом до лечения отмечается снижение концентрации ИЛ-6 и ФНО-α (Р<0,05), а также повышение концентрации ИЛ-4 (Р<0,05). Значение ИЛ-1β не достигает достоверных значений (Р>0,05). Несмотря на такую динамику показателей цитокиновой системы, значения ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α не достигают уровня контрольных групп (Р<0,05-Р<0,001). Показатель содержания в крови ИЛ-4 достигает значения 1 контрольной 68 группы (Р>0,05) и незначительно ниже значения 2 контрольной группы (Р<0,05). Таблица 3.6.3 - Показатель цитокинов в плазме крови у женщин с эктопической беременностью в период окончания лечения методом лапароскопии Анализируемые группы и период обследования Статические показатели Анализируемые показатели ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-£, пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл 1. I-контрольная M 1,71 1,56 2,454 1,8 n=20 ±m 0,112 1,147 0,201 0,094 2. II -контрольная M 2,1 3,4 3,8 2,12 n=30 ±m 0,17 0,212 0,196 0,22 M 7,4 0,82± 11,1± 9,21± ±m ±0,35 0,074 0,512 0,464 6,25± 1,9± 6,2± 5,8± 0,29 0,105 0,472 0,434 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001 <0,05 <0,05 <0,001 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 3. Клиническая в период до лечения n=133 4. I-клиническая и периодокончания леченияn=43 M±m P4-1 P4-2 P4-3 В клинической группе женщин, получивших комплексное лечение, а именно, лапароскопическое удаление трубной беременности и в последующий курс УФОК с включением АТФ и антибиотикотерапию (таблица 3.6.4), наблюдается более выраженная картина в активности цитокиновой системами. Так, по сравнению с периодом до лечения, отмечается значительное снижение концентрации провоспалительных цитокинов (Р<0,05-Р<0,001), а содержание ИЛ-4 достоверно повышается (Р<0,05). 69 Таблица 3.6.4 - Показатели цитокинов в плазме крови у женщин с эктопической беременностью в период окончания лечения методом лапароскопии и УФОК Анализируемые группы и период обследования Анализируемые показатели Статические показатели ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-2, пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл 1. I-контрольная M 1,71 1,56 2,454 1,8 n=20 ±m 0,112 1,147 0,201 0,094 2. II -контрольная M 2,1 3,4 3,8 2,12 n=30 ±m 0,17 0,212 0,196 0,22 M 7,4 0,82 11,1 9,21 ±m 0,35 0,074 0,512 0,464 M 2,9 2,08 4,2 2,2 ±m 0,204 0,194 0,232 0,252 P4-1 <0,05 >0,05 <0,05 >0,05 P4-2 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 P4-3 <0,01 <0,05 <0,01 <0,01 3. Клиническая в период до лечения n=133 4. I-клиническая и период окончания лечения n=27 При этом значения ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α достигают значений 2 контрольной группы (Р>0,05). Показатель ФНО-α также достигает уровня 1 контрольной группы (Р>0,05). Значения ИЛ-4достигает уровня1 контрольной группы (Р>0,05), а несколько ниже значений 2 контрольной группы(Р<0,05). РЕЗЮМЕ Таким образом, исследования показали, что использование УФОК в лечении и реабилитации эктопической беременности у женщин, представляется как фактор, влияющий на клеточные механизмы воспаления в придатках механизмом матки, связанный защиты, со стимулирующим ингибирующих 70 образования неспецифическим провоспалительных медиаторов и позволяющие влиять на агрессивные факторы эктопической беременности, прежде всего, общей тканевой гипоксии, вследствие активации поглощения ферментами квантов ультрафиолетового облучения. Следовательно, комплексное использование эндоскопических реконструктивных операций, методов экстракорпоральной гемокоррекции в послеоперационном периоде при трубной беременности направлено на профилактику образования послеоперационных спаек, уменьшение адгезивного процесса в маточных трубах, и в конечном итоге на улучшение показателей клинического успеха лечения, что будет способствовать в последующем наступлению маточной формы беременности. Использование метода УФОК с реинфузией аутогенной клеточной массы крови после инкубации с антибиотиком в присутствии АТФ позволяет создать более благоприятные условия для проникновения антибиотика в очаг воспаления, уменьшить токсическое и побочное действие антибиотика на организм в результате уменьшения курсовой дозы. Способствовать ингибированию асептической реакции и репаративной оперативного вмешательства. В регенерации конечном итоге, тканей все это способствовать восстановлению репродуктивной функции женщин. 71 в зоне будет ВЫВОДЫ 1. Эктопическая беременность в ранние сроки гестации у женщин протекает на неблагоприятном акушерском и соматическом фоне, причинными факторами которых являются воспалительные заболевания гениталий (78,9%), экстрагенитальные заболевания (47,3%), оперативные вмешательства на органах малого таза (27%), повторное развитие трубной беременности (24,8%). 2. Лапароскопическая картина эктопической беременности показала, что трубная беременность преимущественно носила левосторонний характер и в 78% случаев плодное яйцо было локализовано в ампулярной части маточной трубы, а с ампулярно-фимбриальной и фимбриальной локализацией – 22%. При этом основным методом лапароскопической операции являлась сальпинготомия. 