файл (1.1 MiB)
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ КЫРГЫЗКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМ. И.К. АХУНБАЕВА На правах рукописи УДК 616.98:616 - 022.3 - 055.2 - 036] 053.2(575.2) (043.3) БУГУБАЕВА МАХАБАТ МИТАЛИПОВНА КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ ПРИ ВЕРТИКАЛЬНОЙ ТРАНСМИССИИ (НА ПРИМЕРЕ ОШСКОЙ ОБЛАСТИ КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ) 14.01.08 – педиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Кадырова Рахат Мавлютовна Бишкек - 2015 1 ОГЛАВЛЕНИЕ ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 4 ВВЕДЕНИЕ 5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11 1.1. Этиология, эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей с 11 перинатальным инфицированием (вертикальной трансмиссией) 1.2. Патогенез ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным 18 инфицированием 1.3. Клинико-диагностические особенности ВИЧ-инфекции у 23 детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей 1.4. Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку (ППМР) и 29 лечение ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 33 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И 41 ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1. 3.2. Эпидемиологическая характеристика детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей, и детей с перинатальной ВИЧинфекцией Клиническая характеристика детей, рожденных от ВИЧ- 41 58 инфицированных матерей, и детей с перинатальной ВИЧинфекцией 3.2.1. Клиническая характеристика детей раннего возраста, рожденных 58 от ВИЧ-инфицированных матерей 3.2.2. Особенности клинического течения ВИЧ-инфекции у детей с 73 вертикальной трансмиссией 3.2.3. Характеристика умерших детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции 2 87 3.3. Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку (ППМР) и 91 антиретровирусная терапия (АРВТ) детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией ВЫВОДЫ 102 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 104 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 105 3 ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АРВП - антиретровирусные препараты АРВТ - антиретровирусная терапия ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВН - вирусная нагрузка ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИБ - иммунный блоттинг ИФА - иммуноферментный анализ КР - Кыргызская Республика ООЦПБС - Ошский областной центр профилактики и борьбы со СПИДом ППМР - профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку ПЦР - полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота СКК -.сухая капля крови СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита CD4 - лимфоциты, несущие на своей поверхности рецепторы CD4 SPSS - (аббревиатура англ. «Statistical Package for the Social Sciences» «статистический пакет для социальных наук») 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы диссертации На протяжении последних лет, как и во всем мире, число ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) - инфицированных лиц в Кыргызской Республике (КР) увеличивается преимущественно среди молодых людей репродуктивного возраста, а также среди детей. Первоначально ВИЧ-инфекция у детей в нашей стране была обусловлена внутрибольничным заражением, а в последние годы - рождением детей ВИЧинфицированными женщинами на фоне высокого уровня рождаемости. Отмечается тенденция увеличения числа ВИЧ-позитивных женщин и детей, что свидетельствует о переходе эпидемии из среды потребителей инъекционных наркотиков в общую популяцию - генерализованную стадию [40, 67]. Если в 2001 году в КР женщины составляли всего 2,5% из числа ВИЧинфицированных лиц, то в 2013 году - уже 52,0%, которые чаще всего заразились от мужей, потребляющих инъекционные наркотики. Передача ВИЧ от ВИЧ-позитивной матери ее ребенку во время беременности, схваток, родов или грудного вскармливания называется вертикальной передачей инфекции, или передачей ВИЧ от матери ребенку. Одной из задач предотвращения новых случаев ВИЧ-инфекции у детей является устранение передачи ВИЧ от матери ребенку. Улучшение охвата обследования беременных женщин позволяет своевременно выявить инфицированность матери и подключить комплекс мероприятий, направленных на профилактику передачи инфекции от матери ребенку (ППМР) [30, 40, 161]. Вертикальную трансмиссию ВИЧ-инфекции можно почти полностью предотвратить, если мать и ребенок получат антиретровирусные препараты (АРВП) на стадиях, когда может произойти инфицирование, а также путем 5 правильного выбора безопасного метода родоразрешения и подбора питания альтернативного грудному вскармливанию [1, 41, 70, 123]. Эпидемия ВИЧ-инфекции в странах Центральной Азии, особенно среди населения репродуктивного возраста в период социально-экономического неблагополучия, увеличение лиц, потребляющих инъекционные наркотики на территории южного региона страны, особенности семейного менталитета явились предпосылками для увеличения детей с высоким риском вертикальной трансмиссии ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Состояние здоровья матери и отца, информированность и приверженность к специфической антиретровирусной терапии (АРВТ) влияют на качество жизни и развитие ребенка, поэтому ВИЧ-инфекция продолжает оставаться одной из актуальных проблем здравоохранения и ППМР имеет большую значимость в сохранении здоровья ребенка. Связь темы диссертации с научными программами, основными научно исследовательскими работами Данная диссертационная работа инициативная. Цель исследования На основе медико-социальных характеристик детей с вертикальной трансмиссией ВИЧ-инфекции разработать меры по совершенствованию диагностики и обосновать эффективные схемы профилактики и лечения данной патологии в детском возрасте. Задачи исследования 1. Изучить медико-социальные предпосылки увеличения количества детей с перинатальным контактом по ВИЧ, подъема заболеваемости ВИЧинфекцией среди детей на юге КР. 2. Определить факторы риска, влияющие на вероятность инфицирования ребенка, рожденного от ВИЧ-позитивной матери. 3. Выявить особенности развития ребенка с перинатальным контактом по ВИЧ, клинико-иммунологические особенности детей до 18 месяцев с подтвержденным ВИЧ статусом и отрицательным результатом на ВИЧ. 6 4. Выработать оптимальные схемы ППМР для снижения риска инфицирования и летальности детей с перинатальным контактом по ВИЧ. Научная новизна полученных результатов Впервые установлено, что в КР предпосылками для роста числа детей с перинатальным контактом по ВИЧ и детей с вертикальной трансмиссией ВИЧ-инфекции являются повышение заболеваемости ВИЧинфекцией среди лиц репродуктивного возраста, переход эпидемии из среды потребителей инъекционных наркотиков в общую популяцию. Впервые определены факторы риска инфицирования ребенка: сроки диагностики ВИЧ-инфекции у матери, своевременность подключения АРВ профилактики матери и ребенку, выбор безопасного метода родоразрешения, применение питания, альтернативного грудному вскармливанию, материальный статус семьи, а также информированность родителей. Впервые доказано, что у детей с перинатальным контактом по ВИЧ- инфекции показатели физического развития и оценка прибавки массы и роста следует расценивать как фактор риска высокой заболеваемости, в том числе и ВИЧ-инфекцией. Данное заключение подтверждается наличием острого нарушения питания уже в 3-х месячном возрасте у 7,4% мальчиков и у 9,0% девочек, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей с тенденцией к снижению их числа среди детей старше одного года до 4,5%, задержки роста у обследованных независимо от пола (40,0-45,0%) в возрасте 3-х и 6-ти месяцев, которая уменьшается в 2 раза к 18 месяцам. Впервые установлено, что позднее выявление ВИЧ-инфекции у матери и ребенка, естественное вскармливание, отсутствие полноценной АРВ профилактики способствуют достоверному увеличению числа детей с III-IV клинической стадией заболевания и снижению иммунного статуса у матери и ребенка. Разработаны оптимальные схемы комбинированной АРВ профилактики матери и ребенка, а также АРВТ детей с вертикальной ВИЧ 7 трансмиссией с учетом преморбидного фона, сопутствующих заболеваний и побочных реакций на АРВ препараты. Практическая значимость полученных результатов Результаты данного исследования следует использовать в практическом здравоохранении для дифференцированного подхода к профилактике и лечению ВИЧ-инфекции у детей с вертикальной трансмиссией для эффективности лечения и снижения летальности. Для практического здравоохранения разработаны оптимизированные схемы ППМР, определен спектр методов лабораторной диагностики ВИЧинфекции у детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей. Для определения внутриутробной ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей в родильном доме следует использовать метод ПЦР ДНК диагностики ВИЧ с использованием сухой капиллярной крови (СКК) через 48 часов от момента рождения ребенка. Для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции у детей рекомендуется использование высокоактивной АРВТ (ВААРТ) с учетом сопутствующих заболеваний, побочных реакций на препараты и спектра имеющихся лекарственных препаратов. Экономическая значимость