Химиотерапия в лечении злокачественных внутримозговых

Химиотерапия в лечении злокачественных внутримозговых опухолей
Г.Л.Кобяков
НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН, Москва 2004 г.
Введение
Внутримозговые, или глиальные, опухоли – наиболее частые (составляют более 50%
всех опухолей центральной нервной системы–ЦНС) в ряду новообразований головного
мозга у взрослых. Обычно врачи общей практики, употребляя термин "опухоль мозга",
подразумевают именно глиомы, хотя на самом деле термин "опухоли мозга" объединяет
группу новообразований, разнородных по своему происхождению, биологии, прогнозу и
лечению (табл. 1). С учетом различий в гистологической природе этих новообразований,
не все из которых происходят из мозговой ткани, логичнее их именовать
"интракраниальными опухолями".
В статье мы будем касаться только глиальных опухолей (пункты 1.1–1.4 приведенной
классификации ВОЗ).
В последние два десятилетия все большее значение в лечении злокачественных
опухолей головного мозга помимо лучевой терапии приобретает химиотерапия. Причем
при некоторых интракраниальных опухолях (анапластическая олигодендроглиома,
медуллобластома, лимфома, герминогенные опухоли, рак придаточных пазух носа) наряду
с радиотерапией химиотерапия является важнейшим лечебным методом. Сложность
представляет то, что организационно нейроонкологические больные являются, как
правило, пациентами нейрохирургических клиник и не наблюдаются собственно
онкологами, которые в свою очередь не специализированы в неврологии. Так что в России
химиотерапия остается малоосвоенным и неубедительным терапевтическим методом для
большинства врачей, имеющих отношение к лечению больных с опухолями головного
мозга. В настоящей статье мы коротко представим современные возможности
химиотерапии злокачественных глиом.
Критерии эффективности лечения
Для адекватной оценки эффективности противоопухолевого лечения необходимо
использовать объективные стандартные критерии. Наиболее распространенными в
нейроонкологии являются критерии эффективности по McDonald.
Для оценки размеров опухоли используют произведение двух максимальных взаимно
перпендикулярных диаметров на наибольшем по площади срезе опухоли, полученном при
компьютерной томографии (КТ) с контрастным усилением или в Т1-взвешенном режиме
магнитно-резонансной томографии (МРТ) с гадолинием. Эффективность терапии
оценивают по выраженности "ответа опухоли на лечение", в отечественной литературе –
"регрессии" или "ремиссии": полная ремиссия (ПР) – исчезновение контрастируемой
части опухоли при двух идентичных КТ- или МРТ-исследованиях, интервал между
которыми не менее 6 нед; частичная ремиссия (ЧР) – уменьшение опухоли в размерах не
менее чем на 50%; прогрессирование болезни (ПБ), или отсутствие ремиссии (ОР), –
увеличение размеров опухоли на 25% и более; другие ситуации расцениваются как
стабилизация болезни (СБ). Общая эффективность лечения – ПР+ЧР (в совокупности).
Кроме того, важнейшими показателями являются медиана продолжительности жизни и
медиана безрецидивного периода. Продолжительность жизни обычно отсчитывается от
момента гистологической верификации диагноза до смерти больного.
Таблица 1. Морфологическая классификация опухолей головного мозга (ВОЗ, 2000
г.)
