Новые инновационные разработки в сфере филлеров на основе гиалуроновой кислоты Н.И.Р.
advertisement
Н.И.Р. Д.М. Ареф Алсауфи Страница 1 из 9 Новые инновационные разработки в сфере филлеров на основе гиалуроновой кислоты 1 Ключевые слова Гиалуроновая кислота, минимально инвазивный филлер и моно/бифазные препараты 2 Краткое содержание Все большее число пациентов отказываются надолго оставлять свою работу, соответственно, центр внимания в сфере эстетической медицины постепенно сдвинулся к малоинвазивным процедурам. Они включают в себя использование материалов-филлеров, ботулотоксина А, пилинга, лазера, нитей, незначительную хирургическую коррекцию, а также применение внешних процедур, таких как мезотерапия с электропорацией. 3 Введение Используя сочетание вышеупомянутых методов, можно развить оптимальные концепции для каждого индивидуального пациента на период в несколько лет. В совокупности, данными методами можно добиться таких же результатов, какие ранее достигались лишь с помощью хирургического вмешательства. Во время работы над процессом старения можно применять различные виды лечения, необходимые для индивидуальных потребностей пациента, не доводя сам процесс до критического для пациента результата, который может наступить при применении инвазивного хирургического вмешательства. Для врача, работающего в сфере эстетической медицины, становится особенно важным быть в курсе постоянно появляющихся разработок в сфере особых технологий эстетических процедур, что достигается с помощью курсов повышения квалификации. Долгое сотрудничество часто приводит к возникновению взаимного доверия между пациентом и доктором. Пациент сможет встретить старение, опираясь на постоянно совершенствующиеся курсы лечения. Тем не менее, необходимо, чтобы лечащий врач постоянно практиковал все необходимые технологии, чтобы в нужное время дать пациенту наилучший совет, соответствующий его индивидуальным потребностям. Врачи никогда не должны делать выбор в пользу того или иного метода, учитывая только свой профессионализм именно в этом методе, если в данном случае этот метод не является наиболее подходящим решением для пациента. Тем не менее, даже малоинвазивные методы могут иметь побочные эффекты и противопоказания, которые необходимо принимать во внимание и подробно объяснять в каждом индивидуальном случае. Несмотря на тот факт, что филлеры используются уже на протяжении десятилетий и несмотря на многие новые достижения в данной области, идеальное вещество еще предстоит найти. Использование постоянных филлеров, например, полиакрилата, в последние годы вызывает все больше споров из-за появления гранулем. Бычий коллаген и чистая гиалуроновая кислота обычно не вызывают проблем, если учитывать количество использованного препарата и частотность появления осложнений. Предоставляется Н.И.Р. Д.М. Ареф Алсауфи Страница 2 из 9 совершенно очевидным, что в случае использования бычьего коллагена необходимо провести аллергический тест. В области коллагенов существует новый интересный свиной коллаген, который, кажется, дает более длительный эффект и для которого не требуется аллергический тест. Недостатком гиалуроновой кислоты является тот факт, что он эффективен только на короткие периоды. Во время применения и клинической оценки гиалуроновой кислоты мы обнаружили, что приблизительная длительность результата после использования гиалуроновых кислот первого и второго поколений составляла лишь три-четыре месяца. За последние несколько лет появилось практически неуправляемое количество “новых гиалуроновых кислот”. С одной стороны, многие из них не имеют никакого видимого преимущества, c другой стороны, они обладают большей степенью риска из-за добавленных ингредиентов. В настоящее время существует три различные технологии производства гиалуроновой кислоты. Согласно первому методу, частично сшитая порция гиалуроновой кислоты растворяется с несшитой гиалуроновой кислотой (бифазные продукты, такие как Рестилайн, Перлайн, Хилалформ и т.д.), для того чтобы сделать вещество инъекционным. Согласно второму методу, гиалуроновая кислота сначала частично сшивается (приблизительно 1-20%), а затем конечный продукт, который описан как монофазный (Ювидерм, Эстелис и Теосиаль), закачивается в шприцы. Результатом последних разработок в сфере гиалуроновых кислот является высокосшитая гиалуроновая кислота (70-90%), которая совсем не имеет суспензии, но тем не менее обладает наилучшими инъекционными качествами. В течение двух лет автор использовал одну из недавно разработанных гиалуроновых кислот (Varioderm® Subdermal, компания Adoderm). Гиалуроновая кислота доказала свою эффективность на значительно более долгий период (9-12 месяцев после одной инъекции) при правильном введении. Единственным недостатком стала небольшая припухлость, возникшая на начальной стадии после инъекции. Последующих осложнений не возникало. На наш взгляд, данное вещество является новым интересным изобретением в сфере филлеров. 