3. Эктопическая беременность у женщин сопровождается изменением соотношения про - и противовоспалительных цитокинов, характеризующих нарушение иммуномодулирующих и иммуносупрессивных эффектов в организме, а совокупность причинных факторов развития эмбриона при внематочной беременности проявляется на клеточном уровне в повышенном образовании МЯ в клетках буккального эпителия, что показывает существование феномена генетической предрасположенности к эктопической беременности у женщин. 4. Параметры клинического успеха лечения женщин с эктопической беременностью путем проведения комбинированной лапароскопии с последующим применением УФОК с АТФ и введением антибиотика существенно превосходят параметры лапаротомной операции, проявляющиеся в 3 раза меньшими рецидивами эктопической беременности, в 4 раза меньшим развитием спаечного процесса в малом тазу и непроходимости маточных труб, в 6 раз большим в последующем наступлением маточной беременности. 72 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При диагностике внематочной беременности у женщин рекомендуется, в качестве метода выбора, проводить лапароскопическое удаление плодного яйца при нарушенной трубной беременности. 2. Показатели эктопической цитокиновой беременности, системы могут в быть крови у использованы женщин в при качестве дополнительных критериев оценки тяжести, осложнений и прогноза заболевания. 3. Для оценки риска развития цитогенетических нарушений у женщин с эктопической беременностью рекомендуется определение микроядер в клетках буккального эпителия. 4. Женщинам, подвергшимся реконструктивно-пластическим операциям на маточных трубах рекомендуется проводить с первых суток после операции реабилитацию репродуктивной функции с использованием методов экстракорпоральной гемокоррекции, включающих ультрафиолетовое облучение крови и реинфузию аутогенной клеточной массы крови после ее инкубации с АТФ и антибиотиком. 73 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абрамян, Р.А. Роль лапароскопии в диагностике внематочной беременности [Текст] / Р.А. Абрамян // Экспер. клин.мед. - 1991. №1. – С. 58-61. 2. Абубакирова, А.М. Обоснование применения плазмофереза у больных с хроническим репродуктивной сальпингоофоритом функции [Текст] / и А.М. нарушением Абубакирова, Т.А.Федорова // Акушерство и гинекология. - 1997. - № 3. – C. 1415. 3. Адамян, Л.В. Современные подходы к хирургическому лечению внематочной беременности [Текст] / Л.В. Адамян, З.Р. Зурабиани, А.В. Козаченко // В кн.: «Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней. - М., 2000. - С. 44-46. 4. Адамян, Л.В. Сравнительная оценка лапароскопического и лапаротомического доступов в лечении трубной беременности [Текст] / Л.В. Адамян, Н.С. Пятых Данилов А.Ю. // В кн.: «Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». – М., 1998. – С. 501-507. 5. Адамян, Л.В. Современные подходы к лечению эктопической беременности [Текст] / Л.В. Адамян, И.С. Чернова, A.B. Козаченко // Проблемы репродукции. - 2008. - Спецвыпуск. - С. 177-178. 6. Адамян, Л.В. Диагностическая и хирургическая лапароскопия в гинекологии [Текст] / Л.В. Адамян // - М., 1993. – 28 с. 7. Адамян, Л.В. Факторы риска развитая послеоперационных спаек у гинекологических больных (сравнительный анализ двух доступов: лапароскопии и лапаротомии) [Текст] / Л.В. Адамян, O.A. Мынбаев, H.A. Радченко // Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки. – М., 1997. - Т1. - С.48-55. 74 8. Азарова, А.З. Совершенствование диагностики и реабилитации женщин со спаечными процессами в малом тазу [Текст] / А.З. Азарова // Автореф. дис. … канд. мед. наук: - Бишкек, 2006. – 22 с. 9. Алексеева, М.Л. Информативность определения хорионического гонадотропина при диагностике эктопической беременности [Текст] / М.Л. Алексеева, З.Р. Зурабиани, В.Г. Колодько, С.М. Муллабаева, Е.А. Новиков, Н.Д. Фанченко // Проб. Репродукции. 1998. – №3. – С.59-63. 10. Алиева, Х.Г. Лапароскопические возможности лечения внематочной беременности [Текст] / Х.Г. Алиева, Г.М. Кадиева // Проблемы репродукции. 2009. - Спец. Вып. - 226 с. 11. Алыев, Ш.Алы. Профилактика спаечного процесса при хирургическом лечении трубной беременности с применением барьерного препарата [Текст] / Ш. Алы. Алыев // автореф. дис. ... канд. мед. наук: - Казань, 2010. - 13 с. 12. Амитахунова, Л.А. Морфофункциональные особенности нарушения транспортной функции маточных труб: автореф. дис. … канд. мед. наук [Текст] / Л.А. Амитахунова // - Бишкек, 2010. – 11 с. 13. Анчабадзе, И.В. Использование видеолапароскопии в диагностике и лечении различных форм трубной беременности [Текст] / И.В. Анчабадзе, В.Т. Самсонов, O.A. Алексеечкина, E.H. Кобзева // Эндоскопическая хирургия. 2008. - Т. 14. - № 3. - С. 55-58. 14. Анчабадзе, И.В. Оптимизация лечебно-диагностического алгоритма при эктопической беременности: автореф. дис. … канд.