На правах рукописи Отдельнова Ольга Борисовна ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ
реклама
На правах рукописи Отдельнова Ольга Борисовна ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК ПРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДОВ (Клинико-экспериментальное исследование) 14.00.01 Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2009 1 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университетФедерального агенства по здравоохранению и социальному раэзвитию» Научный руководитель: Доктор медицинских наук д.м.н., профессор А.З. Хашукоева Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Ю.Э.Доброхотова М.М.Дамиров Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Защита диссертации состоится «21» декабря 2009г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава (117997 Москва, ул. Островитянова, д.1) Автореферат разослан «19»ноября 2009г. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997 Москва, ул. Островитянова, д.1) Ученый секретарь диссертационного Совета д..м.н., профессор Хашукоева А.З. 2 Актуальность темы диссертации Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) относятся к одной из основных форм пролиферативных заболеваний эндометрия и считаются наиболее распространенной патологией слизистой тела матки, встречаясь у 15-40% гинекологических больных разных возрастных групп [Сидорова И.С. и соавт. 2006]. Однако, актуальность проблемы ГПЭ определяется не только их высокой частотой, но и возможностью злокачественной трансформации некоторых видов гиперплазии эндометрия [Бохман Я.В. с соавт. 1989]. Вот почему, наиболее реальным направлением вторичной профилактики рака эндометрия является ранее, а точнее, своевременное лечение гиперпластических процессов слизистой оболочки полости матки [Савельева Г.М., Серов В.Н., 1980г.; Макаров О.В. с соавт., 1993г.]. Одним из общепринятых и рутинных методов лечения ГПЭ является гормональная терапия. Наиболее часто используются такие группы гормональных препаратов, как: прогестагены, производные 17-оксипрогестерона и 19-норстероидов, агонисты и антагонисты гонадоропин-рилизинг гормона, а также антиэстрогены. Вместе с тем, прием гормональных препаратов этих групп, хотя и позволяет снизить частоту хирургических вмешательств, тем не менее, имеет ряд серьезных побочных эффектов и осложнений, которые снижают социальную составляющую проводимой терапии [Вихляева Е.М., Железнов Б.И. 2002] Наряду с такими побочными эффектами гормонотерапии, как вирилизация, увеличение веса, нарушение функции печени, неблагоприятное влияние на эндокринную и нервную системы, наиболее серьезным ее недостатком следует признать рецидивы гиперплазии эндометрия, которые развиваются у 10-40% женщин [Подзолкова Н.М и соавт.. 2007]. В настоящее время одним из прогрессивных методов лечения гиперплазии эндометрия при незаинтересованности пациентки в сохранении менструальной и репродуктивной функций, а также при отсутствии эффекта от гормональной терапии или наличии абсолютных противопоказаний к последней, является аблация эндометрия [Бахвалова А.А. 1998; Саркисов С.Э., 1999]. Предложены различные методы аблации эндометрия, из которых наибольшую популярность приобрели гистерорезектоскопическая, лазерная и термальная баллонная деструкции эндометрия [Кулаков В.И., Адамаян Л.В., 2000; Kochi O.R.,2000]. Однако необходимость 3 использования анестезиологического пособия, а также невозможность проведения процедуры в амбулаторных условиях существенно ограничивает широкое использование этих методов аблации эндометрия в клинической практике. Вот почему внимание гинекологов привлек сравнительно новый и эффективный метод лечения процессов, связанных как с пролиферацией, так и неопластическим ростом клеток и тканей в организме человека. Речь идет о фотодинамической терапии (ФДТ), которая первоначально была предложена для лечения ранних форм злокачественных новообразований кожи и внутренних полых органов [Станадко Е.Ф., Скобелкин О.А., 1998]. ФДТ позволяет произвести фотохимическую аблацию пролиферирующего эпителия с помощью фотосенсибилизатора (ФС) и светового потока в присутствии растворенного в тканях кислорода. Однако, разработанных и апробированных методик такого воздействия на гиперплазированный эндометрий, которые включали бы в себя: оптимальный, с точки зрения удобства использования в клинике, ФС, медицинский лазер, оптоволоконную оптическую систему для равномерного освещения полости матки и, наконец, непосредственно медицинскую технологию до настоящего времени нет. Создание такой технологии на основе новых отечественных фотосенсибилизаторов, оригинальных полупроводниковых лазеров, периферических оптоволоконных диффузоров, и оптимальной дозиметрии и дозиметрического контроля и составили предмет настоящего исследования. Цель работы Цель работы: улучшить результаты лечения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пре- и постменопаузального периодов путем разработки, изучения эффективности и внедрения в клиническую практику методов флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с использованием современной спектрально-аналитической и лазерной аппаратуры. Задачи исследования 1. В экспериментах на культурах опухолевых клеток и лабораторных животных охарактеризовать препарат Фотодитазин, как оптимальный фотосенсибилизатор для решения клинических задач. 