полученных результатов Внедрение метода ПЦР ДНК диагностики ВИЧ с использованием СКК через 48 часов от момента рождения позволит своевременно диагностировать и лечить внутриутробную ВИЧ-инфекцию у детей, рожденных от ВИЧпозитивных матерей, что будет способствовать снижению летальности среди детей до 18 месяцев жизни. Внедрение результатов исследования Результаты исследований внедрены в работу ООЦПБС, Республиканской клинической инфекционной больницы (г. Бишкек). С начала 2014 года на базе ООЦПБС внедрена ранняя диагностика ВИЧ у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей методом ПЦР ДНК диагностики ВИЧ с использованием СКК. 8 Основные положения диссертации, выносимые на защиту Медико-социальные 1. факторы, ухудшение условий жизни, увеличение внутренней и внешней миграции, увеличение лиц, потребляющих инъекционные наркотики, особенности семейного менталитета способствуют повышению заболеваемости среди лиц репродуктивного возраста, в том числе и женщин, что стало причиной увеличения детей с перинатальным контактом по ВИЧ. Поздняя 2. доступностью диагностика методов ВИЧ-инфекции, обусловленная экспресс-диагностики, низкий охват малой АРВ профилактикой матери и ребенка способствуют развитию III-IV клинических стадий ВИЧ-инфекции, как у матери, так и у ребенка в момент выявления ВИЧ статуса. Стандартные отклонения (СО) индексов «вес/возраст», «вес/рост» и 3. «рост/возраст», рекомендованные ВОЗ, следует использовать для оценки физического развития детей раннего возраста, имевших перинатальный контакт с ВИЧ-позитивной матерью. Алгоритм профилактики ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от 4. ВИЧ-позитивных комбинированной матерей АРВ включает: профилактики своевременное матери и ребенку проведение с учетом преморбидного фона и побочных реакций, информирование родителей и выработка у них приверженности к АРВТ, выбор безопасного метода родоразрешения, исключение грудного и смешанного вскармливания, внедрение методов ранней лабораторной диагностики у новорожденных. Личный вклад соискателя Исследования детей с медико-социальных перинатальным иммунологического статуса контактом причин по увеличения ВИЧ, ВИЧ-инфицированных изучение матерей количества клиникои детей, проведение АРВ профилактики и АРВТ, а также анализ полученных сведений выполнены лично автором. 9 Апробация результатов диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научнопрактической конференции молодых ученых, посвященной 90-летию заслуженного врача КР, д.м.н., профессора Т. И. Покровской (Бишкек, 2013г.); на научно-практической конференции врачей Ошской области в ООЦПБС, на конференции Республиканской клинической инфекционной больницы (РКИБ) (Бишкек, 2014г.), а также на научно-практической конференции с международным участием «Дети и ВИЧ: проблемы и перспективы» (СанктПетербург, 2014г.) Полнота отражения результатов диссертации в публикациях По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 7 статей в изданиях, рекомендованных ВАК КР, 4 - единоличных, 1 - в зарубежном издании. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 124 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов и практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 34 рисунками. Библиографический указатель включает 183 источника, в том числе 117 – русскоязычных, 66 - иностранных авторов. 10 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Этиология, эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием (вертикальной трансмиссией) За два десятилетия, прошедшие с момента появления сообщения о первом случае, распространился по клинически всему социально-экономического подтвержденного миру, представляя развития населения СПИДа, реальную земли. ВИЧ/СПИД угрозу Эта для эпидемия, которую можно отнести к пандемии XX-XXI века, уносит жизни миллионов людей, стирает пропасть между богатыми и бедными и подрывает социальноэкономическую безопасность [154, 175]. Так, если в мире зарегистрированы более 60 млн. ВИЧ-инфицированных лиц, то 30 млн. из них уже умерли [35, 100, 124]. Анализ распространенности ВИЧ позволил ученым определить еще в XX веке отдельные три области (территории) на планете и их особенности. В первую область входят страны Америки, Европы и Австралии, где заражение ВИЧ-инфекцией происходит в среде гомосексуалистов и потребителей инъекционных наркотиков. Во второй области (Африканский контингент, Карибские острова) большое число ВИЧ-инфицированных людей заразились при беспорядочных сексуальных связях с партнерами противоположного пола [7, 121]. Страны Восточной Европы, Ближнего Востока, в том числе Центральной Азии относятся к третьей области, где меньше встречались ВИЧ- инфицированные лица [100], но в последние годы отмечается значительный рост заболеваемости в этой области [5, 7, 121, 182]. Первые больные СПИДом были зарегистрированы в Соединенных штатах Америки (США) в 1979 году, а впервые верифицированы в США как самостоятельная болезнь - СПИД 11 в 1981 году, когда у пяти взрослых гомосексуалистов диагностировали пневмонию, вызванную Pneumocystis carini, до того описанную как вспышка болезни среди глубоко недоношенных детей или у больных с онкологическими заболеваниями, получавшими интенсивную цитостатическую терапию [164]. Однако вирус был выделен в 1983 году в двух лабораториях: Люком Монтаньи в Институте Пастера в Париже из клеток лимфатического узла гомосексуалиста с синдромом лимфаденопатии и вирус назван LAV (Lymphadenopathy-associated Virus) и Робертом Гало в лаборатории клеточной биологии опухолей Национального института рака в США от 48 больных СПИДом, где назван HTLV-III [57, 63, 120, 150,179]. Оказалось, что выделенные вирусы HTLV-III и LAV были идентичны, и вирус получил название вируса иммунодефицита человека - ВИЧ-1. Родиной ВИЧ-инфекции является Африка, где выделен еще менее патогенный вирус – ВИЧ-2. Считается, что этот вирус произошел от вируса иммунодефицита обезьян. Наиболее распространен ВИЧ-1 [8, 42, 56, 65, 114, 180]. ВИЧ-1 принадлежит к роду Lentivirus, к семейству ретровирусов (Retroviridae). Вирусная частица представляет собой ядро, окруженное оболочкой. Ядро содержит РНК (рибонуклеиновая кислота) и ферменты обратную - транскриптазу (ревертазу), интегразу, протеазу [163, 172, 183]. Как и все ретровирусы, ВИЧ характеризуется высокой изменчивостью. В организме от человека бессимптомной до по мере манифестной прогрессирования происходит инфекции изменение вируса от менее вирулентного до к более вирулентного варианта [34, 46, 64, 89, 93, 113, 154]. ВИЧ нестоек во внешней среде. Он практически полностью инактивируется прогреванием при температуре 56° С в течение 30 минут (для гарантии безопасности препаратов крови их обрабатывают при 56-60°С в течение 3-5 часов, а при кипячении через 1-3 мин. Вирус очень быстро погибает 12 под воздействием дезинфицирующих веществ в концентрациях, обычно используемых в лабораторной практике [7, 35]. Вирус обнаружен в крови, сперме, спинномозговой жидкости, грудном молоке, менструальной крови, влагалищном и цервикальном секретах, в биоптатах различных тканей, которые являются факторами передачи инфекции. В слюне, слезной жидкости, моче вирус находится в небольшом количестве, недостаточном для заражения. Вероятность заражения повышается при воспалительных заболеваниях половых органов [10, 26, 121]. Однако допускают, что вирус может сохраняться в высушенном состоянии в течение нескольких часов и даже дней, но только в жидкостях, содержащих ВИЧ в высоких концентрациях - в крови и сперме. В крови, предназначенной для переливания, вирус переживает годы, в замороженной сперме сохраняется несколько месяцев [65]. Низкая концентрация ВИЧ в других биологических жидкостях определяется его быстрой инактивацией [89, 114]. Первый случай СПИДа у ребенка зарегистрирован уже через 1,5 года после описания заболевания. В США в 1983 году описано заражение ВИЧ ребенка при гемотрансфузии. К декабрю 1994 года Center for Disease Control and Prevention (CDC) в США приводит сведения об инфицировании в стране уже 6209 детей в возрасте до пяти лет [121, 179]. ВИЧ-инфекция - хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением иммунной системы с развитием СПИДа, которое проявляется оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями. СПИД - представляет собой последнюю (IV стадию) стадию ВИЧ-инфекции [9, 23, 44, 183]. По данным ЮНЕЙДС количество ВИЧ-инфицированных людей в мире в 2006 году, достигло более 40 млн. человек [182]. При этом 37 млн. приходиться на взрослых, а остальные были малолетними детьми, которые заразились от своих матерей. Число женщин в этой статистике достигает 17 млн. [5, 168], в то же время, по оценкам ЮНЕЙДС с 2003 года по 2005 год в Центрально 13 Азиатских Республик (ЦАР) численность людей, живущих с ВИЧ, увеличилось в два раза и составило 57000 [97, 100]. На данный момент приблизительно 90,0% случаев ВИЧ-инфекции в этом регионе приходилось на Российскую Федерацию и Украину, из них 80,0% случаев ВИЧ-инфекции приходиться на лиц моложе 30 лет и каждый второй новый случай инфекции диагностируется у женщин [36, 130]. Женщины заражались ВИЧ-инфекцией в основном при половых контактах и употреблении инъекционных наркотиков, и в большинстве случаев ВИЧ-инфицированные женщины были в детородном возрасте [21, 36, 65, 107] и заражались в два раза чаще, чем мужчины. Возможно, поэтому ВИЧинфекция остается одной из основных причин смерти женщин детородного возраста [45, 131, 162]. Каждую минуту в мире становиться больше на одну ВИЧ- инфицированную молодую женщину [58]. 