мед.наук [Текст] / И.В. Анчабадзе. - М., 2009. - 10 с. 15. Баранов, А.Н. Эктопическая беременность: методические рекомендации [Текст] / А.Н. Баранов, Н.Г. Истомина // СПб.: Изд-во H-J1, 2010. - 32 с. 16. Бекмурзиева, Л.K. Профилактика и лечение послеоперационного спаечного процесса у гинекологических больных [Текст] / Л.К. 75 Бекмурзиева // автореф. дис. … канд. мед. наук: - М., 2009. – 27 с. 17. Белозерова, Т.А. Оптимизация диагностики и хирургического лечения внематочной беременности [Текст] / Т.А. Белозерова // Автореф. дис. … канд. мед. наук: – М., 1998. - 21 с. 18. Бигалиев, М.Х. Опыт применения лапароскопических операций в экстренной гинекологии [Текст] / М.Х Бигалиев, А.А. Айнабеков, М.К. Абикулова и др. // Малоинвазивная хирургия (эндоскопическая, эндоваскулярна, пункционная). Мат.II-Конгресса хирургов Казахстана. – Алматы, 2003. – С. 72-73. 19. Бреусенко, В.Г. Эндоскопия в гинекологии [Текст] / В.Г. Бреусенко, Г.В. Жилкин // Под ред. Г.М. Савельевой. - М.: Медицина, 1983. 200 с. 20. Бугеренко, А.Е. Методика и техника оперативной лапароскопии в гинекологии [Текст] / А.Е. Бугеренко // Автореф. дис. ... канд. мед. наук: - М., 1996. - 31 с. 21. Будаев, А.И. Диагностика и лечение трубной беременности эндоскопическим методом [Текст] / А.И. Будаев// Казан.мед.журнал. 2000. – №3. – С.204-206. 22. Будаев, А.И. Реабилитация репродуктивной функции женщин с использованием эндоскопических операций и методов эфферентной хирургии при бесплодии трубно-перитонеального генеза [Текст] / А.И. Будаев // Дис. … канд. мед. наук: - Новокузнецк, 2004. - С.7985. 23. Бурдули, Г.М. Причины и технология анализа репродуктивных потерь [Текст] / Г.М. Бурдули, О.Г. Фролова // -М., Изд-во «ТриадаХ». 2008. - 128 с. 24. Власова, Н.В. Профилактика развития вторичного бесплодия у пациенток с трубной беременностью [Текст] / Н.В.Власова // Казанский медицинский журнал. 2007. - Т. 88, - №2. - С. 156-157. 25. Газазян, М.Г. Возможности улучшения репродуктивной функции у 76 женщин, перенесших трубную беременность [Текст] / М.Г. Газазян// Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней. Под ред. В.И. Кулакова, JI.B. Адамян. - М., 2000. - С.693-694. 26. Гаспаров, А.С. Эндоскопия в сохранении и восстановлении репродуктивной функции [Текст] / А. С. Гаспаров, Н.И. Волков, Т.А. Назаренко // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. Т.50, - Вып. 3. - С. 90-95. 27. Гинзбург, И.М. лапаротомического Сравнительный и анализ лапароскопического эффективности лечения трубной беременности [Текст] / И.М. Гинзбург, А.Г. Гвенетадзе // Мед.новости Грузии. 1998. - № 9. - С. 45-47. 28. Гуриев, Т.Д. Внематочная беременность: учебное пособие для системы-послевузовского профессионального образования врачей [Текст] / Т.Д. Гуриев, И.С. Сидорова // - М.: Практическая медицина, 2007. - 96 с. 29. Гынга, В.Н. Восстановление проходимости маточных труб с помощью микрохирургической техники [Текст] / В.Н. Гынга // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1986. - 16 с. 30. Давыдов, А.И. Биологические маркеры внематочной беременности [Текст] / А.И. Давыдов, B.C. Попова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010. - Т. 9, - №6,- С. 52-62. 31. Давыдов, А.И. Клиническое значение некоторых биологических маркеров беременности в диагностике трубного аборта [Текст] /А.И. Давыдов, B.C. Попова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. - Т.10. - №1. - 182 с. 32. Дедова, Т.Г. Функциональная активность лимфоцитов при АУФОКтерапии [Текст] / Т.Г. Дедова, Т.В. Зусько // Ультрафиолетовое облучение крови в медицине. - Владивосток, 1987. - С.36-37. 33. Дзасохова, И.Ч. Применение 77 магнитно-ИК-свето-лазерной и озонотерапии в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий у больных после тубэктомии по поводу внематочной беременности [Текст] / И.Ч. Дзасохова // автореф. дис. … канд. мед. наук: - М., 2009. - 103 с. 34. Дивакова, Т.С. Роль эндоскопической хирургии в лечении больных с трубной беременностью [Текст] / Т.С. Дивакова, Ю.А. Сачек // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2005. - Т. 4, - № 2. - С. 40-46. 35. Динамическая лапароскопия у гинекологических больных [Текст] / Г.М. Савельева // Акушерство и гинекология. 1990. - №2. - С. 1013. 36. Дмитрий Оскарович Ott - основоположник гинекологии [Текст] / Э.К. Айламазян эндоскопии в // Журн. акушерства и женских болезней. 2001. - Т.50, - Вып. 3. - С.8-14. 37. Ермаченко, Л.В. Клинико-морфологические особенности трубной беременности [Текст] /Л.В. Ермаченко // автореф. дис. ... канд. мед. наук: - М., 2006. – 26 с. 38. Жемчужина, Т.Ю. Лечение трубной беременности путем внутритрубного введения метотрексата при лапароскопической операции [Текст] / Т.Ю. Жемчужина, В.В. Стрижецкий, Г.М. Рутенберг // Совр.аспекты мед. и здравоохр. крупных городов. Сб.науч.труд. – СпБ. 1997. – Вып. 2. – С. 149-151. 39. Захряпина, Л.В. Лапароскопия в диагностике и лечении патологии придатков матки [Текст] / Л.