4 2. Провести исследование спектральных характеристик фотосенсибилизатора Фотодитазин. 3. Изучить флуоресцентную спектрометрию фотосенсибилизатора Фотодитазин в гиперплазированной ткани эндометрия. 4. Разработать и провести клинические испытания оптоволоконной оптики и оригинального диффузора для лазерного облучения полости матки. 5. Провести клиническое исследование и внедрить в медицинскую практику методику фотодинамической терапии при лечении ГПЭ. 6. Оценить эффективность использования фотодинамической терапии эндометрия у больных с ГПЭ в пре- и постменопаузальном периоде. 7. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения ГПЭ у больных, получавших гормональную терапию. Научная новизна Впервые научно обоснован, разработан на экспериментальных моделях и предложен для клинического использования метод лечения гиперпластических процессов эндометрия - фотодинамическая терапия с использованием нового отечественного фотосенсибилизатора второго поколения фотодитазин и оригинальной оптоволоконной насадки-диффузора (патент на изобретение RU 2347567 С1) Впервые проведены спектрографические исследования с целью изучения динамики накопления фотосенсибилизатора в эндометрии. Впервые определено время начала сеанса фотодинамической терапии при ГПЭ, обоснованы и разработаны общие принципы дозиметрии при проведении ФДТ эндометрия. Впервые обоснованы и разработаны дозиметрические параметры лечения при различных морфологических вариантах патологических процессов в эндометрии. Проведена оценка эффективности метода фотодинамической терапии для лечения ГПЭ у пациенток пременопаузального и постменопаузального периодов путем изучения данных гистерографии, эхолокации и патогистологического исследования. 5 Научно-практическая значимость Фотодинамическая терапия с использованием «Фотодитазина» позволяет существенно улучшить по сравнению с рутинными методами лечения результаты терапии гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пременопаузального и постменопаузального периодов. ФДТ дает возможность применять данный метод в лечении больных ГПЭ, имеющих противопоказания к гормональной терапии, гистерэктомии или анестезиологическому пособию в амбулаторных условиях. На основании полученных результатов внедрен в клиническую практику высокотехнологичный и эффективный органосохраняющий метод ФДТ для лечения пролиферативных процессов эндометрия у больных пременопаузального и постменопаузального периодов. Практическая ценность работы Результаты исследования внедрены в практику работы 1 и 2 гинекологических отделений ГКБ №55 г.Москвы (главный врач д.м.н., проф. О.Н. Румянцев). Представлены в лекционном курсе по гинекологии кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава для студентов 5-го курса. В практических и лекционных занятиях для курсантов факультета усовершенствования врачей на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Апробация работы и публикации Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры, съездах акушеров-гинекологов России, конференциях с международным участием По теме диссертации опубликовано 24 научные работы, из них 4 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований. Получен патент на изобретение «Способ лечения гиперпластических процессов эндометрия» (патент на изобретение RU 2347567 С1) от 27.07.2007г. Структура и объем работы Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики пациенток, описания методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, 6 заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 195 источников (70 отечественных и 125 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 1 диаграммой, 22 таблицами и 31 рисунком. Материалы и методы Проведению клинической части работы предшествовали экспериментальные исследования, выполненные на базе ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Росмедтехнологий. Целью экспериментов на культурах опухолевых клеток (использована линия клеток РХ, выведенная из миеломы мышей) и лабораторных мышах (800 белых мышах линии NMRI). В результате модельных экспериментов был выбран источник света, излучающий в красном диапазоне света, и фотосенсибилизатор из группы хлоринов, в наибольшей степени отвечавший решению поставленных задач. В клиническом разделе работы анализированы данные об обследовании и лечении 92 женщин с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ), находившихся на стационарном лечении в гинекологических отделениях в 55-й Городской клинической больнице г.