4 Гиалуроновые кислоты – распространение в природе и свойства Начиная с 1980х годов гиалуроновые кислоты широко используются в качестве материала для производства имплантов. Гиалуроновая кислота относится к классу веществ, которые формируют внеклеточный матрикс кожи. По большому счету ее можно сравнить с водой [5,10,11]. Гиалуроновая кислота влияет на контролируемую проницаемость клеток; она разделяет различные клетки и восполняет гидроксильные радикалы, образовавшиеся в процессе воспаления [2,3]. Высокомолекулярная гиалуроновая кислота обладает способностью поглащать больше воды во время усиленного распада (изоволюмический распад) [5]. Гиалуроновая кислота – это полисахарид, который состоит из повторяющихся дисахаридов D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина, соединенных связью β (1->3).Каждый дисахарид присоединяется к другому посредством связи β(1->4). Линейный полимер также известен как гиалуронат натрия [2,4,5,9].С помощью технологии образования поперечных межмолекулярных связей стало возможным получить полимер с более высокомолекулярным весом от пяти до шести миллионов, но с такой же химической структурой [1]. Вязкость и эластичность гиалуроновой кислоты достигаются с помощью количества связей и звеньев в молекулярных цепочках. Перекрестно связанная гиалуроновая кислота обладает значительно большей эластичностью, чем несшитый полимер, молекулярный вес которого значительно больше [8]. Стерилизация перекрестно связанной гиалуроновой кислоты при 1.2 атм., 100ºC в течение 30 минут, не изменит ни его Н.И.Р. Д.М. Ареф Алсауфи Страница 3 из 9 свойств, ни химический состав [2,3]. Детерминация молекулярного веса – подходящий способ характеристики молекулярного веса. Выделение примесей из гиалуроновой кислоты возможно из-за процесса бактериальной ферментации. Детерминация эндотоксинов рекомендуется. Максимальный допустимый объем должен быть менее 0.05МЕ/мг [12]. Содержание протеинов в гиалуроновой кислоте должно быть исследовано, чтобы исключить возможность иммунологических реакций. Содержание нуклеиновых кислот должно быть установлено фотометрически при 260нм (поглощение света пуринами и пиримидинами). Содержание железа, тяжелых металлов, бактерий и сульфата гликозаминогликана также должно быть установлено. Все тесты должны проводиться на нестерилизованных продуктах. Возможна термальная стерилизация. Гиалуроновая кислота может содержать низкомолекулярные частицы, которые необходимо выявить, потому что они могут стать причиной воспалительной реакции [9]. 5 Биосовместимость Доказано, что продукты, созданные на основе гиалуроновой кислоты неживотного происхождения, не обладают каким-либо сенсибилизирующим эффектом при их использовании в качестве филлера[4]. В случае использования препаратов на основе гиалуроновой кислоты, выработанной с помощью ферментации бактерий, иммунологическая реакция не проявится[4]. После использования перекрестно связанной гиалуроновой кислоты наблюдались патологические изменения и острая или хроническая чувствительность без общего действия[5]. Эксперименты над животными подтвердили совместимость крови и гиалуроновой кислоты, перекрестно связанной с дивинилсульфоном (DVS) [6,7]. Эксперименты над крысами, кроликами, обезьянами и морскими свинками, проводящиеся в течение 33 месяцев, показали, что перекрестно связанная гиалуроновая кислота биосовместима (не вызывает воспаления, нетоксична, восприимчива) [13]. Иммунологическая совместимость перекрестно связанной кислоты преимущественно демонстрируется тем фактом, что цепочки гликозаминогликанов, содержащиеся в ее основной структуре, не изменяются после модификации химической структуры (перекрестное связывание с дивинилсульфоном) [13]. 