2,1 млн. детей, живущих с ВИЧ в возрасте младше 15 лет, были заражены внутриутробно, при рождении, либо при кормлении грудным молоком [5, 31, 154]. Передача ВИЧ от матери ребенку является у детей основным путем заражения. Подавляющее большинство ВИЧ-инфицированных детей в Восточной Европе и Центральной Азии заразились от своих матерей, хотя во время вспышек в Казахстане, КР, Российской Федерации и Узбекистане регистрировались случаи ВИЧ-инфекции у детей, связанные с переливанием контаминированной ВИЧ крови и использованием контаминированного оборудования для инъекций [32, 176]. Рост числа случаев ВИЧ-инфекции у женщин преимущественно детородного возраста и возрастающее значение гетеросексуального пути передачи ВИЧ способствовали распространению этого заболевания среди беременных женщин [70, 84]. В последнее время, в ряде стран Центральной Азии, а именно в Казахстане, КР и Узбекистане - отмечается рост числа лиц с диагнозом ВИЧ в основном среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) [102]. 14 Центральная Азия находиться на перекрестке основных путей торговли наркотиками между востоком и западом, и по сообщениям, в некоторых местах героин стоит дешевле алкоголя [42, 100]. По данным дозорного эпидемиологического надзора, КР находилась на второй - концентрированной стадии ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция в настоящее время имеет место во всех областях страны и распространяется преимущественно среди мужчин. Однако увеличивается число ВИЧ- позитивных женщин и детей, что свидетельствует о переходе эпидемии из среды ПИН в общую популяцию [84, 96, 99]. В настоящее время ВИЧ-инфекция у детей является одной из актуальнейших проблем во всем мире. Первоначально во многих странах была обусловлена внутрибольничной заболеваемостью, а в последние годы рождением детей ВИЧ-инфицированными женщинами [133]. Более 90,0% детской ВИЧ-инфекции является результатом именно перинатальной трансмиссии вируса [18, 47, 87, 90]. По оценкам Программы Организации Объединенных Наций по СПИДу (ООН ВИЧ/СПИД) в мире около 3 млн. детей младше 14 лет инфицированы ВИЧ, причем, только за 2001 год инфицировано 800000 детей. В подавляющем большинстве случаев - это дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, получившие вирус во время беременности, при родах и грудном вскармливании [140]. Передача ВИЧ от матери ребенку - основной источник ВИЧ-инфекции для детей в возрасте до 15 лет. Около 90,0% из 3 млн. детей младшего возраста, инфицированных с начала пандемии, родились в Африке, что объясняется, в основном, сочетанием высокой распространенности ВИЧ среди беременных женщин и высоким уровнем фертильности. Однако стремительный рост случаев передачи ВИЧ от матери ребенку наблюдается также в Индии и ЮгоВосточной Азии [100, 174]. Вероятность рождения инфицированного ребенка от зараженной матери сильно отличается в разных странах: в США, благодаря превентивным мероприятиям, только 3,0% детей, рожденных 15 ВИЧ-инфицированными матерями в 2000 годы, заражены ВИЧ [154]; в развивающихся странах показатель значительно выше – 25,0-35,0%, а по другим данным 25,0-48,0% [31, 47, 121]. Снижение передачи ВИЧ от матери ребенку является актуальной задачей в противодействии эпидемии. С начала развития эпидемии ВИЧ-инфекции в мире выявлено более 5 млн. детей, зараженных ВИЧ вследствие перинатальной передачи, что связано с повсеместным ростом распространения ВИЧ-инфекции среди женщин детородного возраста. Передача ВИЧ от матери ребенку является наиболее значимым источником ВИЧ-инфекции у детей во всем мире. Только за один 2006 год, в мире появилось 4 млн. новых ВИЧ-инфицированных, среди которых полмиллиона - дети в возрасте до 15 лет [11, 12, 24, 82, 174]. В развивающихся странах с низким уровнем организации помощи населению более трети детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией к шести годам умирают или переходят в стадию СПИДа, причем 20,0% из них - в течение первого года жизни и более 4,0% - в течение каждого последующего года [23, 94, 177]. Источником заражения является только человек, инфицированный ВИЧ, в стадии как бессимптомного вирусоносительства, так и развернутых клинических проявлений болезни [22, 35]. Пути передачи ВИЧ-инфекции - половой, парентеральный, вертикальный (перинатальный). Половой путь передачи инфекции реализуется при гетеро - и гомосексуальных половых контактах. При гетерогенных половых контактах вероятность заражения женщин больше. Наиболее подвержены инфицированию (группы риска) гомо - и бисексуалы, работники коммерческого секса и лица, имеющие многочисленных половых партнеров [31, 45]. Парентеральный путь инфицирования встречается в основном среди лиц потребляющих наркотики инъекционным путем. Инфицирование ВИЧ возможно при переливании зараженной крови, ее препаратов, использовании загрязненных кровью медицинских инструментов (шприцев, внутрисосудистых 16 катетеров, гинекологических зеркал, боров, шпателей, эндоскопов, хирургических и других инструментов, а также перчаток), не прошедших соответствующую обработку. Кроме того, факторами передачи вируса могут быть органы и ткани доноров, используемые для трансплантации. Контактнобытовой, воздушно-капельный пути передачи при ВИЧ-инфекции не встречаются. Кровососущие насекомые не играют роли в распространении инфекции [5, 24, 40]. Источником при ВИЧ-инфекции у новорожденных являются, как правило, матери - носители ВИЧ или больные СПИДом. Однако, не каждый ребенок, рожденный инфицированной женщиной, заражен ВИЧ [170, 173]. Риск вертикальной трансмиссии колеблется от 10,0% до 40,0%. Среди детей перинатальной с ВИЧ-инфекцией при вертикальной трансмиссии от матерей почти у 14,0% диагностируется СПИД уже в течение первого года жизни, а у 11,0-12,0 % диагноз СПИДа устанавливается в последующий год жизни [41, 43]. Передача вируса ребенку от ВИЧ-инфицированной женщины может быть внутриутробно (антенатально), в период схваток и родов (интранатально) или после рождения - при грудном и смешанном вскармливании (постнатально). Отмечено, что у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, болезнь прогрессирует значительно быстрее [5, 41, 47, 132]. Приблизительно 1800 детей во всем мире инфицируются данным путем ежедневно, большинство из них в развивающихся странах. В 2003 году по Российской Федерации (РФ) у каждой пятой ВИЧинфицированной женщины беременность закончилась родами [91, 92], только в 2013 году в РФ родилось 13000 детей от ВИЧ-позитивных матерей, позже каждый пятый ребенок был лишен родительской опеки [82]. Данный негативный факт менее распространен в республиках Центральной Азии, где дети продолжают жить в семье. Распространенность ВИЧ-инфекции среди беременных женщин в РФ составляет 0,4%. Отмечается тенденция увеличения количества родов у ВИЧ17 инфицированных женщин. Так, если в 2005 году было 6668 родов, в 2006 году – 6943, а в 2007 году количество родов составило уже 8600 [101]. Среди детей, рожденных от ВИЧ-позитивных женщин, отмечаются высокие показатели смертности. Так, в возрасте до пяти лет умирают 25,0% ВИЧ-позитивных детей и 12,0% ВИЧ-негативных детей с перинатальным контактом, тогда как в контрольной группе смертность детей, рожденных от здоровых матерей, не превышает 5,0%. Это объясняется снижением врожденного иммунитета у детей, матери которых заражены ВИЧ, а также дефектами ухода за детьми ВИЧ-инфицированными матерями. Такие дети чаще болеют различными тяжелыми инфекциями с летальным исходом [101, 171]. Следует отметить, что в последние годы, женщины и дети (грудного и раннего возраста) составляют более 60,0% всех новых случаев ВИЧ-инфекции. Известно, что более 90,0% детской ВИЧ-инфекции является результатом вертикальной трансмиссии [6], риск которой составляет 2,0-25,0% в промышленно развитых странах и достигает 50,0% в Африке [84, 89, 121]. В мире около 200 млн. женщин ежегодно беременеют, при этом 2,5 млн. из них – ВИЧ инфицированы [132]. Таким образом, этиологическая структура ВИЧ-инфекции неоднородна по генотипу и вирулентности, широко распространен ВИЧ-1, вертикальная трансмиссия ВИЧ-инфекции от матери ребенку является основным путем среди детей. 1.2. Патогенез ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием В патогенезе ВИЧ-инфекции повреждение иммунной системы играет особую роль, поскольку защитные механизмы создавались для сохранения генетической целостности организма, в том числе для защиты от повреждения 18 инфекционными агентами. Наиболее существенные изменения претерпевают Тлимфоциты (СD4 клетки), клетки нейроглии, макрофаги [53, 83, 173]. В результате нарушения функции иммунной системы, особенно при снижении числа СD4 лимфоцитов до 400 кл/мл и менее в кл/мл крови, возникают условия для неконтролируемой репликации ВИЧ со значительным увеличением количества вирусных частиц во всех средах организма [24, 93, 136]. Иммунные расстройства на ранних стадиях болезни способствует возникновению прогрессирующей анергии кожи и слизистых оболочек и подавлению воспалительной реакции на внедрение разнообразных инфекционных агентов. В дальнейшем создаются условия для развития оппортунистической инфекции вирусами, бактериями, грибами, простейшими и гельминтами, для развития злокачественных опухолей, а также для развития аутоиммунных процессов. Развивается развернутая картина СПИДа с последующей гибелью больного [34, 40, 111, 119]. Проникновение в организм ВИЧ означает инфицирование, т.