Москвы с 2005 по 2008 годы. Все пациентки были разделены на 2 группы: основная группа - 60 больных, получавших лечение методом ФДТ; группа сравнения - 32 пациентки, которым проведено лечение ГПЭ гормонотерапией. Возраст обследованных пациенток с патологией эндометрия был в интервале от 46 до 68 лет, средний возраст составил 52,8±0,4 года. В пременопаузальном периоде (46-53 лет) было обследовано - 74 больных, в постменопуазальном периоде было включено в исследование 18 женщин. Максимальное количество больных были в возрасте 51- 55 лет (25 женщин). Среди обследованных больных с патологией эндометрия 89 (96,7%) пациенток предъявляли жалобы на кровянистые выделения из половых путей. Из них метроррагия была выявлена у 73 (79%) пациенток, менометроррагия - у 16 (15%) больных. 3 (3,3%) пациентки из группы обследованных жалоб не предъявляли и входили в группу женщин постменопаузального периода, у которых патология эндометрия была выявлена при скрининговом ультразвуковом исследовании органов малого таза. 7 Длительность заболевания (на основании жалоб на нарушение менструального цикла) в исследуемых группах больных колебалась от 1 месяца до 1 года 42 (45,6%) больных, от 2 до 4 лет – 31 (33,7%) , от 4 до 6 лет – 13 (14,1%), от 7 до 9 лет – у 3 (3,3%). Все обследованные пациентки имели сопутствующую экстрагенитальную патологию различной степени выраженности. Так, более чем у половины больных основной группы (56,6%) преобладало нарушение жирового обмена, гипертоническая болезнь у 55%, варикозная болезнь вен нижних конечностей у 51,6%. У больных контрольной группы не было выявлено тяжелой экстрагенитальной патологии, что и повлияло на выбор метода лечения. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о значительном преобладании экстрагенитальной патологии в группе пациенток основной группы. При анализе анамнестических данных было установлено, что 52 (86,6%) больных основной группы и у одной пациентки контрольной группы имелись в анамнезе указания на наличие гиперпластического процесса слизистой оболочки тела матки. Лечение методом системной гормональной терапии с использованием различных классов гормональных препаратов получали 45 (75%) женщин основной группы. При этом во всех случаях клинический эффект был достигнут после первого курса терапии, однако носил кратковременный характер. В контрольной группе одна больная получала ранее лечение ГПЭ методом локальной гормонотерапии с использование внутриматочной левоноргестрел-выделяющей системы «Мирена», после экспульсии которой через 3 месяца после введения у нее возник рецидив ГПЭ и она была включена в настоящее исследование. Результаты проведенного нами обследования показали, что патология эндометрия наиболее часто встречается в возрасте 51-55 лет. Почти половина женщин имели в анамнезе нарушения менструального цикла. При анализе анамнестических данных обращает на себя внимание длительное течение заболевания и предшествующее малоэффективное консервативное лечение ГПЭ у пациенток основной группы. С целью уточнения состояния внутренних половых органов, как на диагностическом этапе, так и в процессе динамического наблюдения, применялось ультразвуковое исследование органов малого таза трансабдоминальным и трансваги8 нальным датчиками (аппараты «LOGIQ P5» и «LOGIQ 200» (General Electric, USA). С целью уточнения состояния эндометрия, наличия внутриматочной патологии и для оптимизации тактики ведения больных проводилась диагностическая гистероскопия («Storz» (Германия) с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой цервикального канала и стенок полости матки или с прицельной биопсией эндометрия в случае локальных патологических изменений слизистой полости матки. Плановая гистероскопия производилась после клинического обследования и подготовки больных преимущественно в первую фазу цикла у пациенток пременопаузального периода или в любой день у больных в постменопаузальном периоде. Экстренная гистероскопия выполнялась независимо от дня менструального цикла и выраженности маточного кровотечения. Во всех случаях после тотального удаления эндометрия проводилась контрольная гистероскопия. Гистероскопия поз- воляла выявить гиперплазию эндометрия в виде утолщенной, неравномерно окрашенной поверхности эндометрия бледно-розового или красного цвета, существующей как в виде очаговых изменений, так и затрагивающей всю полость матки. Манипуляция проводилась под кратковременным внутривенным наркозом и продолжительность ее составляла в среднем от 10 до 20 минут. Для оценки состояния эндометрия на фоне проводимого лечения амбулаторно производился вакуум - кюретаж эндометрия с помощью одноразовых кюреток (Pipelle de Cornier, «Рharma Med» Франция). Заключительный этап диагностики, позволяющий оценить состояние эндометрия, осуществлялся путем патоморфологического исследования соскоба слизистой матки. Морфологическое исследование проводилось в отделении патогистологии 55 ГКБ г. Москвы (заведующий отделением к.