6 Биодеградация Процесс деградации перекрестно связанной гиалуроновой кислоты (перекрестное связывание с дивинилсульфоном) возникает на поверхности материала. В то же самое время возникает постоянный, но медленный распад в матриксе полимера. Материал распадается посредством двух механизмов. Ферментативный гидролиз, вызванный гиалуронидазами, происходит лишь в малых объемах, а более интенсивное расщепление вызвано гидроксильными радикалами, которые служат источником активного окисления. Ферментативное расщепление происходит очень медленно. Вязкие гиалуроновые кислоты в обычном физиологическом солевом растворе разлагаются подкожно в течение нескольких дней, если гиалуронидаза не может проникнуть в гель. Двадцать процентов задействованного количества перекрестно связанного гиалуроника распадается в течение 10 дней; распад оставшегося геля происходит в течение 100 дней и более. Окисление гидроксильных радикалов происходит значительно быстрее на воспаленных слоях. Деградация прослеживается и при снижении уровня вязкости. Реакция деградации перекрестно связанной гиалуроновой кислоты ощутимо замедляется блокированием доступа к внутренней части матрикса, если сравнивать с несшитым материалом [2,3]. Перекрестно связанная гиалуроновая кислота метаболизируется в печени в CO2 и воду[5,10]. Н.И.Р. Д.М. Ареф Алсауфи Страница 4 из 9 7 Технология производства Varioderm® Гиалуронат натрия, полученный при биоферментации, растворяется в воде и сшивается с помощью дивинилсульфона, пока степень сшивки не достигнет уровня в 70%. Степень сшивки отслеживается для каждой партии. Соответственно, дивинилсульфон полностью вымывается. Данный перекрестно связанный гиалуронат натрия является продуктом реакции с дивинилсульфоном (C2H3-SO2-C2H3). Гидроксильные группы дисахарида, полученные из D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина, сшиты между собой сульфонил-этиловыми мостиками. Гиалуронат натрия и дивинилсульфон образуют непрерывную цепь и водорастворимый гель во время реакции. Свойства перекрестно связанной гиалуроновой кислоты зависят не только от относительного количества дивинилсульфоновых мостиков, но также и от положений перекрестного связывания в цепочках гиалуроната и пространственного положения по отношению друг к другу. Они зависят от параметров реакции. Гиалуроновая кислота с высокой степенью концентрации и перекрестного связывания, которая имеет намного более высокую степень вязкости, чем первоначальная смесь, в последствии преобразуется в частицы и стабилизируется для облегчения процесса заполнения шприца без необходимости в разбавлении раствора несвязанной гиалуроновой кислотой. Этот метод описан как технология монофазных частиц. 8 Клинические испытания Новый филлер Varioderm® был использован в период с апреля 2006 по май 2008 в формах, описанных выше. В общей сложности курс был назначен 62 пациентам с различной симптоматикой (Рисунок 1). Линейка препаратов, которые были использованы, состояла из четырех разных продуктов: Varioderm® FineLine, Varioderm®, Varioderm® Plus и Varioderm® Subdermal. 9 Глубина инъекции и результат процедур ® Препарат Varioderm Fine Line был введен неглубоко (верхняя дерма) с помощью иглы 30 размера. Varioderm® Fineline также использовался для увеличения губ. У некоторых пациентов сразу же возникло раздражение, которое полностью исчезло через один или два часа. Адаптация с тканью хорошая, стала возможной обработка морщин в периоральной области и области вокруг глаз. Результат процедуры длился приблизительно от четырех до пяти месяцев. В область средней дермы и губ Varioderm® был введен с помощью иглы 29 размера. Такую инъекцию очень легко выполнить технически. Возникла небольшая локальная воспалительная реакция, которая в отдельных случаях была более сильной, особенно в случаях увеличения губ. Среднесрочные осложнения были замечены только в трех случаях. После двух-трех дней припухлость исчезла. В таких случаях дальнейшие процедуры не потребовалось. Во всех остальных случаях использование Varioderm® показало высокую степень безопасности. Эффект наполнения у пациентов, прошедших процедуру, был очевиден даже после 6-9 месяцев. Varioderm Plus показал положительный результат, который длился в течение 9-12 месяцев в области носогубных складок и глубокой дермы. Препарат применялся в глубокой дерме и на границе подкожной ткани с помощью иглы 27 размера. У одного пациента наблюдалась припухлость, которая в последствии исчезла без применения какихлибо процедур. Других нежелательных явлений у пациентов не наблюдалось. Н.И.Р. Д.