е. первый этап, необходимый для репликации в клетках хозяина. Этими клетками человека в основном являются Т-лимфоциты - CD4 (classter differencation) клетки [52, 119, 143]. Как только ВИЧ приближается к CD4 клетке хозяина происходит соединение с CD4-рецепторами Т-лимфоцита (процесс прикрепления). Затем происходит связывание ВИЧ с ко-рецепторами CD4 клеток, что в свою очередь вызывает информационные изменения gp-120 и расправления гидрофобных концов gp-41 навстречу клетке [25, 40, 144]. В результате этого вирус падает на CD4 клетку и расправляет мембрану (слияние). Вирусный нуклеокапсид входит в клетку и там распадается, высвобождая три важных энзима: интегразу, протеазу и обратную транскиптазу, которая способствует транскрипции и последующей репликацией ВИЧ, которая происходит миллиарды раз в день, разрушая иммунную систему хозяина и вызывая прогрессирование заболевания. Количественные и качественные нарушения в иммунном статусе в дальнейшем проявляются клиническими синдромами иммунной 19 недостаточности: инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным. Признаки иммунодепрессии начинаются задолго до клинических проявлений ВИЧинфекции [23, 28, 39, 48, 61, 64, 117]. Передача ВИЧ от матери ребенку, и развитие болезни зависит от клинической стадии ВИЧ-инфекции матери, уровня вирусной нагрузки (ВН), течения беременности, родов и от вида вскармливания. Чем выше уровень вирусной РНК (вирусная нагрузка) в крови матери, тем выше риск передачи ВИЧ от матери ребенку [4, 29, 44, 109, 145, 173]. При отсутствии АРВТ частота передачи вируса от матери ребенку составляет 5,0%, при уровне РНК свободного ВИЧ менее 1000 копии в 1 мл частота передачи от матери ребенку достигает до 15,0%, при уровне вирусной РНК от 1000 до 9999 коп/мл до 37,0% [95]. При повторных беременностях риск инфицирования повышается у следующего ребенка, чем у предыдущего [4, 29, 30, 37, 91, 92, 159]. На состояние иммунной системы будущего ребенка оказывает также влияние иммунологического состояния ВИЧ-инфицированной женщины. Существует мнение, что беременность ВИЧ-инфицированной женщины не оказывает влияния на прогрессирование болезни и не приводит к уменьшению CD4 лимфоцитов, а ВН остается стабильной [1, 28, 92]. В то же время наши наблюдения за ВИЧ-инфицированными беременными матерями не всегда подтверждают это мнение, так как состояние матери зависит и от других факторов, например приверженности к АРВТ. Дети, которые рождены до 34 недели гестации, заражаются в четыре раза чаще, чем дети, которые родились после этого срока [155]. В то же время, ряд авторов [90, 111] считают, что ВИЧ-инфицирование плода происходит в основном на поздних сроках беременности и значительно реже во время родов. С этим мнением трудно согласиться, так как большинство исследователей считают высоким риском инфицирования - ранние сроки беременности [37, 38, 73, 75, 77, 80, 89]. 20 При низком содержании уровня СD4 клеток у матери, возможность инфицирования ребенка возрастает [43, 53, 140]. На всех сроках беременности ВИЧ может поражать плаценту гематогенным путем [31, 37, 157]. Риск вертикальной трансмиссии ВИЧ снижается, при своевременной диагностике острых воспалительных изменений плаценты с последующим началом лечебных и профилактических мероприятий [97, 178]. Выявление Р24 антигена (раннего антигена ВИЧ) в крови беременной повышает риск инфицирования плода в три раза [112]. Передача ВИЧ от матери ребенку во время родов связано с прямым контактом плода с зараженной материнской кровью и секретом гениталий во время прохождения через родовые пути или с восходящей инфекцией из влагалища, шейки матки. Риск инфицирования во время родоразрешения более велик, чем во время беременности [33, 98, 111, 155, 159]. Наряду с высоким содержанием вирусной РНК в крови матери, независимым фактором риска передачи ВИЧ ребенку служит высокое содержание вирусной РНК в выделениях из половых путей. В период беременности может происходить четырех кратное возрастание уровня ВИЧ в шеечно-влагалищных секретах. Более высокий коэффициент инфицирования младенца, родившегося первым из двойни, возможно, объясняется более продолжительным воздействием инфицированных секретов [63, 111]. Считают, что в 62,0-85,0% перинатальная трансмиссия происходит в родах или в раннем неонатальном периоде [97]. Чем длиннее период родов, тем больше вероятность ВИЧ-инфицирования ребенка этим путем [110]. Инфицирование после родов может быть связано и с кормлением грудью ВИЧ-инфицированной матерью, при этом вероятность инфицирования повышается по мере увеличения длительности вскармливания. Это связано с повреждением слизистых оболочек ротовой полости, вызванных стоматитом, оральным кандидозом, прорезыванием зубов у ребенка, маститом и трещины сосков у матери. Чем дольше женщина кормит грудью, тем выше риск передачи ВИЧ-инфекции ребенку [12, 37]. 21 Врожденная ВИЧ-инфекция развивается на фоне незрелой иммунной системы у ребенка, в период, когда происходит наиболее интенсивный в жизни ребенка рост и нервно-физическое развитие [1, 15, 31, 33, 166, 167]. При рождении ВИЧ-инфицированный ребенок, как правило, имеет низкий уровень ВН ВИЧ (в пределах 10000 коп/мл). Однако в течение первых двух месяцев уровень ВН быстро повышается и на протяжении всего первого, а иногда и второго года жизни остается высоким (иногда достигая до 10000000 коп/мл), в отличие от взрослых пациентов [46, 62, 95, 98, 178]. Абсолютное значение показателя CD4 лимфоцитов зависит от возраста ребенка и у неинфицированных детей существенно выше, это считается физиологической возрастной особенностью ребенка [126, 153]. Поэтому его снижение не всегда заметно, и кроме того, является менее четким прогностическим фактором риска оппортунистических инфекций. У ВИЧ-инфицированных детей грудного и младшего возраста общее число лимфоцитов часто бывает нормальным, а у 15,0% больных СПИДом детей не нарушено и соотношение числа лимфоцитов CD4 и CD8 [46, 50, 63]. Частота инфицирования ребенка, рожденного от ВИЧ-позитивной матери, а также отягощенного развитие ВИЧ-инфекции акушерского и зависит от ряда факторов: гинекологического анамнеза ВИЧ-инфицированной матери во время беременности, кратности беременности и родов у ВИЧ-инфицированной женщины, степени иммуносупрессиии ВН, клинической стадии ВИЧ-инфекции у матери в период беременности, длительности периода родов и выбора метода родоразрешения, длительности грудного и смешанного вскармливания, своевременности назначения высокоактивной АРВ профилактики матери и новорожденному, а также от приверженности к ней. 22 1.3. Клинико-диагностические особенности ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей Каждому ребенку, рожденному от ВИЧ-позитивной женщины, необходимо определить ВИЧ статус при рождении, но не позже достижения им возраста 4-6 недель и 3-4 месяцев [59], хотя раньше обследование проводили в два и шесть месяцев ПЦР ДНК диагностика ВИЧ и 12, 18 месяцев иммуноферментный анализ (ИФА) и иммунный блоттинг (ИБ) [3, 58, 68, 85]. Однако из-за низкой доступности лабораторной диагностики метод ПЦР ДНК ВИЧ в ООЦПБС стало возможным с 2013 года. Первый положительный результат ПЦР ДНК диагностики ВИЧ основание для предварительного диагноза ВИЧ-инфекции у ребенка и указывает на необходимость начала АРВТ. Независимо от результатов этих исследований, повторный тест ПЦР ДНК диагностики ВИЧ проводится в возрасте 3-4 месяцев. Второй положительный результат дает право судить, что ребенок ВИЧинфицированный. Второй отрицательный результат - ребенок не инфицирован ВИЧ, дальнейшее наблюдение и ведение ребенка как ВИЧ-негативного и мониторинг за появлением симптомов ВИЧ осуществляется до 18 месяцев. При появлении симптомов ВИЧ до 18 месяцев обязательно провести ПЦР ДНК тестирование. При получении двух разных результатов тестирования (один положительный и один отрицательный) проводится третье обследование методом ПЦР ДНК диагностики ВИЧ [3, 59, 85, 174]. При недоступности метода ПЦР ДНК диагностики ВИЧ рекомендуется провести исследование на антитела к ВИЧ в возрасте 12 и 18 месяцев методом ИФА, при положительном результате в 18 месячном возрасте с последующим подтверждением ИБ, что свидетельствует о наличии ВИЧ-инфекции у ребенка [3, 174]. 