м.н. Е.М. Левин). Выбор лечебной тактики окончательно определялся после получения результатов гистологического исследования, позволяющего на морфологическом уровне исключить наличие злокачественной трансформации эндометрия, а также с учетом общего состояния, наличия сопутствующих заболеваний, а кроме того, противопоказаний к приему гормональных препаратов или анестезиологическому пособию. В качестве методов лечения использовано два метода. В контрольной группе лечение ГПЭ осуществлялось с использованием гормональной терапии, которую 9 получали 32 пациентки пременопаузального периода. Применялись следующие группы гормональных препаратов: прогестагены, агонисты гонадотропин-релизинг гормона, производные 19-норстероидов. Сопоставимая с контрольной по всем клиническим параметрам исследуемая группа включала 60 больных, которым выполнена фотодинамическая абляция эндометрия. В качестве фотосенсибилизатора использовался препарат «Фотодитазин» (ООО «Вета-гранд») в дозе 1-1,5 мг\кг веса на 200 мл 0,9% раствора NaCl. Основанием для проведения клинической апробации нового отечественного фотосенсибилизатора Фотодитазин для лечения гиперплазии эндометрия явилось разрешение Фармакологического государственного комитета Министерства Здравоохранения РФ (Протокол №8 от 04 декабря 2003 года) и Комитета по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств (Протокол №31 заседания бюро Комитета от 16 апреля 2004 года). Фотодитазин является ФС с максимумом полосы поглощения 662 нм, что соответствует той части спектра, для которого характерна наибольшая проникающая способность излучения в ткани человека. Клиническое исследование проведено в соответствии с научными и моральными принципами, изложенными в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации и отраженными в ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации», правилах IСН GСР и действующих нормативных требованиях. Всем пациенткам до начала исследования предоставлена письменная информация о препарате, разъяснена суть исследования, его цель и связанный с участием в исследовании риск для здоровья. Методика проведения фотодинамической терапии полностью соответствовала рекомендациям, утвержденным Минздравом РФ. Авторские методики подтверждены соответствующими патентами и также утверждены Росздравом РФ в качестве медицинских технологий. На втором этапе пациентке через 1,5-2 часа после введения ФС Фотодитазин проводили облучение полости матки с использованием полупроводникового лазерного аппарата «Аткус-2» (ЗАО «Полупроводниковые приборы», Россия). 10 С целью равномерного распределения световой энергии в полости матки нами разработан и использован оригинальный одноразовый внутриматочный баллонный силиконовый световод (ООО «Полироник», Россия) Рисунок 1. Внутриматочный баллонный световод Доза облучения при проведении сеанса фотодинамической терапии (ФДТ) составила 200-350 Дж/см². Лазерное воздействие проводили без применения внутривенной анестезии, с использованием только обезболивающих препаратов группы ненаркотических анальгетиков внутривенно или нестероидных противовоспалительных средств внутримышечно во время и в течение 12 часов после процедуры ФДТ. Для решения задач дозиметрии накопления ФС в эндометрии нами впервые был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии. Для этой цели применяли спектрально-флуоресцентную диагностическую установку «Спектр“Кластер”» (ООО «Кластер», ИОФ РАН, Москва) Рисунок 2. Спектрально-флуоресцентная диагностическая установка «Спектр-“Кластер”» 11 В работе нами использовалась методика измерений нормированных спектров флуоресценции биологических тканей in vivo при терапевтических концентрациях экзогенного флуоресцентного маркера. Информативным параметром при этом являлась нормированная флуоресценция тканей FN, которая определялась отношением интегральной интенсивности излучения флуоресценции ФС к интегральной интенсивности обратного диффузно-рассеянного сигнала возбуждающего лазерного излучения (632- 642 нм). Измерения проводили при сканировании пятном возбуждающего лазерного излучения после введения катетера в полость матки в области дна