В. Захряпина, В.А. Машина // Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. - Москва, 1999. - С. 194-196. 40. Истомина, Н.Г. Клинические, морфофункциональные аспекты и факторы риска при эктопической беременности [Текст] / Н.Г. Истомина // автореф. дис. ... канд . мед. наук - СПб., 2008. – 130 с. 41. Истомина Н.Г. Современные предикторы эктопической плацентации [Текст] / Н.Г. Истомина, А.Н. Баранов // Экология 78 человека. 2008. - № 1. - С. 12-16. 42. Истомина, Н.Г. Современные медицинские технологии, применяемые в диагностике и лечении эктопической беременности [Текст] / Н.Г. Истомина, А.Н. Баранов // Журнал акушерства и женских болезней. 2008. - Т. VII. - № 1. - С. 109-115. 43. Калаев, В.Н. Частота встречаемости клеток с микроядрами в плоском эпителии, полученном из соскобов с шейки матки женщин детородного возраста при различных физиологических состояниях, в норме и при воспалении [Текст] / В.Н. Калаев, А.К.Буторина, О.Л.Кудрявцева // Естествознание и гуманизм. – 2006. T.3. – N2/ C. 22-23. 44. Капшиенко, И.Н. Возможные механизмы молекулярной регуляции иммунологических реакций при хронических результате АУФОК- терапии [Текст] процессах в / И.Н. Капшиенко // Ультрафиолетовое облучение крови в медицине. - Владивосток, 1987. - С. 35-36. 45. Каушанская, Л.В. Ближайшие результаты лечения больных с внематочной беременностью [Текст] / Л.В. Каушанская, Е.Г. Хилькевич // Естественные и технические науки. 2009. - № 1. С. 98-99. 46. Каушанская, Л.В. Внематочная беременность: патогенез, клиника, диагностика, отдаленные результаты лечения [Текст] / Л.В. Каушанская // автореф. дисс. . д-ра мед.наук: М., 2010. - 44 с. 47. Каушанская, Л.В. Особенности клинического течения внематочной беременности [Текст] / Л.В. Каушанская // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. Т. 8, № 4. - С.59-62. 48. Клиндухов, И.А. Дифференцированный подход к хирургическому лечению больных трубной беременностью [Текст] / И.А. Клиндухов // Автореф. дис. … кан. мед. наук: – М., 2001.- 20 с. 49. Князев, И.О. Применение интравагинального 79 электрофореза раствора натрия гипохлорида в реабилитации женщин репродуктивного возраста, перенесших внематочную беременность [Текст] / И.О. Князев // автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.О.Князев. Краснодар, 2007. - 22 с. 50. Козаченко, A.B. Современные аспекты этиологии и патогенеза эктопической беременности (обзор литературы) [Текст] / A.B. Козаченко, И.С. Чернова // Проблемы репродукции. 2009. - № 5. С. 28—32. 51. Комарова, Е.В. Догоспитальный этап в диагностике эктопической беременности [Текст] / Е.В.Комарова, М.В.Фролов // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: труды всерос. конф. - Воронеж, 2007. - С.174-177. 52. Комарова, Е.В. Исследование, анализ и классификация основных причин возникновения эктопических форм беременности [Текст] / Е.В. Комарова, И.Н. Коротких, М.В. Фролов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2009. - Т. 8, № 3. - С. 712716. 53. Коротовских, Л.И. Оптимизация ранней дифференциальной диагностики трубной беременности [Текст] / Л.И. Коротовских, В.Н. Прохоров // Уральский медицинский журнал. 2008. - № 2.- С. 81-83. 54. Кудрин, А.И. Перспективы лапароскопической хирургии в гинекологии [Текст] / А.И. Кудрин и др. // Акушерство и гинекология. 1997. - № 1. - С. 19-22. 55. Кудрина, Е.А. Техника эндоскопического лечения трубной беременности [Текст] / Е.А. Кудрина, Н.В. Ведерникова, И.Д. Хохлова // Матер. научно-прак. конф. Мед.фака. РУДН. 1994. – С.131-135. 56. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье женщин: проблемы, достижения и перспективы [Текст] / В.И.Кулаков // Проблемы 80 репродукцию. 1999. – N2. – C.6-9. 57. Кулаков, В.И. Эфферентные методы в реабилитации больных после реконструктивно- пластических операции на органах малого таза [Текст] / В.И.Кулаков // Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней. – M., 2000. – C. 670-678. 58. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье женщин: проблемы, достижения и перспективы [Текст] / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. 1997. - №3. - С.25-27. 59. Кулаков, В.И. Эволюция гинекологической эндоскопии в России [Текст] / В.И. Кулаков, J1.B. Адамян // Эндоскопия в диагностика лечении и мониторинге женских болезней. Под ред. В.И. Кулакова, JI.В Адамян. – М., 2000. - С.5-11. 60. Кулинич, С.И. Восстановление репродуктивной функции после органосо-храняющих операций при трубной беременности [Текст] / С.И. Кулинич, В.Н. Чертовских, Т.В. Покиньчереда // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. - № 8. - С.39-40. 61. Кучербаева, Ж.А. Оценка чувствительности микроядерного теста буккального эпителия беременных женщин на генотоксичность антибиотиков и рентгеновского облучения [Текст] Кучурбаева// Вестник Кыргызско-Российского / Ж.А. Славянского университета. 2012. – Т.12. – № 9. – C. 88-91. 62. Лапина, Н.В. Трубная беременность и ее последствия [Текст] / Н.