М. Ареф Алсауфи Страница 5 из 9 Varioderm® Subdermal был введен в подкожную ткань и глубокую дерму иглой 26 размера. Подкожные инъекции Varioderm® Subdermal в большинстве своем использовались для глубоких носогубных складок и линий марионеток, щек и скул. Распирание инъекции допускалось, острые реакции, такие как припухлости, покраснение и боль, либо отсутствовали, либо были незначительны. Эффект объема и хорошая адаптация к тканям были очевидны, таким образом даже очень глубокие морщины можно разгладить. Не выявлено никаких осложнений ни в короткий период после инъекции, ни во время обследований через три, шесть и двенадцать месяцев, результат применения длился в течение 12-14 месяцев (Рисунок 2). 10 Выводы С существующими доступными препаратами, число которых превышает 70, рынок гиалуроновых кислот перегружен; для индивидуального пользователя он труднодоступен для понимания. Очень часто для врача составляет трудность понять, является ли «новая» гиалуроновая кислота продуктом новых технологий или было всего лишь изменено имя компании. Постоянные филлеры, в частности акрилаты, все чаще оцениваются критически ведущими потребителями из-за риска гранулем. Поэтому развитие гиалуроновых кислот с длительным эффектом и положительными показателями безопасности играет большую роль в области филлеров. Из-за своих характеристик, упомянутых выше, гиалуроновые кислоты рассматриваются как очень безопасные. Кожные узелки и бляшки обычно появляются в случаях неправильно выбранного метода инъекции и вводимого количества препарата; гистологически, гранулемы отсутствуют. Когда применяются филлеры на основе гиалуроновых кислот, в редких случаях может возникнуть реакция на чужеродные тела и как результат длительные кожные узелки. Лечение таких узелков проводится с помощью внутри-лимфоузелковой инъекции гиалорунидазой. Использование стероидов, ассоциирующихся с риском атрофии, необязательно. Анализируя все вышесказанное, можно сделать вывод, что Varioderm является новой гиалуроновой кислотой, которая была протестирована и показала хороший эффект объема, хорошую адаптацию с тканью, длительный результат (Рисунки 3,4,5). Можно предположить, что в некоторых случаях можно достигнуть эффекта с положительными результатами безопасности, который длится более 12 месяцев (Рисунок 6). Новый процесс производства Varioderm интересен своей чрезвычайно высокой степенью перекрестного связывания. С его помощью создается инъекция с допустимым давлением иглы без необходимости в суспензии с раствором несвязанной гиалуроновой кислоты. Нежелательные явления, такие как «голубые линии», которые наблюдались при введении гиалуроновых кислот первого и второго поколений, не проявлялись после инъекции Varioderm®. В частности, у пациентов с повышенной чувствительностью первоначальное количество вводимого препарата должно быть умеренным; при необходимости можно повторить инъекцию, так как в некоторых случаях могут возникнуть необычайно сильные острые реакции организма. По этой же причине, небольшое количество препарата (0.5 мл–1 мл) необходимо использовать во время первой инъекции в области губ и носогубных складок. С нашей точки зрения, длительность эффективного применения предыдущих препаратов для подкожных инъекций разочаровывала, поскольку материал было сложно вводить и он начинал расплываться. Новый препарат, в особенности Varioderm Subdermal, показал значительные преимущества в данной сфере. Для дальнейшей оценки качества, без Н.И.Р. Д.М. Ареф Алсауфи Страница 6 из 9 сомнения, понадобятся дальнейшие исследования при использовании нейтральных методов измерения [14]. 11 Адрес для корреспонденции Aref Alsoufi M.D. Center for Plastic Surgery Kaiser-Friedrich-Promenade 61 61348 Bad Homburg Germany Н.И.Р. Д.М. Ареф Алсауфи Страница 7 из 9 Рисунок 1: 62 пациента, выполнившие инъекцию, с 102 различными симптомами Подбородок Морщины в области щек Линии марионеток Гусиные лапки Носогубные складки 0 5 10 15 20 25 30 число пациентов с различными симптомами Рисунок 2: Длительность и эффект наполнения препарата Varioderm 14 12 м 10 е с 8 я ц 6 е 4 в 2 0 VARIODERMFine Line VARIODERM VARIODERM Plus VARIODERM Subdermal 35 40 Н.И.Р. Д.М. Ареф Алсауфи Страница 8 из 9 Рисунок 3: Коррекция скул до и после инъекции с помощью Varioderm Subdermal, 2 мл (до и после 12 месяцев) До После Рисунок 4: Инъекция Varioderm Plus, 1.5мл, область носогубных складок (до и после 9 месяцев) До После Рисунок 5: Инъекции Varioderm и Varioderm Subdermal, 2,5 мл, глубокие линии марионеток (до и после 12 месяцев) До После Н.И.Р. Д.М. Ареф Алсауфи Страница 9 из 9 Рисунок 6: Хорошие показатели безопасности Varioderm Нежелательные явления в период от нескольких часов до 7 дней после инъекции, сильной реакции не наблюдалось Не значительная 39% Нет реакции 60 % средняя 1%