23 Если при исследовании в возрасте 18 месяцев методом ИФА у ребенка не обнаружены антитела к ВИЧ, то результат трактуется, как отрицательный, дальнейшее наблюдение как здорового ребенка [3, 59, 68, 85]. Существует особенность диагностика у младенцев, рожденных от ВИЧпозитивных матерей находящихся на грудном вскармливании. Так, если ребенок получает грудное вскармливание, вирусологическое исследование методом ПЦР ДНК диагностики ВИЧ можно провести в соответствии с алгоритмом для детей находящихся на искусственном вскармливании. Если результат отрицательный, повторное тестирование провести через 3-6 месяцев после полного прекращения кормления грудью. У детей, подвергавшихся воздействию АРВ препаратов (АРВП) в процессе ППМР, и диагностика у младенцев, рожденных женщинами, получающими АРВТ после положительного ПЦР ДНК диагностики ВИЧ к 18 месячному возрасту можно получить отрицательный результат ИФА, что требует повторного проведения ПЦР ДНК диагностики ВИЧ или определение ВН [3, 14]. Детям в возрасте 18 месяцев рекомендуется ставить диагноз с помощью вирусологического исследования на ВИЧ. Однако если возможность проведения такого исследования ограничена, в данной возрастной группе вирусологический тест можно проводить только после получения положительного результата серологического исследования на ВИЧ [3, 85, 174]. Для успешного проведения ППМР - комплекса мер по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку или плоду во время беременности, родов и при вскармливании, необходимо учитывать клинические особенности проявления болезни у матери, а также ВН и иммунный статус (СD4, СD8) в динамике в сопоставлении с развитием ребенка в соответствии с возрастом [31, 43, 73, 129, 138]. Обычно у взрослых, в том числе у женщин, первым проявлением ВИЧинфекции является гриппоподобное заболевание, совпадающее с высоким подъемом концентрации вируса в крови. Эта стадия - острая лихорадочная фаза 24 (синдром сероконверсии или ранний ретровирусный синдром) - сменяется бессимптомным периодом, во время которого иммунная система сдерживает репродукцию ВИЧ и концентрация вируса РНК бывает обычно ниже, чем в острой лихорадочной фазе; как правило, она остается примерно одинаковой на протяжении нескольких месяцев или лет [120, 133]. Со временем развивается клинически выраженный иммунодефицит и репродукция вируса ускоряется, поэтому низкое число лимфоцитов CD4 клеток и высокая концентрация вирусной РНК в крови служат независимыми прогностическими факторами быстрого прогрессирования инфекции [16, 34, 64]. Терминальная стадия нарушением функции ВИЧ-инфекции – СПИД сопровождается внутренних органов, развитием злокачественных новообразований, ростом репродукции вируса [27, 36, 86]. Ранний ретровирусный синдром при инфицировании ребенка в утробе матери не описан, т. е. отсутствует острая лихорадочная фаза [27, 141, 175]. Клинические проявления и последствия ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей, зависят от сроков вертикальной передачи вируса (антенатальный, интранатальный, постнатальный) [108, 129]. Так, при внутриутробном инфицировании, у детей первые признаки болезни начинаются уже первые месяцы жизни, а у детей заразивших парентеральным путем может достичь несколько лет. Средний инкубационный период у детей с вертикальной трансмиссией ВИЧ-инфекции примерно 12-36 месяцев, а у детей с парентеральным путем передачи около 41 месяцев [9, 10, 62, 112]. Скорость прогрессирования болезни зависит от разных факторов, включая путь и время инфицирования, количество и фенотип вируса [146, 149]. Врожденная ВИЧ-инфекция по течению может быть разделена на две группы: с медленно прогрессирующим и быстро прогрессирующим течением. У большинства детей отмечается медленно прогрессирующее течение – 72,080,0% болезни (средний возраст развития СПИД – 6-7 лет). Быстро 25 прогрессирующее течение развивается у 20,0-28,0% (умирают в течение одного года жизни, средний возраст возникновения СПИД – 4 месяца) [31, 66, 86, 156]. У детей младшего возраста, которые в основном инфицированы от матерей, ВИЧ-инфекция протекает значительно стремительнее и более тяжело, чем у старших детей, инфицированных парентеральным путем [9, 25, 136, 158, 165, 171]. Вероятно, это обусловлено незрелостью иммунной системы на момент заражения или наличием повышенного числа уязвимых к ВИЧ клетокмишеней. Незрелая иммунная система новорожденного не способна подавить репродукцию ВИЧ и защитить ребенка от оппортунистических инфекций, риск которых в первый месяц жизни особенно высок [66, 78, 152, 153]. Раннее внутриутробное ВИЧ-инфицирование может привести к гибели плода или такие дети рождаются слабенькими и недоразвитыми. Заражение во время родов приводит к более позднему появлению признаков инфицирования [2, 20, 32, 38, 116, 148, 161]. Ряд авторов считают [76, 77], что особенностью клинического течения перинатальной ВИЧ-инфекции у детей является наличие широкого спектра сопутствующей патологии, сложность интерпретации иммунологических и вирусологических показателей для своевременной коррекции АРВТ и реабилитации этих пациентов. В то же время, знание возрастных особенностей детской иммунной системы помогает правильно оценить течение ВИЧинфекции у детей и определиться с выбором тактики лечения ребенка [80, 81]. Однако, малочисленность данных по динамике клинико-лабораторных показателей детей с ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ, недостаточная разработанность схем мониторинга приводит к неполному обследованию больного и затрудняет проведение лечебно-реабилитационных мероприятий [1, 9, 27, 38, 147, 171]. Незрелость иммунитета у грудных детей обуславливает частоту тяжелых инвазивных бактериальных инфекций. У детей с вертикальным путем передачи ВИЧ - это исключительно высокие уровни виремии (ВН) первые месяцы жизни [140]. На первом году жизни уровень виремии резко снижается, и в 26 последующие годы снижается медленнее. Примерно к 4-6 годам жизни уровень РНК ВИЧ стабилизируется на относительно низком уровне [1, 9, 51, 59, 118]. Дети с внутриутробным инфицированием, родившиеся от матерей с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции, болеют чаще и тяжелее, чем дети, родившиеся у матерей с бессимптомной стадией [51, 69]. Степень выраженности клиники определяют высокая ВН в плазме, характеристика самого вируса, его репликационной способности [20, 34, 139]. Риск умереть в раннем возрасте при внутриутробном инфицировании в два раза выше, по сравнению с инфицированием во время родов [81, 95, 137]. При внутриутробном ВИЧ-инфицировании часто рождаются недоношенные дети и с неврологическими нарушениями [73, 147]. Уже при рождении у них отмечаются признаки черепно-лицевого дисморфизма: выступающая лобная часть, напоминающая по форме коробку, уплощение носа, умеренно выраженное косоглазие, удлиненные глазные щели, голубые склеры, значительное укорочение носа и микроцефалия. Поражение нервной системы при перинатальном пути инфицирования отмечается у 80,0% детей, а по данным некоторых исследователей - у 90,0% [105, 125]. В настоящее время наиболее частым неврологическим синдромом является ВИЧ-энцефалопатия [22, 133, 147], которая становится доминирующим синдромом поражения центральной нервной системы [135, 136]. Дети, инфицированные в возрасте от 6 до 24 месяцев, отстают в психическом развитии в 89,0% случаев [137, 142]. После рождения они плохо развиваются, склонны к повторным инфекциям, у них постоянно увеличены лимфоузлы, печень и селезенка [9, 108, 141]. Считают, что при появлении клинических признаков болезни на первом году жизни ребенок обычно не переживает первый год. Более благоприятно протекает заболевание у детей, инфицированных парентеральным путем старше одного года [20, 24, 87, 148]. У многих ВИЧ-инфицированных детей (в том числе получающих АРВП) первые два года жизни развивается та или иная степень задержки физического 27 и психомоторного развития, появляются хронические или рецидивирующие инфекции, стойкое увеличение лимфоузлов, гепатоспленомегалия, лихорадка, диарея, тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями и анемией [105, 112, 128, 151, 153, 161]. Большинство этих симптомов на фоне комбинированной АРВТ выражены слабее, однако даже дети, получающие такую терапию, все равно заметно отстают в росте [13, 54, 63, 78]. Гепатоспленомегалия и генерализованная лимфаденопатия (ГЛАП), у детей с ВИЧ-инфекцией часто бывает первым признаком процесса на ранних стадиях болезни [88, 60, 127, 148, 156]. Примерно у 20,0% ВИЧ-инфицированных детей первые 3-6 месяца жизни быстро прогрессируют оппортунистические нарушения инфекции иммунитета (пневмоцистная и развиваются пневмония, тяжелые бактериальные или грибковые инфекции). У некоторых грудных детей пневмоцистная пневмония развивается при нормальном уровне лимфоцитов CD4 и представляет собой первичную инфекцию с подострым или острым началом, лихорадкой, кашлем, тахипноэ и хрипами в легких [128, 150, 152, 153, 160]. Поражение печени у ВИЧ-инфицированных детей нередко проявляется гепатомегалией с легким или умеренным волнообразным повышением активности печеночных аминотрансфераз [54, 142]. Нередко ВИЧ-инфекция протекает с поражением почек, которое в большинстве случаев проявляется протеинурией. У 50,0% ВИЧ-инфицированных детей выявляются нарушения со стороны сердца, кардиомиопатия развивается в 12,0-20,0% случаев [65]. Аутоиммунные нарушения включают иммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопению, афтозный стоматит [134]. Саркома Капоши и другие обусловленные ВИЧ-инфекцией новообразования у детей встречаются редко. Диагностические критерии СПИДа появляются примерно у 8,0% детей в год [22, 153]. 28 1.4. Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку (ППМР) и лечение ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием Составляющими ППМР являются: своевременное профилактическое назначение АРВП ВИЧ-инфицированной беременной и ребенку после рождения, проведение планового кесарево сечения на 38-39-й неделе беременности, отказ от грудного вскармливания. Все это снижает риск рождения ВИЧ-инфицированного ребенка на 98,0-99,0%, т.е. удается избежать перинатального инфицирования[19, 31, 32]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала данные о том, что даже при полном отсутствии медицинского наблюдения, профилактики и социальной поддержки риск передачи ВИЧ от матери к младенцу при искусственном вскармливании составляет 15,0-30,0%, а при грудном вскармливании повышается до 20,0-45,0% [3, 5, 18, 21, 55]. Грудное вскармливание - доказанный путь передачи ВИЧ от матери к ребенку. ВОЗ рекомендует, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины избегали кормления грудью там, где искусственное вскармливание приемлемо, возможно, доступно, безопасно и поставляется без перебоев [79, 115]. Во многих странах с низкими и средними доходами населения эти критерии по искусственному вскармливанию не соблюдаются, и грудное вскармливание остается единственным вариантом, доступным для большинства ВИЧинфицированных женщин [17, 31, 67, 79]. Однако впоследствии выявили, что в странах с ограниченными ресурсами быстрое отлучение от грудного вскармливания ассоциировалось с повышением показателей заболеваемости и смертности детей [72]. Одно из приоритетных направлений в сфере ППМР состояло в том, чтобы найти методы снижения поздней постнатальной передачи ВИЧ через грудное вскармливание [33, 69, 103, 106]. Полный отказ от грудного вскармливания 29 предотвращает передачу ВИЧ от матери к ребенку, но там, где нет чистой воды, такой метод сопряжен с таким, же риском детской смертности, что и у детей на грудном вскармливании [17, 18, 140]. Смешанное вскармливание ассоциируется с самым высоким риском постнатальной передачи ВИЧ от матери к ребенку через грудное молоко. Своевременно назначенная (с 14 недель) АРВ профилактика, которую назначают как ВИЧ-позитивной матери во время беременности, так и ребенку после рождения в течение 4-х недель, снижает риск передачи ВИЧ от матери к ребенку. Поэтому, в развитых странах грудное вскармливание детям ВИЧпозитивных матерей не желательно, а в развивающихся странах - вопрос решается с учетом наличия возможности искусственного вскармливания и риска инфицирования для ребенка при исключении грудного вскармливания. Матери, получающие высокоактивную АРВТ (ВААРТ) имеют низкий риск трансмиссии ВИЧ при грудном вскармливании [2, 13, 21, 49, 55, 174]. Доказательство внутриутробной передачи ВИЧ включают обнаружение ВИЧ в крови и тканях плода, амниотической жидкости и тканях плаценты, а также выявление ВИЧ у многих ВИЧ-инфицированных детей уже при рождении. Об интранатальной передаче инфекции свидетельствует тесная связь между вероятностью передачи ВИЧ от матери ребенку и длительностью безводного периода. Кроме того, подобный механизм был показан в рандомизированном клиническом исследовании, где сравнились кесарево сечение и родоразрешение через естественные родовые пути. И, наконец, передача ВИЧ при кормлении грудью была показана в клиническом исследовании, где сравнились грудное и искусственное вскармливание [19, 30, 98]. Существуют общепризнанные факторы риска перинатальной передачи ВИЧ (если матери и ребенку не проведены профилактические мероприятия): - в 25,0-40,0% во время беременности, внутриутробно через плаценту; 30 - в 60,0-75,0% во время родов при контакте плода с инфицированной кровью или секретами матери и при заглатывании плодом материнской крови или других жидкостей; - в 7,0-22,0% при грудном вскармливании, если в момент вскармливания грудью у матери имеет место острая фаза ВИЧ-инфекции – риск передачи возрастает до 29,0% [14, 19, 32, 69, 106]. Большинство авторов [32, 67] различают следующие факторы риска передачи ВИЧ от матери ребенку: материнские (высокая ВН, степень иммуносупрессии, наличие других инфекционных заболеваний, употребление наркотиков и курение, дефицит витамина «А» и нарушение питания), акушерские (длительный безводный период - более четырех часов, роды через естественные пути, инвазивные вмешательства во время беременности и родах), факторы плода (ребенка) (недоношенность, низкая масса тела при рождении, соответствие НLА матери и плода, первый из двойни, заболевания ребенка в период грудного или смешанного вскармливания. Одновременно с комплексом ППМР необходимо проводить у детей с установленным ВИЧ статусом лечение с применением ВААРТ, что приводит к выраженному и стойкому вирусологическому ответу [54, 72, 101, 181], тем самым замедляя прогрессирование заболевания и увеличение выживаемости, снижение заболеваемости оппортунистическими инфекциями. Успехи в создании новых средств терапии, сделала возможным лечения ВИЧ-инфекции в самом раннем возрасте после установления ВИЧ статуса ребенка [15, 49, 169]. На сегодняшний день общепризнано, что все дети, родившиеся от ВИЧинфицированных женщин, должны получить короткий курс АРВ профилактики перорально в виде сиропов [3, 68]. Выбор режима АРВ профилактики и его продолжительность у новорожденного зависит от схемы и продолжительности АРВТ или АРВ профилактики у матери, а также от выбора метода вскармливания, которая на сегодняшний день назначается не менее четырех недель тремя АРВП независимо от этих факторов, в целях постконтактной профилактики [18, 68, 181]. 31 Дополнительные рекомендации по лечению ВИЧ-инфицированных детей включают необходимость учета уровня ВН в динамике, количество СD4 лимфоцитов и их процентное соотношение, развитие клинических симптомов инфекции, возможность комбинации АРВП, выработку приверженности к ВААРТ [38, 74, 104]. В связи с тем, что АРВТ назначается пожизненно, то при начале такого лечения нужно принимать во внимание возможные ограничения последующего выбора АРВП при развитии лекарственной резистентности [6, 38, 113, 122]. Недостаточные же дозировки АРВП будут способствовать развитию резистентных штаммов ВИЧ, тогда как передозировка приведет к развитию токсических реакций и осложнений [123]. Традиционно показателями эффективности АРВТ детей с ВИЧ-инфекцией являются: снижение ВН, увеличение количество и процентного соотношения СD4 клеток и соответствие психомоторного развития возрасту ребенка, редкость оппортунистических заболеваний, отсутствие побочных явлений. Оценка приверженности к АРВТ должна проводиться мультидисциплинарной группой, включающей, кроме инфекциониста-педиатра, детского психолога. К сожалению, в настоящее время эффективная стратегия по предупреждению неудач при АРВТ ВИЧ-инфекции у детей не определена [13]. Малочисленность данных по динамике клинико-лабораторных показателей детей с ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ, недостаточная разработанность схем мониторинга приводит к неполному обследованию больных и затрудняет проведение лечебно-реабилитационных мероприятий, что диктует необходимость поиска альтернативных совершенствования используемых препаратов. 32 схем АРВТ, ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Наблюдение за детьми с перинатальным контактом по ВИЧ проводилось на базе диспансерного отдела ООЦПБС в период 2003-2014 годы. Объектом исследования были 273 детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей в возрасте от 0 до 7 лет, проживающие в г. Ош и Ошской области. В возрастной структуре наблюдаемых детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (n=273), преобладали дети первого года жизни – 150 (55,0%), от 1-го до 3-х лет – 66 (24,2%), от 3-х до 7 лет – 47 (20,8%). В связи с низкой доступностью методов экпресс-диагностики для раннего выявления ВИЧинфекции среди детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей в период исследования возрастная структура детей колебалась от 0 до 7 лет. Большая группа детей - 171 (62,7%) были зарегистрированы в разные сроки после рождения в регионарном центре профилактики и борьбы со СПИДом. Следующая группа наблюдаемых детей 70 (25,6%) обследовали в динамике систематически (ежеквартально) с момента рождения до уточнения ВИЧ статуса. Дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией - 32 (11,7%), выявлены после ретроспективного обследования по клинико-эпидемиологическим показаниям. По достижении 18 месяцев у детей с перинатальным контактом по ВИЧ, уточнялся ВИЧ статус ребенка и не инфицированные дети были сняты с диспансерного наблюдения ООЦПБС. В то же время, были дети старше двух лет, которым, к сожалению, диагноз ВИЧ-инфицированности определен после поздней диагностики ВИЧ-инфекции у матери, так как тестирование беременных женщин на ВИЧ стало возможным в нашей стране только с 2009 года. Диагностику ВИЧ-инфекции детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей в зависимости от периода внедрения различных методов лабораторной диагностики можно выделить на несколько этапов: - обязательное тестирование беременных на ВИЧ-инфекцию с 2009 года; 33 - диагностика ВИЧ-инфекции только при достижении 12 и 18 месяцев с помощью ИФА и ИБ; - определение ВН методом ПЦР РНК диагностики ВИЧ с 2009 года; - ранняя диагностика ВИЧ-инфекции с помощью метода ПЦР ДНК диагностики ВИЧ с использованием цельной крови 2013 года; - ранняя диагностика ВИЧ у детей методом ПЦР ДНК