В. Лапина // дисс. … канд. мед. наук: - М., 2008.- 123 с. 63. Лялина, Е.А. Результаты линейной лапароскопической сальпинготомии при трубной эктопической беременности [Текст] / Е.А. Лялина, Ш.Б. Баранов // Проблемы репродукции. 2009. Спец. выпуск. - С.243-244. 64. Магакян, О.Г. Значение антиоксидантов в комплексном восстановлении функции маточных труб после достижения их проходимости [Текст] / О.Г. Магакян // автореф. дис. … канд. мед. 81 наук. - В., 2005. – С.25, – 25 с. 65. Мазитова, М.И. Современные подходы к лечению трубной беременности [Текст] / М.И. Мазитова // Казан.мед.журнал. 1998. – № 4. – С.294-296. 66. Мазитова, М.И. Репродуктивное здоровье женщин после трубной беременности [Текст] / М.И. Мазитова, А.Б. Ляпахин // Трудный пациент. 2010. -Т. 8, - № 8. С. 25-26. 67. Майскова, И.Ю. Оздоровление женщин после хирургического лечения трубной беременности [Текст] / И.Ю. Майскова // автореф. дис. …канд. мед. наук: - М., 2008. - 132 с. 68. Махотин A.A. Оптимизация диагностического протокола при остром аппендиците, эктопической беременности и почечной колике [Текст] / А.А. Махотин // автореф. дис. ... канд. мед. наук: Новосибирск, 2010. - 217с. 69. Медицинская иммунология. [Текст]. - 2001. –Т.3. - № 3. – С. 361268. 70. Милованов, А.П. Анализ причин материнской смертности [Текст] / А.П. Милованов // - М., 2008. - 228 с. 71. Мынбаев, О.А. Этиология, патогенез и принципы профилактики послеоперационных спаек у гинекологических больных [Текст] / О.А. Мынбаев // Автореф. дис. … д-ра мед. наук: – М., 1997. – 45с. 72. Овчинников, А.Г. Эндохирургическое лечение внематочной беременности методом выдавливания плодного яйца из маточной трубы [Текст] / А.Г. Овчинников, И.Н. Коротких // Акушер.и гинек. 1998. – № 4. – С. 28-32. 73. Останин, А.А. Цитокин - опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией [Текст] / А.А.Останин, О.Ю Леплина, М.А. Тихонова и др. // Цитокины и воспаление. 2002. – T.1. – № 1. – С. 38-45. 74. Отвагина, Н.М. Диагностическая ценность объективных методов 82 исследования при эктопической беременности [Текст] / Н.М. Отвагина // Автореф. дис. … канд. мед. наук: – Смоленск, 2000. 21 с. 75. Палеев, Н.Р. Экстракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови в медицине [Текст] / Н.Р.Палеев // – М.: Моники, 1996. – 36 с. 76. Пересада, O.A. Внематочная беременность [Текст] / O.A. Пересада // Медицинские новости. Архив. 2007. – Т. 1. - № 2. - С. 105. 77. Петрова, Е.В. Внематочная беременность в современных условиях [Текст] / Е.В. Петрова // Акушерство и гинекология: научнопрактический журнал / Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. 2008. - № 1. – С. 78. Плеханов, А.Н. Дифференцированный подход к выбору методов хирургического лечения гинекологических больных [Текст] / А.Н. Плеханов // автореф. дис. … доктр. мед. наук: – М., 2010. 79. Радзинский, В.Е. Отдаленные результаты хирургического лечения трубной беременности [Текст] / В.Е. Радзинский, Н.В. Лапина, Л.Д. Оразмурадова // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2007. - № 5. - С. 210-216. 80. Реваденко, Т.Н. Реабилитация репродуктивной функции женщин при различных методах хирургического лечения трубной беременности [Текст] / Т.Н. Реваденко // Автореф. дис. … канд. мед. наук: – Киев, 1990. – 20 с. 81. Рыбалка, А.Н. Внематочная беременность [Текст] /А.Н. Рыбалка // Симферополь: ИЦ КГМУ. 2008. - 104 с. 82. Сабиева, М.М. Органосохраняющая операция при трубной беременности [Текст] / М.М. Сабиева, А.З. Хашукоева, М.В. Кешокова // Вестн.Кабард-Балкар.гос.универ. Сер.мед.наук. 1994. – № 1. – С. 92-93. 83. Савельева, Г.М. Гистероскопия 83 [Текст] /Г.М. Савельева, В.Г.Брусенко, Л.М. КАппушева// - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. – 176 с. 84. .Савельева, Г.М. Преимущества лапароскопической хирургии в гинекологии [Текст] / Г.М. Савельева // В кн.: «Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». – М., 1998. – С.27-29. 85. Сазонова, Е.О. Безопасность лапароскопических операций на органах малого таза у женщин [Текст] / Е.О. Сазонова // автореф. дис. … доктр. мед. наук: - М., 2010. - с. 41. 86. Салов, И.А. Параметры качества жизни женщин, перенесших внематочную беременность [Текст] / И.А. Салов, JI.B. Каушанская //Саратовский научно-медицинский журнал. 2009. - том 5. - № 4. С. 531-533. 87. Серова, О.Ф. Внематочная беременность: современные аспекты этиологии и патогенеза [Текст] / О. Ф. Серова А.К. Кириченко Л.В. Ермаченко и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. Медиасфера. 2006. 88. Скакунов, А.С. Система обследования и тактика ведения больных при подозрении на внематочную беременность [Текст] / А.С. Скакунов // Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1995. - 20 с. 89. Современные методы диагностика редких форм внематочной беременности [Текст] / [A.A. Науменко, A.A. Соломатина, К.И. Степанов и др.]. // Вестник РГМУ: Специальный выпуск № 2. 2011. 90. Соноэластография в ранней диагностике внематочной беременности [Текст] / [Чуркина С.