до введения ФС (аутофлюоресценция тканей) и через 30, 60 и 120 минут после введения ФС. Полученные значения усредняли для определения нормированной интенсивности флуоресценции FN. Статистическая обработка материала произведена на персональном компьютере с помощью современного пакета Statistica 5.5, позволяющего производить достаточный объем статистических расчетов. Учитывая качественный характер изучаемых признаков, применялись в основном, непараметрические методы статистического анализа. Достоверность различий оценивалась критериями 2 (Пирсона), точным критерием Фишера (Р), критерием Мак-Нимара. Корреляционный анализ при изучении зависимых признаков произведен методом ранговой непараметрической корреляции – коэффициенты Спирмена (R), Кендала-Тау. Количественные признаки обработаны в описательной статистике с использованием средних значений переменных – М, ошибка средней – m, стандартное отклонение среднего – S. При нормальном распределении выборок для определения достоверности различий между ними применен критерий Стьюдента (t) для независимых переменных. Различия между сравниваемыми группами считались достоверными при уровне значимости р 0,05, высоко достоверными при р 0,01. Результаты исследования В качестве метода лечения ГПЭ в группе сравнения (32 женщины в возрасте от 46 до 55 лет) применялась гормонотерапия. Показаниями к назначению гормональных препаратов явились впервые установленный диагноз ГПЭ при отсутствии 12 тяжелой соматической патологии, являющейся противопоказанием к приему гормональных медикаментов. В качестве препаратов использовались такие группы лекарственных средств, как гестагены, агонисты гонадотропин-релизинг гормона, производные 19нортестостерона. При оценке эффективности проводимой терапии отмечено, что через 3 месяца от начала лечения все пациентки отметили клиническое улучшение состояния менструальной функции. При анализе побочных эффектов применяемой гормональной терапии было установлено, что количество и выраженность побочных эффектов отличались в различных группах больных в зависимости от вида применяемого препарата. Прием норколута и неместрана сопровождался наиболее выраженными побочными эффектами в виде увеличения массы тела, мастодинии, диспареунии и депрессии. При дальнейшем мониторинге в сроки от 7 до 14 месяцев у женщин с сочетанной гинекологической и соматической патологией в 5 (16%) случаев зафиксированы рецидивы гиперплазии эндометрия. Таким образом, гормональная терапия хотя и оказалась эффективной в 84% наблюдений, однако, сопровождалась рядом серьезных побочных эффектов и не исключала развитие рецидива (в 16% случаев) ГПЭ в дальнейшем. Повседневная практика требовала создания современной, высокотехнологичной и эффективной медицинской технологии. Такой технологией стала фотодинамическая терапия. Как уже указывалось ранее, после широкомасштабных экспериментов в качестве фотосенсибилизатора был выбран фотодитазин. Его характеристики приведены в таблице 1. Табл.1 Характеристики фотосенсибилизатора Фотодитазин Параметр Градиент накопления Опухоль: нормальная ткань Фармакокинетика Время достижения наибольшей концентрации в опухоли Время максимальной элиминации Длина волны поглощения Значение 10:1 2 часа 24 часа (94%) 48 часов (98%) 662 нм 13 Для решения задач дозиметрии нами впервые был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии (рисунки 3,4). Полученные данные продемонстрировали, что без введения ФС эндогенная флуоресценция ткани эндометрия ничтожно мала, в то время как после введения ФС интенсивность флюоресценции выше, а спектры излучения идентичны спектру флуоресценции ФС Фотодитазин. Таким образом, проведенные исследования впервые доказали возможность и необходимость изучения фармакокинетики ФС Фотодитазин методом флуоресцентной спектроскопии в ткани эндометрия. Внутривенное введение Фотодитазина в дозе 1 мг\кг веса приводит к накоплению диагностически значимых концентраций ФС в слизистой оболочке полости матки в интервале 1,5-2 часа после введения препарата в организм (Таблица 2). Рис. 3.Спектр флуоресценции эндометрия до введения фотосенсибилизатора 14 Рис.4. Спектр флуоресценции эндометрия через 90мин. после введения сенсибилизатора Таким образом, в результате спектрально-аналитических исследований был зафиксирован факт накопления фотосенсибилизатора в гиперплазированом эндометрии и установлено время начала сеанса фотодинамической терапии- 2 часа. Табл.2. Нормированная флуоресценция эндометрия (FN) Время после введения ФС Средняя FN, в отн.