диагностики ВИЧ с использованием СКК с 2014 года; Диагноз ВИЧ-инфекции у детей устанавливался или исключался комиссионно, с участием специалистов центра СПИД согласно установленным нормативным документам МЗ КР. При постановке диагноза ВИЧ-инфекции учитывались данные эпидемиологического анамнеза, наличие клинических признаков ВИЧ-инфекции, результаты серологических исследований на ВИЧ (ИФА, ИБ), вирусологических исследований (ПЦР РНК и ДНК ВИЧ) и показатели иммунного статуса (СD4, СD8, АЧЛ, СD4/СD8). При подтверждении ВИЧ статуса детей, ребенок должен был состоять на диспансерном учете в ООЦПБС для дальнейшего наблюдения и лечения, которые проводились в соответствии клиническими протоколами МЗ КР по ВИЧ-инфекции. Детей имевших перинатальный контакт с ВИЧ-инфицированной матерью, после исключения ВИЧ статуса снимали с диспансерного наблюдения ООЦПБС и передавали в ЦСМ (центр семейной медицины) по местожительству для дальнейшего наблюдения, как здорового ребенка. Клинико-лабораторное проводилось по стандарту и инструментальное оказания обследование медицинской помощи детей ВИЧ- инфицированным детям и имеющим перинатальный контакт по ВИЧ. У 70 детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей наблюдавшихся с рождения, проводилось обследование показателей иммунного статуса (СD4, СD8, АЧЛ, СD4/СD8) ежеквартально до 18 месяцев (до определения ВИЧ статуса) для выявления иммуносупрессии и своевременного подключения 34 АРВТ, при наличии клинических проявлений болезни, так как в то время не было возможности метода ранней диагностики ПЦР ДНК ВИЧ. Таблица 2.1 - Методы и объем лабораторных исследований № 1. 2 3 4 5 6 Методы исследования Общеклинические методы исследования Биохимические методы исследования Серологические методы исследования: а) ИФА; б) экспресс-тесты; в) ИБ на ВИЧ; Иммунологические методы исследования (СD4, СD8, АЧЛ, СD4/СD8); Вирусологические методы исследования: а) ПЦР РНК диагностика ВИЧ; б) ПЦР ДНК диагностика ВИЧ; в) ПЦР ДНК диагностика ВИЧ с использованием СКК. Оценка физического развития детей Одновременно с Количество обследованных матерей / детей Количество исследований матерей / детей 136/97 345/322 83/57 83/127 273/131 3/0 273/42 546/231 3/0 273/42 186/112 552/325 43/4 52/2 0/17 0/30 0/32 0/35 0/51 0/318 общеклиническими, биохимическими методами исследования использовались серологические методы исследования (ИФА и ИБ), исследование параметров клеточного иммунитета (СD4, СD8, АЧЛ, СD4/СD8), вирусологические методы (ПЦР РНК и ДНК диагностика ВИЧ), метод ПЦР ДНК диагностики ВИЧ с использованием СКК на фильтровальной бумаге. Проводилась также оценка физического развития детей путем 35 сопоставления антропометрических показателей со стандартами ВОЗ (2006г.), таких как «вес/возраст», «вес/рост» и «рост/возраст» учитывая пол ребенка. Общеклинические методы исследования включали анамнестические сведения о ребенке и матери, данные эпидемиологического анамнеза, клинических проявлений болезни в сопоставлении с психомоторным развитием соответственно возрасту ребенка, исследование общего анализа крови и мочи в динамике болезни. Для этого проводили анализ всей доступной медицинской документации: амбулаторной карты матери и ребенка в отделе диспансерного наблюдения ООЦПБС, амбулаторной карты ребенка в ЦСМ по местожительству, карты беременной женщины. При госпитализации детей анализировали истории болезни ВИЧ-инфицированных детей или детей с перинатальным контактом по ВИЧ и выписки из стационаров. Определение клинической стадии ВИЧ-инфекции матери и ребенка проводилось по классификации ВОЗ согласно приказам МЗ КР по ВИЧ-инфекции. Биохимические методы исследования сыворотки крови проводили для определения уровня общего белка, билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы. Исследования проводились местожительству, а копия детям в результатов лечебных исследования учреждениях по фиксировалась в амбулаторной картеотдела диспансерного наблюдения ООЦПБС. Серологические методы исследования (ИФА, ИФА экспресс-тестом и ИБ): ИФА проводился в диагностической лаборатории ВИЧ ООЦПБС. ИФА позволяет выявлять в крови суммарный спектр антител к ВИЧ. Комплект оборудования ИФА на котором выполнялись исследования: Ридар (считывающий аппарат) – Thermo Scientific Multiskan FC (производство Финляндия), термошейкер для иммунопланшет PST - 60 HL/PST - 60 HL - 4 (производство Финляндия), аппарат для промывания микропланшет MW - 12A (производство Китай). ИФА экспресс-тестом проводился с 2009 года для определения ВИЧ статуса беременных женщин, которые поступили в родильные отделения без 36 анализов на ВИЧ или ранее не состояли на учете по беременности, т.е. не были обследованы на ВИЧ-инфекцию. Экспресс-тестирование способствовало экстренному определению ВИЧ статуса рожениц в целях подключения комплекса ППМР. Для этого использовались экспресс-тесты «Firstresponse HIV 1.2.0 Card Test» (производство Индия). ИБ - представляет подтверждающий методом собой и наиболее является широко «золотым применяемый, стандартом» для подтверждения результатов в отношении ВИЧ, с помощью которого определяется истинная ВИЧ позитивность. В том случае если исследуемый образец крови дал дважды положительный результат в ИФА, кровь тестируется в подтверждающем тесте ИБ. В отличие от ИФА ИБ позволяет обнаруживать антитела к индивидуальным белкам ВИЧ. Результат считают «положительным» при выявлении антител против любых двух белков из ниже перечисленных: р24, gp41 и gpl20. Данный серологический метод выполнялся на оборудовании Profiblot T48 TECAN (производство Австрия). Вирусологические методы проводились в референс-лаборатории Республиканского центра СПИД. Для определения ВН у ВИЧ-инфицированных пациентов Ошской области образцы цельной крови с 2009 года доставлялись в лабораторию Республиканского центра СПИД. Количественные и качественные методы определения генетического материала ВИЧ проводились методом ПЦР РНК и ДНК диагностики ВИЧ с использованием прибора для проведения ПЦР в режиме реального времени «Rotor-Gene» (модель Rotor-Gene Q) (производство Австрия). В основе метода ПЦР РНК диагностики ВИЧ лежит уникальное свойство нуклеиновых кислот способность к саморепродукции, которая воспроизводится искусственно in vitro. При этом синтезируются только строго специфические фрагменты НК. Для определения ПЦР РНК диагностики ВИЧ использовался реактив Амплисенс ВИЧ монитор, порог чувствительности метода 500 коп/мл (производство Россия), в котором вычисляется количественное измерение 37 концентрации вируса в крови с целью прогноза и мониторинга уже установленной ВИЧ-инфекции. Для диагностики перинатальной ВИЧ-инфекции с 2013 года применялся также метод ПЦР ДНК диагностики ВИЧ-инфекции в двух и шестимесячном возрасте. Если метод ПЦР ДНК диагностики ВИЧ не доступен, рекомендуется провести исследование антител к ВИЧ в 12 и 18 месячном возрасте методом ИФА, с последующим подтверждением в ИБ. В настоящее время ПЦР РНК и ДНК диагностика ВИЧ является основным лабораторным критерием диагностики, прогноза и оценки эффективности лечения ВИЧ-инфекции. Для исследования производился забор крови в системы методом вакуумного забора «Vacutainar» в объеме 3,0 и 5,0 мл с антикоагулянтом ЭДТА. Метод ПЦР ДНК диагностики с использованием СКК применяется для ранней диагностики ВИЧ у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Забор образцов проводился с использованием СКК на фильтровальной бумаге Whatman 903 TM. Преимущество этого метода состоит в удобстве забора образца крови, хранения и транспортировке в другую лабораторию. Иммунологические методы исследования проводились для определения поверхностных маркеров лимфоцитов-кластеров дифференцировки (CD), методом лазерной проточной цитофлюориметрии на приборе «Bekman CoulterInc» фирмы QIAGEN (производство Австрия) с определением абсолютной и относительной численности популяций и субпопуляций лимфоцитов. На основании полученных данных CD4 и CD8 лимфоцитов рассчитывался иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8). Измерение уровня СD4 лимфоцитов позволяет судить о глубине иммунодефицита у больного и является одним из важных прогностических показателей прогрессирования заболевания и критерием для назначения АРВТ и профилактики оппортунистических инфекций. исследования проводились каждые 3-6 месяцев. 38 Иммунологические В связи с тем, что первые годы жизни у детей происходит дальнейшее развитие незрелой иммунной системы и количество лимфоцитов СD4 клеток варьируют в широком диапазоне необходимо ориентироваться и на процентное содержание СD4 лимфоцитов, а не на их абсолютное количество. Оценка физического развития детей раннего возраста проводилось путем сопоставления антропометрических данных детей со стандартами ВОЗ (2006г.) Рассчитывали такие индексы, как «вес/возраст», «вес/рост» и «рост/возраст», учитывая пол ребенка в интервале стандартных отклонений (СО) -2СО<↔>2СО находиться вес и рост здоровых детей, которые достаточно прибавляют в весе и росте. При выявлении у детей, с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции задержки роста и остром нарушении питания дети обычно находятся в интервале - 3СО<↔>2СО и - 3СО [71]. Статистическая обработка материалов исследования проводилась путем вычисления относительных показателей, средних величин. Достоверность показателей определялась путем вычисления критериев: “t” – достоверности, “Р” – вероятности безошибочного прогноза, коэффициента корреляции Пирсона. Статистическая обработка базы данных осуществлялась с помощью компьютерной программы SPSS 11(Statistical Package for the Social Sciences), предоставляющий разнообразные возможности доступа к данным и управления данными. Он содержит методы анализа, которые применяются чаще всего. Основным достоинством программного комплекса SPSS, как одного из самых существенных достижений в области компьютеризированного анализа данных, является самый широкий охват существующих статистических методов, который удачно сочетается с большим количеством удобных средств визуализации результатов обработки. 