О., Савинова Е.Б., Хохлова Е.А. и др.]. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2009. - № 3, - С. 37-41. 91. Стрижаков, А.Н. Внематочная беременность [Текст] / А.Н. Стрижаков // Методические рекомендации МЗ РФ. – М., 1997. – 220 с. 92. Стрижаков, А.Н. Внематочная беременность [Текст] / А.Н. 84 Стрижаков, А.И. Давыдов, М.Н. Шахламова // «Медицина». – М., 1998. - 176с. 93. Стрижаков, А.Н. Восстановительное лечение после трубной беременности [Текст] / А.Н. Стрижаков, В.М. Стругацкий // Новые технологии в гинекологии и перинатологии. – Москва-Сургут, 1998. – С.170-175. 94. Сычева, Л.П. пределы Биологическое значение, критерии определения и варьирования полного спектра кариологических показателей при оценке цитогенетического статуса человека [Текст] /Л.П.Сычева // Медицинская генетика. - 2007. – №.11. – C. 3-11. 95. Ткачев, А.И. Лапароскопия в диагностике эктопической трубной беременности [Текст] / А.И. Ткачев // Медицина сегодня и завтра. 1999. – № 2. – С. 56-57. 96. Торчинов, A.M. Оценка эффективности восстановления репродуктивной функции у пациенток с трубной беременностью [Текст] / A.M. Торчинов, А.К. Исаев, Г.М. Енгоянц // Естественные и технические науки. 2008. - № 1. С. 163-164. 97. Торчинов, A.M. восстановлении Роль магнито-свето-лазерной репродуктивной функции терапии больных в после внематочной беременности / A.M. Торчинов, А.К. Исаев, Г.М. Енгоянц // Медицинские науки. 2008. - № 2. - С. 7-8. 98. Ультрафиолетовое облучение аутокрови в клинической практике [Текст] / Алексеев A.A. и др.// Метод рекомендации. – М., 1990. - 20 с. 99. Цраева, И.Б. Роль оперативной лапароскопии в восстановлении репродуктивной функции у женщин с трубной беременностью [Текст] / И.Б. Цраева, Н.И. Волков // Проб. Репродукции. 1999. – №2. – С.45-47. 100. Чеминава, Р.В. Ультрафиолетовое облучение собственной крови в комплексном лечении некоторых хирургических заболеваний 85 [Текст] / Р.В. Чеминаева // Автореф. дис. ... канд. мед. наук: - Л., 1982. - 21 с. 101. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов [Текст] / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев// Медицинская иммунология. 2001. – Т. 3. - № 3. -С.361-368. 102. Чернецкая, О.С. Современные аспекты развития, диагностики и лечения внематочной беременности [Текст] / О.С. Чернецкая, Т.А. Палади // Акушерство и гинекология. 1999. – №1. – С.3-4. 103. Чернова, И.С. Репродуктивная функция женщин после лечения эктопической беременности [Текст] / И.С. Чернова, Л.В. Адамян, A.B. Козаченко // Пробл. репрод. 2009. - Спец. вып: - С. 253-263. 104. Чернова, И.С. Современные аспекты этиологии и патогенеза эктопической беременности (обзор литературы) [Текст] / И.С. Чернова, A.B. Козаченко // Проблемы репродукции. 2009. - № 5. - С. 28-32. 105. Чертовских, М.Н. Возможные пути улучшения диагностики трубной беременности в плане выполнения органосохраняющих операций [Текст] / М.Н. Чертовских, Е.В. Флоренсова, С.И. Кулинич // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). 2009. - Т. 90. - № 7. - С. 104-107. 106. Шахламова, М.Н «Клинические лекции по акушерству и гинекологии» [Текст] / М.Н. Шахламова // под ред. Стрижакова А.Н, Давыдова А.И. – Москва. 2000. – 120 с. 107. Эндоскопия в гинекологии [Текст] / Под ред. В.И. Кулакова, JI.B. Адамян. - М., 1999. - С. 182-184. 108. Эфферентные методы терапии в акушерстве и гинекологии [Текст] / В.И. Кулаков и др. // Метод. рекомендации. – М., 1995. - 35 с. 109. Абубакирова, A.M., Эфферентные методы терапии и фотомодификации крови в акушерстве и гинекологии [Текст] // Акушерство и гинекология. 1997. - №6. - С.57-60. 86 110. Югина, Е.Ю. Преимущество лапараскопического доступа при внематочной беременности [Текст] / Е.Ю. Югина, С.И. Хубирьянц, A.A. Югина // Современные проблемы науки и образования: приложение к журналу. 2011. - С.27-30. 111. Яковлева, технологий Н.В. в Возможности современных органосохраняющем лечении оперативных пациенток с внематочной беременностью [Текст] / Н.В. Яковлева // Политравма. 2008. - № 2. - С. 30-34. 112. Яковлева, Н.В. Малоинвазивные эндоскопические методики в неотложной гинекологии [Текст] / Н.В. Яковлева // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. - Т. VIII. - № 5. - С. 14-15. 113. Antonion, N. Isolated torsion of the fallopian tube: a case report and review of the literature [Text] / N.Antonian, M.Varras, C. Arrivis et.ul // Clin.Exp. Obstet. and Gynecol. 2004. – Vol. 31. – № 3. – P. 235-238. 114. Barnhart, K.T. Ultrasound diagnosis of ectopic pregnancy [Text] / K.T.Barnhart // Human Reproduction. 2007. - Vol. 22. - № 5. - P. 1493. 115. Barton, J.L. Over-diagnosis of hydatiform mole in early tubal ectopic pregnancy [Text] / J.L. Barton, E.A. Lidbury// Histopathology. – 2001. – Vol. 38. – № 4. - P. 409-417. 116. Bignardi, T. Is ultrasound the new gold standard for the diagnosis of ectopic pregnancy [Text] / T. Bignardi, D.Alhamdan, G.Condous // Semin Ultrasound CT MR. 2008 Apr; 29(2): 114-20. 