ед. До введения ФС 0,3±0,1 30 мин 2,4±1,4 60 мин 4,2±2,9 90 мин 5,1±3,2 120 мин 4,9±2,9 Примечание: * р<0,05 Показаниями для назначения фотодинамической терапии стали: • Рецидивирующие ГПЭ • Неэффективность гормональной терапии • Экстрагенитальная патология, являющаяся противопоказанием к анестезиологическому пособию или длительному приему гормональных препаратов 15 • Отказ пациенток от гормонотерапии В результате проведенных клинических исследований были установлены оп- тимальные дозы лазерного облучения полости матки для наиболее эффективной реализации фотодинамической аблации. Полученные данные представлены в таблице 3. Табл.3 Зависимость дозы лазерного облучения от гистологической структуры эндометрия Удельная доза лазерного Морфологическое состояние эндометрия облучения эндометрия, Дж\см² Атипическая гиперплазия эндометрия, n=2 300 Простая гиперплазия без атипии, n=10 200 Сложная гиперплазия без атипии, n=24 200 Полипы эндометрия, n=24 150 Световое воздействие проводили в непрерывном или фракционном режиме на фоне внутривенного капельного введения нестероидных противовоспалительных препаратов с целью профилактики болевого синдрома. Продолжительность облучения во всех группах колебалась от 15 до 40 минут, что было обусловлено необходимостью подведения различной дозы энергии в зависимости от физиологических особенностей полости матки и характера морфологических изменений эндометрия. Во время проведения процедуры ФДТ у 46 (76,7%) пациенток отмечался болевой синдром различной степени выраженности. В 3 случаях имело место повышение температуры до субфебрильных цифр на 2-е сутки после операции, что могло быть следствием развития асептического воспаления в полости матки в результате фотодинамической терапии. Эффективность процедуры ФДТ у больных с ГПЭ в соответствии с принципами доказательной медицины оценивалась на основании клинических данных, ультразвукового исследования и морфологического исследования материала из полости матки, полученного путем аспирационной биопсии. Изучение отдаленных результатов лечения проведено в режиме проспективного наблюдения, продолжительность которого составила максимально 3 года. 16 Одним из объективных критериев оценки эффективности проведенной терапии больных с гиперпластическими процессами эндометрия явилось ультразвуковое исследование, проводимое в сроки 1, 3, 6, 12 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев. При оценке ультразвуковой картины основное внимание уделялось параметрам маточного М-эхо как основному показателю состояния эндометрия (Рисунки 5-8). Так, по результатам УЗ-исследования, проведенным после ФДТ, размеры Мэхо оказалась достоверно меньше по сравнению с данными, полученными до раздельного диагностического выскабливания полости матки. Рис. 5. М-эхо до лечения Рис. 6. М-эхо через 1 мес. после ФДТ Рис. 7. М-эхо через 6 мес. после ФДТ Рис.8. М-эхо через 12 мес. после ФДТ К 6 месяцу наблюдения характерным явилось статистически значимое сокращение толщины М-эхо по сравнению с показателями до лечения, его средняя толщина составила 3,1±1,4 мм по сравнению с исходными предоперационными показателями. А через 2 года наблюдения при УЗИ органов малого таза у пациенток, перенесших ФДТ, выявлялись максимальные изменения характеристик М-эхо – уменьшение его размеров средних значений до цифр 2,7±0,3 мм. 17 С целью оценки эффективности лечения всем пациенткам с атипической гиперплазией эндометрия была проведена диагностическая гистероскопия через 6 месяцев после абляции эндометрия (Рисунки 9-10) Гистероскопическая картина была представлена атрофией эндометрия на фоне единичных внутриматочных синехий. При проведении аспирационной биопсии эндометрия, ЦУГ-биопсии эндометрия в сроки через 6, 12 и 24 месяца у 53 больных признаков гиперпластического процесса эндометрия не выявлено. Рис.9. Данные гистероскопии до ФДТ Рис.10. Данные гистероскопии после ФДТ При проведении аспирационной биопсии эндометрия в сроки через 6, 12 и 24 месяца у 53 больных (88,3%) отмечена полная клиническая ремиссия. При морфологическом и цитологическом исследовании материала из полости матки после проведения фотодинамической деструкции слизистой оболочки, отмечено лишь наличие обрывков фиброзной и гладко-мышечной ткани, слизь, сгустки крови, что свидетельствовало о полной фотохимической аблации эндометрия, включая его базальный слой. Рецидив гиперпластического процесса эндометрия, подтвержденный данными морфологического исследования, возник в сроки от 6 до 14 месяцев у 7 (11,6%) больных, причем, только у женщин с сопутствующей патологией в виде аденомиоза и миомы матки. Повторный сеанс фотодинамической терапии у 6 пациенток (одна больная отказалась от дальнейшего лечения) закончился полной клинической ремиссией. Таким образом, общее число больных, излеченных с помощью ФДТ в течение 6-14 месяцев, достигло 59 человек (98,3%). 