1. Нейроэпителиальные опухоли
1.1. Астроцитарные опухоли
1.1.1. Астроцитома. Варианты: фибриллярная; протоплазматическая; гемистоцитарная
1.1.2. Анапластическая (злокачественная астроцитома)
1.1.3. Глиобластома. Варианты: мультиформная глиобластома; глиосаркома
1.1.4. Пилоцитарная астроцитома
1.1.5. Плеоморфная ксантоастроцитома
1.1.6. Субэпендимарная гигантоклеточная астроцитома
1.2. Олигодендроглиальные опухоли
1.2.1. Олигодендроглиома
1.2.2. Анапластическая (злокачественная) олигодендроглиома
1.3. Эпендимомы
1.4. Смешанные опухоли
1.4.1. Олигоастроцитома
1.4.2. Анапластическая (злокачественная) олигоастроцитома
2. Опухоли черепно-мозговых и спинальных нервов
3. Оболочечные (менингеальные) опухоли
4. Лимфомы и гемопоэтические опухоли
5. Герминогенные опухоли
6. Кисты кармана Ратке
7. Опухоли селярной локализации (аденомы гипофиза и краниофарингиомы)
8. Экстракраниальные опухоли с интракраниальным ростом
9. Метастатические опухоли
Таблица 2. Общий план комплексного лечения
Операция
1-й день
КТ и/или
МРТ
2–7-й дни
Радиотерапия
КТ и/или
МРТ
Химиотерапия
КТ
и/или МРТ
14–56-й
дни
56–60-й
дни
С 60-го
дня и далее
Каждые
3–4 мес
Таблица 3. Монохимиотерапия мюстофораном 100 мг/м2
Дни лечения (считая от 1-го дня 1-го курса химиотерапии)
1
8
15
43
64
85
*
*
*
*
*
*
Таблица 4. Общий план комбинированного лечения (хирургия + химиотерапия)
Операция
КТ и/или МРТ
1-й день
2–7-й дни
Химиотерапия
8–14-й дни и
далее
КТ и/или МРТ
Каждые 3–4
мес
Таблица 5. Общий план комбинированного лечения (СТБ + радиотерапия +
химиотерапия)
СТБ
1-й день
КТ и/или
МРТ
2–7-й дни
Радиотерапия
КТ и/или
МРТ
ХимиотеКТ
рапия
и/или МРТ
14–56-й
дни
56–60-й
дни
С 60-го
дня и далее
Каждые
3–4 мес
Таблица 6. Общий план самостоятельной химиотерапии (СТБ + химиотерапия)
СТБ
КТ и/или МРТ
Химиотерапия
КТ и/или МРТ
1-й день
2–7-й дни
8–14-й дни и далее
Каждые 3–4 мес
Химиотерапия в лечении злокачественных глиом
Стандартный современный подход к лечению злокачественных супратенториальных
глиом должен быть комплексным и включать в себя удаление опухоли, последующую
радиотерапию (дистанционная мелкофракционная радиотерапия СОД 55–60 Гр с
облучением зоны опухоли + 1,5–2 см вокруг по 80% изодозе; лучевую терапию начинают
в течение 2 нед от даты операции и проводят в течение 6 нед), а также химиотерапию.
Общий план комплексного лечения этой группы больных представлен в табл. 2.
При внутримозговых опухолях химиотерапия на основе производных нитрозомочевины
должна входить в стандартный протокол лечения первичных больных с анапластической
астроцитомой (АА), анапластической олигодендроглиомой (АО), анапластической
олигоастроцитомой (АОА).
Хорошо зарекомендовал себя в лечении анапластических глиом препарат
“Мюстофоран” (fotemustine). Это препарат из группы производных нитрозомочевины,
который отличает высокая липофильность (втрое выше, чем у кармустина, и вдвое, чем у
ломустина), обеспечивающая очень высокую проницаемость через гематоэнцефалический
барьер. Мюстофоран обычно используют в режиме монотерапии, который представлен в
табл. 3.
Таким образом, монотерапия мюстофораном заключается в проведении курса лечения с
введением препарата еженедельно в течение первых 3 нед, а затем – поддерживающего
лечения с введением препарата каждые 4–6 нед (в зависимости от гематологической
токсичности) – еще 3–5 инфузий. Следующее клиническое наблюдение интересно тем,
что химиотерапия мюстофораном оказалась эффективной у больной, получавшей другой
режим лечения с использованием препарата – производного нитрозомочевины (рис. 1).