117. Braffman, B.H. Laparoscopic evaluation following failure to achieve presnaney after owulation induction with clomipheme citrate [Text] / F.O.Capelo, A.Kumar, M.P.Steinkampf, R.Azziz // Festil. Steril. 2003.Vol. 80. – №6. – P. 1450-1453. 118. Cabar, F.R., Predictive factors of trophoblastic invasion into the ampullary region of the tubal wall in ectopic pregnancy [Text] / F.R.Cabar, P.P. Pereira, R.Schultz, M.Zugaib // Human Reproduction. 2006. - Vol. 21. - № 9. - P. 2426. 87 119. Capelo, F.O. Laparoscopic evaluation following failure to achieve presnaney after owulation induction with clomipheme citrate [Text] / F.O.Capelo, A.Kumar, M.P.Steinkampf, R.Azziz // Festil. Steril. – 2003.- V.80. – N6. – P.1450-1453. 120. Carr, R.J. Update in maternity care, ectopic pregnancy [Text] / R.J. Carr, P. Evans // Prim. Care. 2000. – Vol.27. – № 1. - P.169–183. 121. Carson, S. Ectopic pregnancy [Text] / S. Carson, J. Buster // N. Engl. J. Med. 1993. – V. 32. – № 4. - P.1174–1181. 122. Cicinelli, E. (transrasinal Tolerubility of hydrolaparoscopy the and mini-panendoscopic minihysteroscopy) approach versus hysterosalpingography in an outpatient infertility investigation [Text] / E.Cicinelli, M.Matteo, F.Causio et.ot //Fesrtil.Sterit,2001. – V 76, N 5. – P.1048-1051. 123. Condous, G. Reply: ultrasound diagnosis of ectopic pregnancy [Text] / G.Condous, E.Kirk, T. Bourne // Human Reproduction. 2007. - Vol. 22. - № 5. - P. 1494. 124. Condous, G. The accuracy of transvaginal ultrasonography for the diagnosis of ectopic pregnancy prior to surgery [Text] / Condous G., Okaro E., Khalid A., Lu Ch., Van Huffel S., Timmerman D., Bourne T.Human Reproduction. 2005. - T. 20. - № 5. - C. 1404. 125. Dhar, H. Methotrexate treatment of ectopic pregnancy: experience at nizwa hospital with literature review [Text] / H.Dhar, I. Hamdi, B.Rathi // Oman Med J. 2011 Mar; 26(2): 94-8. 126. Donnez, J. Taking a history in the evaluation of infertility: ovsolete of venerable tradition? [Text] / J.Domez, P.Jadove // Fertil. Sterie. 2004. – Vol. 81. – № 1. – P.16-17. 127. El – Sadek, M.M. Diagnosis and management of the infertile couple: information [Text] / M.M. El-Sadek, M.K.Amer, G. Abdel-Malak // Hum. Reprod.Update. 2004. - Vol. 10, - № 4. – P. 295-307. 128. Frey, C. Endoscopic management of ectopic pregnancy [Text] / C.Frey, 88 C. Poncelet // Gynecol Obstet Fertil. 2011 Nov ; 39(11): 640-3. 129. Gorry, A. Laparoscopic management of abdominal ectopic pregnancy using FLOSEAL Hemostatic Matrix [Text] / Gorry A, Morelli ML, Olowu O, Shahid A, Odejinmi F.// Int J Gynaecol Obstet. 2012 Apr;l 17(l):83-4. 130. Home, A.W. Mechanisms of disease: the endocrinology of ectopic pregnancy [Text] / A.W.Horne, H.O.Critchley // Expert Rev Mol Med. 2012 Mar 2;14:e7.//Am J Obstet Gynecol. 2011 Dec; 205(6):579.el. 131. Hubachez, D. The limited clinical usefulness of taking a history in the eraluation of women with tubae factor infertility [Text] / D. Hubachez // Fertil. Steril. – 2004. - Vol.81. – № 1. – P.6-10. 132. Hubachez, D. The limited clinical usefulness of taking a history in the eraluation of women with tubae factor infertility [Text] / D. Hubachez// Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81. – № 1. – P.6-10. 133. Koumantakis, E. Factors that may predispose to rupture of tubal ectopic pregnancy [Text] / E. Koumantakis, D. Panidis, I. Natawotackis // Europ. J. obs.& Gyn. 2000. – Vol. 89. – № 3. - P.15-17. 134. Levine, H.R. Obstetrical emergency: an unusual case of an ectopic pregnancy [Text] / H.R. Levine, J.O’Connor, G. de Prisco // Proc (Bayl Univ Med Cent). 2012 Jan;25(l): 135. Malak, M. Risk factors for ectopic pregnancy after in vitro fertilization treatment [Text] / M. Malak, T. Tawfeeg, H. Holzer, T. Tulandi //J Obstet Gynaecol Can. 2011 Jun;33(6): 617-9. 136. Maria, K.E. Lahman. Dreams of my daughter: an ectopic pregnancy [Text] / K.E. Lahman Maria// Qualitative Health Research. 2009. - Vol. 19. - № 2. - P. 272-278. 137. Masukume, G. Nausea, vomiting, and deaths from ectopic pregnancy [Text] / G. Masukume // BMJ. 2011 Jul 19;343:d4389. doi: 10.1136/bmj.d4389. 138. Molina Sosa, A. Conservative, laparoscopic and medical treatment of 89 ectopic pregnancy [Text] / Source Article in Spanish. // Ginecol Obstet Mex. 2007. Sep;75(9):539-48. 139. Murphy, A.A. Reconstructive surgery of oviduct. In: Female reconstructive surgery [Text] / A.A. Murphy //Eds. J.A. Rock, A.A. Murphy, H.W. Jones. - Baltimjre: Williams and Wilkins, 1992. - P.146169. 140. Nawroth, F. Results of a prospective comparative study of transvaginal hydrolaparoscopy and chromolaproscopy in the diagnostics of infertility [Text] / F.Nawroth, D.Foth, T.Schmidt, T.Romez// Gynecol. Obstet. Invest. 2001. – Vol. 52. – № 3. – P.184-188. 141. Nezhat, G. Video Endoscopy [Text] / G. Nezhat, K. Nezhat // Manual of Endoscopy. -1990. - P. 31-34. 