18 Полученные в ходе исследования данные дают основания полагать, что фотодинамическая терапия может стать методом выбора при лечении гиперпластических процессов в эндометрии при неизантересованности женщины в сохранении фертильности, особенно при наличии выраженной сопутствующей гинекологической и соматической патологии, являющейся противопоказанием к анестезиологическому пособию, лекарственной терапии, а также при неэффективности традиционных методов гормонотерапии. Внедрение метода ФДТ в клиническую практику может дать и существенный экономический эффект, так как не требует длительного пребывания в стационаре, может проводиться амбулаторно, а себестоимость лечения сравнительно невелика. ВЫВОДЫ 1. Проведенные на экспериментальных моделях исследования позволили охарактеризовать фотосенсибилизатор Фотодитазин как оптимальный препарат для проведения фотодинамической терапии. 2. Спектрально-флуоресцентные исследования выявили, что фотосенсибилизатор Фотодитазин избирательно накапливается в гиперплазированном эндометрии. Максимум накопления соответствует 90-120 минутам от момента введения фотосенсибилизатора в организм, а терапевтический эффект реализуется в большинстве наблюдений в течение 30-40 минут. 3. Оригинальный внутриматочный баллонный диффузор для равномерного распределения лазерного излучения в полости матки в полном объеме обеспечивает достаточные для реализации фотодинамического эффекта энергетические характеристики светового потока (100-120 мВт/см2). 4. Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин обладает высокой лечебной активностью. Так, в сроки до 24 месяцев полная клиническая ремиссия диагностирована в 88,3% случаев, а повторный сеанс ФДТ позволил достичь полной клинической ремиссии в 98,3% случаев. 5. Рецидивы после ФДТ эндометрия в наблюдаются 11,6% случаев у женщин с сопутствующей гинекологической патологией. Число их сопоставимо с чис- 19 лом рецидивов при гормонотерапии (16%), однако может быть снижено до минимальных значений повторным сеансом фотодинамической терапии. 6. Отсутствие осложнений, методическая простота исполнения, низкая себестоимость делает фотодинамическую терапию гиперпластических процессов эндометрия реализуемой в амбулаторных условиях. 7. Метод фотодинамической терапии гиперпластических процессов эндометрия представляет собой новый метод лечения и может служить способом индивидуальной профилактики рака эндометрия. Его проведение наиболее целесообразно у женщин с ГПЭ в пре- и постменопаузальном периоде, отягощенных выраженной экстрагенитальной патологией. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Фотодинамическая терапия эндометрия является методом выбора при лечении пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, отягощенных сопутствующей патологией и имеющих противопоказания к проведению анестезиологического пособия или применению гормональных препаратов. 2. Использование в качестве фотосенсибилизатора препарата Фотодитазин в дозировке 1-1.5 мг\кг веса через 90-120 минут после внутривенного введения обеспечивает достаточное его накопление в патологической ткани эндометрия для долгосрочного и полного удаления слизистой оболочки полости матки, включая базальный его слой. 3. С целью оптимального и равномерного распределения световой энергии в полости матки целесообразно использовать внутриматочной баллонный световод. Удельная доза лазерного излучения при этом должна составлять 150300 Дж\см². 4. Оценку эффективности проводимой терапии ГПЭ необходимо проводить с использованием клинических, ультразвуковых и морфологических методов на протяжении не менее 14 месяцев после окончания лечения. 5. Фотодинамическая терапия эндометрия, ввиду отсутствия необходимости в анестезиологическом пособии и низкого риска развития интраоперационных осложнений, может быть применена в амбулаторных условиях или стационаре одного дня. 20 Список публикаций по теме диссертации 1. Патент на изобретение «Способ лечения гиперпластических процессов эндометрия» (соавт. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Ашмаров В.В., Отдельнова О.Б.) RU 2347567 С1) от 27.07.2007г. 2. Хашукоева А.З., О.В. Макаров, О.Б. Отдельнова, С.А. Рехвиашвили. Фотодинамическая терапия в лечение патологии шейки матки и эндометрия \\ «Акушерство и гинекология», №2, 2008г. С.38-41 3. Отдельнова О.Б., Хашукоева А.З., Ибрагимова М.И. Возможности фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин в лечении гинекологических заболеваний // Российский биотерапевтический журнал, №4, том 7, 2008г., С.47-52 4. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Рехвиашвили С.А., Залевская Л.И. Фотодинамическая терапия в лечении гинекологических заболеваний. //Лечащий врач, №3, 2009, С. 48-52 5. Хашукоева А.З., О.Б. Отдельнова, С.