Объяснение такого феномена эффективности мюстофорана после прогрессии опухоли
на фоне лечения другим нитрозопроизводным нам видится, во-первых, в его лучшей
проницаемости через гематоэнцефалический барьер, во-вторых, – в более интенсивном
режиме введения (первые 3 инфузии еженедельно, а не раз в 6 нед), а также, возможно,
иной пространственной структурой молекулы. Подобную эффективность мюстофорана
при рецидивах глиом на фоне лечения другими нитрозопроизводными мы наблюдали еще
у 3 больных, причем у всех больных достигнута длительная ремиссия (от 12 до 38 мес).
Помимо составляющей комплексного лечения, химиотерапия опухолей мозга может
быть использована как единственный адъювантный метод лечения после удаления
опухоли, а в случаях неоперабельных внутримозговых опухолей – в комбинации с
радиотерапией или в качестве единственного метода лечения. Общий план этих вариантов
лечения больных с внутримозговыми опухолями представлен в табл. 4–6.
Рис 1. Женщина, 36 лет. Дважды оперирована в НИИ нейрохирургии им Н.Н.Бурденко РАМН но поводу
анапластической олигоастроцитомы правой теменно-височной области. После первой операции проведен
курс радиотерапии СОД 60 Гр, а также 3 курса химиотерапии в режиме PNV (нидран, винкристин,
прокарбазин), на фоне которой выявлен продолженный рост опухоли, больная оперирована повторно.
Слева: МРТ с контрастным усилением через 1 мес после 2-й операции: признаки наличия остатков
внутримозговой опухоли правой теменно-височной области. Справа: МРТ через 6 мес (после 6 инфузий
мюстофорана): достигнута полная ремиссия.
Рис. 2. Мужчина, 47 лет. Поступил в НИИ нейрохирургии им Н.Н.Бурденко РАМП с 7-летним анамнезом
судорожных припадков. В неврологическом статусе на момент поступления выявлялся выраженный
правосторонний гемипарез, элементы моторной афазии. Слева: МРТ с контрастным усилением при
поступлении в клинику: признаки наличия диффузной внутримозговой опухоли мозолистого тела и
медиальных отделов левого полушария головного мозга. Результат биопсии – анапластическая
олигодендроглиома. Справа: МРТ с гадолинием через 8 мес (после 6 инфузий мюстофорана) достигнута
частичная ремиссия, сопровождавшаяся практически полным регрессом неврологической недостаточности
В случаях, когда хирургическое лечение представляется нецелесообразным из-за
диффузного характера роста опухоли или ее расположения в функционально значимых
зонах головного мозга, возможно использование лучевой терапии и химиотерапии как
самостоятельных методов лечения, так и в комбинации (см. табл. 5).
В случаях первично множественных опухолей, а также при большой
распространенности опухоли с выраженными симптомами внутричерепной гипертензии,
химиотерапия может быть использована в качестве единственного, самостоятельного
метода лечения.
Примером успешного использования такой тактики лечения является следующее
клиническое наблюдение (рис. 2).
Таким образом, в казалось бы безнадежном случае, когда химиотерапия представляется
только паллиативным методом лечения, достигнут очень хороший лечебный эффект. Надо
отметить, что использование мюстофорана в лечении неоперабельных глиом приводит к
достаточно убедительным результатам.
Имеются сообщения о медиане выживаемости в 11 мес у больных с
верифицированными неоперабельными злокачественными глиомами. Если учесть, что
при комплексном лечении глиобластомы (удаление опухоли, лучевая терапия и
химиотерапия), по данным большинства авторов, медиана выживаемости также
составляет 11–12 мес, следует признать эти данные весьма убедительными.
В заключение хотелось бы отметить, что в последние годы химиотерапия стала одним из
основных методов лечения больных со злокачественными опухолями головного мозга,
однако ее рациональное использование возможно только при условии координации
действий нейрохирургов, радиологов и химиотерапевтов. Наконец, нам бы хотелось
обсудить в дальнейшем на страницах журнала вопросы химиотерапии других опухолей
ЦНС (медуллобластом, первичных герминогенных опухолей головного мозга,
пинеобластомы и пр.).