142. Pawitan, J.A. Sensitivity and specificity of the micronucleus test in hypotonic – swollen mononuclear leucocytes compared to the micronucleus test in binucleated lymphocytes to assess chromosomae breaks [Text] / J.A. Pawitan, I.A. Suryono // Anal.Quant.Cytol.Histol. 2006. – № 3. – P. 175-180. 143. Pérez Salazar, J.L. Considerations on some aspects of ectopic pregnancy. Analysis of 50 cases operated [Text] / JL. Perez Salazar // Ginecol Obstet Mex. - 2011. - 79(6). - p.389-401. 144. Peritoneal relative to venous serum biomarker concentrations for diagnosis of ectopic pregnancy [Text] / Qi Y, Wang J, Wang Y, Ai Z, Teng Y.// Arch Gynecol Obstet. 2012 Jan 4. 145. Pisarska, M.D. Incidence and risk factors for ectopic pregnancy [Text] / M.D. Pisarska // Clin. Obstet. Gynecol. 1999. – Vol. 42. – № 5. - P. 2–8. 146. Pre-treatment human chorionic gonadotrophin (hCG) ratio in the management of non-tubal ectopic pregnancy [Text] / D. Alhamdan, T. Bignardi, I. Casikar, J. Riemke, G. Condous // Ceylon Med J. 2011 Jun;56(2):70-1. No abstract available. 147. Saidi, SA Use of laparoscopic surgery for the treatment of ectopic 90 pregnancy in the UK. a national survey [Text] / SA Saidi, SA ButlerManuel, MC Powell // Gynaecological Endoscopy. 1999. – Vol. 8. - № 3. - P.81-84. 148. Schippert, C. The risk of ectopic pregnancy following tubal reconstructive microsurgery and assisted reproductive technology procedures! [Text] / C. Schippert, P. Soergel, I. Staboulidou et al // Arch Gynecol Obstet. 2012. - Mar;285(3):863-71. Epub 2011 Sep 24. 149. Sharma, D. Rapid diagnosis of ectopic pregnancy [Text] / D. Sharma, A. Govind // Emerg Med J. 2012 Jan 13. 150. Shaw, J.L.V. Current knowledge of the aetiology of human tubal ectopic pregnancy Text] / J.L.V.Shaw, H.O.D.Critchley, A.W.Horne, S.K.Dey // Human Reproduction Update. 2010. - Vol. 16. - № 4. - P. 432-444. 151. Shaw, J.L. Ectopic Pregnancy (Source) [Text] / JL Shaw, EP Diamandis, A Home, K Barnhart, T Bourne, IE Messinis // Clin Chem. 2012 Mar 2. Epub ahead of print. 152. Single-port versus conventional laparoscopic salpingectomy in tubal pregnancy: a comparison of surgical outcomes [Text] / Yoon BS, Park H, Seong SJ, Park CT, Jun HS, Kim IH.// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(l):190-3. Epub 2011 Jul 8. 153. Surgical treatment of ectopic pregnancy by single port access with SILS® system: preliminary study [Text] / Lamourdedieu C, Rua S, Lazard A, Marcelli M, Cravel-lo L, Gamerre M, Agostini A. // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2011 Nov;40(7):620-5. 154. The prognostic role of salpingoscopy in laparoscopic tubal surgery [Text] / R. Marana, G.F. Catalano, L. Muzii et al. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - №12. - P. 2991-2995. 155. Toebert, P.E. Micronuclei and other nuclear anomalies in buccae smears: methods development [Text] / P.E. Tolbert, C.M. Shy, J.M. Allen // Mut.Res. 1992. – Vol. 271. – P. 69-77. 156. Trichosanthin, a Chinese Medicine for the Medical Treatment of Ectopic 91 Pregnancy With High Levels of (3-hCG [Text] / Xiang DJ, Chen LM, Gu JS,et al., // Re-prod Sci. 2012 157. U. Conservative management of nontubal ectopic pregnancies [Text] / U, D. English, K. Brookfield // Fertil Steril.- 2011. 96(6) p.1391-1395. 158. Uccella, S. Laparoscopic management of cornual pregnancy: minimally invasive surgery reduced the risk for bleeding [Text] / S. Uccella, A. Cromi, G. Bogani, F. Ghezzi // Am J Obstet Gynecol. 2011 Dec; 205(6):579. 159. Van Esch, EM. Treatment with methotrexate of a cornual pregnancy following endometrial resection [Text] / EM Van Esch, MJ Smeets, JP Rhemrev // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2012 Apr; 17(2):1704. 160. Varma, R. Tubal ectopic pregnancy [Text] / R. Varma, J. Gupta // Clin Evid (Online). 2012 Feb 10; 2012. 161. Verma, U. Conservative management of cervical ectopic pregnancy [Text] / U. Verma, N. Goharkhay // Fertil. Steril. 2009. - Vol. 91 (3). - P. 671- 674. 162. Vohnson, N.P. Cochrane review: postoperative procedures for improving fertility following pelvic reproductive surgery/ N.P. Johnson, A.Watson [Text] / N.P. Vohnson // Hum. Reprod.Update. 2000. – Vol. 6. - № 3. – P. 259-267. 163. Voitovich, A.M. The level of organism [Text] / A.M.Voitovich, V.Y.Afonin, E.V. Krupnova// Isitol.Genet. 2003. – Vol. 37. – № 4. – P. 10 -15. 164. Warrick, J. Serum activin A does not predict ectopic pregnancy as a single measurement test, alone or as part of a multi-marker panel including progesterone and hCG [Text] / J. Warrick , A. Gronowski, C. Moffett, Q. Zhao, E. Bishop, A. Woodworth//Clin Chim Acta. 2012 Apr ll; 413(7-8):707-7ll. 165. Wu, Z. Effect of HCG-day serum progesterone and oestradiol 92 concentrations on pregnancy outcomes in GnRH agonist cycles [Text] / Z. Wu, R. Li, Y. Ma, B. Deng, X. Zhang, Y. Meng, X. Chen, P. Liu, J. Qiao // Reprod Biomed Online. - 2012 Feb 14. 166. Young, D. Ruptured ectopic pregnancy [Text] / D. Young // Nursing. 2010 Jul; 40(7):72. 93