А. Рехвиашвили. Возможности фотодинамической терапии в лечении гинекологических заболеваний. \\ Вестник Российского Государственного медицинского Университета, №4, 2009г., С.107-111 6. В. Макаров, А.З. Хашукоева, О.Б. Бороненкова (Отдельнова) Фотодинамическая терапия в лечении патологии шейки матки и эндометрия. \\ Материалы конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М., 2005г, С.359-360 7. О.В. Макаров, А.З Хашукоева, О.Б. Бороненкова (Отдельнова) Возможности метода фотодинамической терапии в лечении патологии шейки матки и эндометрия. \\ Материалы 7-го Всероссийского научного форма «Мать и дитя», 2005г., С.435-436 8. А.З. Хашукоева, С.А. Рехвиашвили, О.Б. Бороненкова (Отдельнова) Использование фотодитазина в лечении патологии шейки матки \\ Российский биотерапевтический журнал. Материалы всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, №1, 2006г., С.33-34 21 9. А.З. Хашукоева, Отдельнова О.Б. Деструкция эндометрия методом фотодинамической терапии \\ Материалы 8-го Всероссийского научного форма «Мать и дитя», 2006г. С.554-555 10. А.З.Хашукоева, С.А.Рехвиашвили, О.Б. Бороненкова (Отдельнова). Метод фотодинамической терапии в лечении патологии шейки матки. \\ Проблемы репродукции. Материалы первого международного конгресса по репродуктивной медицине, 2006г., С. 190 11. О.В. Макаров, А.З. Хашукоева, О.Б. Бороненкова (Отдельнова). Применение метода фотодинамической терапии в лечении патологии шейки матки и эндометрия. \\ Диагностика, лечение и реабилитация. Сборник научнопрактических трудов под. ред. проф. Румянцева О.Н. , М, 2005г., С.73-77 12. О.В. Макаров, А.З. Хашукоева, О.Б. Бороненкова. Метод фотодинамической терапии в лечнии фоновых процессов эндометрия. \\Материалы конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М. 2006г, С. 180-181 13. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б. Фотодинамическая терапия эндометрия – альтернативное лечение гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде \\Материалы 9-го Всероссийского научного форма «Мать и дитя», 2007г., С.556-557 14. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б Применение метода фотодинамической терапии в лечении гиперпластических процессов эндометрия \\Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя», Казань, 20-22 марта 2007г., С. 296 15. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б Фотодинамическая терапия в лечении гиперпластических процессов эндометрия \\ Сборник материалов XIV российского национального конгресса «Человек и лекарство» 16-20 апреля 2007г., Москва, С.403 16. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б. Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин \\Российский биотерапевтический журнал. Материалы всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 24-27 марта, №1, 2007г., С.21-22 22 17. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б. Фотодинамическая терапия – новый метод лечения патологии шейки матки и эндометрия. \\ Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболевания (под редакцией акад. Адамян Л.В.), Москва, 2007, С. 479-480 18. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б, Ибрагимова М.И. Возможности фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в лечении патологии эндометрия и вульвы /Материалы IV съезда акушеровгинекологов России, Москва, 2008г., С. 515-516 19. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Ибрагимова М.И., Бурденко М.В. Лечение гиперпластических процессов эндометрия методом фотодинамической терапии / Проблемы репродукции/ Технологии XXI века в гинекологии, 2008г., С.194-195 20. Makarov O.V., Khashukoeva A.Z., Otdelnova O.B., Ibragimova M.I Photodinamic therapy in treatment of endometrial hyperplastic processus /Photodiagnosis and photodynamic therapy, vol 5, suppl 1, р.S 19 August 2008 21. Макаров О.В.. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Ибрагимова М.И. Фотодинамическая терапия при патологии эндометрия. //Проблемы репродукции, спецвыпуск. Материалы III Международного Конгресса по репродуктивной медицине, Москва, 2009, С. 244-245. 22. Хашукоева А.З., О.Б. Отдельнова, С.А. Рехвиашвили. Возможности фотодинамической терапии в лечении гинекологических заболеваний. \\ Вестник Российского Государственного медицинского Университета, №4, 2009г., С.107-111 23. Отдельнова О.Б., Гельфонд М.Л., Хашукоева А.З., Маслов В.Г. Предклиническая оценка фотосенсибилизатора и источника света для оптимизации ФДТ. //Российский биотерапевтический журнал. Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, №2, 2009, С. 38-39. 24. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Ибрагимова М.И. Фотодинамическая терапия при патологии эндометрия. //Российский биотерапевтический журнал. Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, №2, 2009, С. 44-45. 23