39 При определении достоверности использовали следующие обозначения: показатели достоверны (Р<0,05–0,001) между исследуемыми группами, показатели не достоверны (Р>0,05). Для наглядности полученных результатов компьютерная обработка материала включала построение рисунков и таблиц, представленных в данной работе. 40 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1. Эпидемиологическая характеристика детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, и детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией На протяжении последних лет, как и во всем мире, число ВИЧинфицированных лиц в КР продолжает увеличиваться. Хотя первые случаи были зарегистрированы среди иностранцев в 1987-1991 годы (всего 16 случаев), с 1995 года началась регистрация случаев ВИЧ-инфекции среди приезжающих в КР граждан СНГ. До 1996 года КР являлась единственной страной, по данным Европейского Регионального бюро ВОЗ, не имевшей случаев ВИЧ-инфекции. С 1996 года началась регистрация случаев заражения ВИЧ-инфекции граждан КР в регионах страны, которая совпала с диагностикой ВИЧ-инфекции у лица, проживающего в нашей стране. ВИЧ-инфекция продолжает оставаться одной из актуальных проблем здравоохранения, что обусловлено ее интенсивной распространенностью преимущественно среди молодых людей, высокой заболеваемостью и смертностью. При анализе регистрации случаев ВИЧ-инфицированных лиц в КР на первом месте следует отметить по данным Республиканского центра СПИД на 01.01.2015г. – Чуйскую область 1649 (30,0 %), на втором месте – Ошскую область 1078 (19,5%), на третьем месте - г. Ош 927 (16,8%). Данные, указанные на рис. 3.1. показывают пик подъема ВИЧ-инфекции в 2009 и 2012 годы, которые можно объяснить расширением обследования детей, лечившихся в стационарах, контактных с ВИЧ-инфицированными лицами, а также беременных женщин. 41 704 671 554 594 532 504 550 388 233 14 134 146 164 125 153 Рис. 3.1. Динамика регистрации случаев ВИЧ-инфекции среди граждан КР за 2000-2014 годы. Анализ заболеваемости ВИЧ-инфекции (рис. 3.2) на 100 000 населения свидетельствует, что высокий уровень заболеваемости выявлен в г. Ош, затем в Чуйской области, вероятно из-за интенсивной внутренней миграции из различных регионов, а также наличия других социальных факторов. 337.5 180.9 91.2 88.1 53.1 89.1 22.4 21.2 22.8 25.1 Рис. 3.2. Показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией в КР (на 100 000 населения) на 01.06. 2014 год. 42 В КР, как и во многих других странах, отмечается рост числа случаев ВИЧ-инфицирования среди молодых лиц репродуктивного возраста (рис. 3.3). 33,9% 30,8% 21,1% 10,0% 2,8% 1,4% 0-15 лет 15-19 лет 20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет 50 лет и выше Рис. 3.3. Возрастная структура ВИЧ-инфицированных лиц по КР. Если в 2001 году ВИЧ-инфицированные женщины составляли всего 2,5%, то в 2013 году было выявлено 52,0% женщин, которые в основном заразились от мужей, употребляющих наркотики путем инъекции (рис. 3.4). 97,5% 95,5% 72,0% 28,0% 2,5% 4,5% 2001г. 2003г. 2005г. 64,0% 52,5% 51,0% 52,0% 49,0% 48,0% 47,5% 36,0% 2007г. 2009г. женщины 2011г. 2013г. мужчины Рис. 3.4. Удельный вес регистрации ВИЧ-инфекции среди мужчин и женщин по КР за 2001-2013 годы. 43 Эти данные свидетельствуют, вероятно, об улучшении охвата обследования женщин, в том числе беременных и большей вероятности риска заражения женщин ВИЧ-инфекцией по сравнению с мужчинами. До 2009 года беременных на ВИЧ-инфекцию обследовали, только по эпидемиологическим и клиническим показаниям. Начиная с 2009 года, в службах дородовой помощи проводиться обязательное тестирование на ВИЧ, всех беременных женщин, с целью проведения ППМР. Это способствовало к увеличению выявления случаев ВИЧ-инфекции среди них в ранних сроках беременности, что дает возможность проведения более эффективных мер ППМР (табл. 3.1). Данные табл. 3.1. свидетельствуют о больших затратах материальных ресурсов для обследования на ВИЧ беременных женщин, однако каждая выявленная ВИЧ-инфицированная беременная женщина в ранних сроках, позволяет предупредить вероятность развития ВИЧ-инфекции у ребенка и сохранении ее здоровья, а также других членов семьи. Таблица 3.1 - Количество ВИЧ-инфицированных беременных женщин из числа протестированных Годы 2007г. 2008г. 2009г. 2010г. 2011г. 2012г. 2013г. 01.12.14г. протестированные на ВИЧ / ВИЧ-позитивные по КР (абс.число) 58500/11 125233/27 174480/60 162336/50 174483/61 179673/64 189217/60 155930/57 протестированные на ВИЧ / ВИЧ-позитивные по Ошской области (абс.число) 13503/7 16191/7 44036/34 40284/29 41068/22 46362/17 49270/24 40642/15 Первая ВИЧ-позитивная беременная женщина в КР была выявлена в 1997 году в городе Бишкек, при взятии на учет по поводу беременности. У данной 44 пациентки роды произошли естественным путем. АРВ профилактика не проводилась, поскольку на тот момент АРВ препараты (АРВП) в КР отсутствовали, и стали доступны только с 2005 года. Вскармливание ребенка с перинатальным контактом по ВИЧ, с момента рождения проводилось заменителями грудного молока. В последующем ребенок данной пациентки был снят с диспансерного наблюдения Республиканского центра СПИД с отрицательным ВИЧ статусом. При анализе случаев инфицирования детей ВИЧ-инфекцией в южном регионе страны (табл. 3.2) в основном преобладали дети Кара-Суйского и Ноокатского районов. Таблица 3.2 - ВИЧ-инфекция среди взрослых и детей в регионах Ошской области на 01.06.2014 год. Районы № Число ВИЧ Пути передачи ВИЧ-инфекции у детей Детей Парентеральный (+) 1. Кара-суйский 614 2. Ноокатский 220 3. Узгенский 104 4. Араванский 5. 6. 189(30,6%) Вертикальный Не установ ленный 137 43 9 96 22 1 13(12,5%) 9 4 - 34 8(23,5%) 7 1 - Алайский 34 6(17,5%) 4 2 - Кара Кульжинский 23 7(30,4%) 6 - 1 7. Чон-Алайский 2 1(50,0%) 1 8. Всего по Ошскойобласти 1030 343(33,3%) 260 72 11 9. г.Ош 891 57(6,3%) 35 21 1 10. Всего 1921 400(20,8%) 295 93 12 119(54,5%) 45 Параллельно с ростом внутрибольничного заражения ВИЧ-инфекцией детей, увеличивались случаи вертикальной транмиссии ВИЧ от матери к ребенку, хотя эти случаи уточнялись чаще всего лабораторно в 18 месяцев жизни и позже – ретроспективно. Передача ВИЧ от ВИЧ-позитивной матери ее ребенку во время беременности, схваток, родов или грудного вскармливания называется вертикальной передачей инфекции, или передачей ВИЧ-инфекции от матери ребенку. С появлением специфической АРВ профилактики, исследование эффективности данных методов при вертикальной передачи ВИЧ инфекции становится актуальнейшим вопросом современной медицины. Улучшения охвата обследования беременных женщин на ВИЧ-инфекцию позволяет раньше уточнить ВИЧ статус матери и подключить своевременно комплекс мероприятий, направленных на ППМР. Несмотря на большое количество детей (93) инфицированных вертикальной трансмиссией ВИЧ в южном регионе, в структуре путей передач ВИЧ-инфекции в КР занимают лишь 2,8%, а в южном регионе - 4,8% (рис. 3.5, рис. 3.6). 65,3% 31,9% 0,9% парентеральный половой 2,8% вертикальный не установленный Рис. 3.5. Распределение ВИЧ-инфицированных лиц в КР по путям передачи. 46 33,6% 60,9% 4,8% 0,7% парентеральный половой вертикальный не установленный Рис. 3.6. Распределение ВИЧ-инфицированных лиц Ошской области по путям передачи инфекции. И это число будет расти с увеличением полового и инъекционного путей заражения ВИЧ родителей. Особенностью статуса ВИЧ-инфицированных беременных женщин (765), зарегистрированных до 2015 года в КР, из них 319 (41,6%) - в южном регионе является то, что более 10,0% имели повторную беременность и роды. У ВИЧ-инфицированных женщин Ошской области насчитываются по 4-5 детей. Так, при анализе обследуемых детей с перинатальным контактом по ВИЧ составили, от первой беременности составили 26,5%, второй – 30,4%, третьей – 22,3%, четвертой – 14,2%, пятой – 4,7%, 6-7-й - 2,8% (рис. 3.7). Подобно естественным этому наблюдался путем у высокий процент ВИЧ-инфицированных родоразрешения беременных, число которых мало отличалось от количества беременностей (роды первые 28,9%, вторые – 31,6%, третье - 22,3%, четвертые - 13,1%, пятые - 2,5%, 6-е - 1,6%) (рис. 3.8). 47 30,4% 25,6% 22,3% 14,2% 4,7% I беременность Iv беременность II беременность V беременность 2,8% III беременность VI-VII беременность Рис. 3.7. Удельный вес детей, с перинатальным контактом по ВИЧинфекции у матерей с первой и повторной беременностью (n=273). 31,6% 28,9% 30,4% 22,3% 25,6% 22,3% 13,1% 14,2% 2,5% 4,7% 1-я 2-я 3-я 4-я беременность 5-я 1,6% 2,8% 6-7-я роды Рис. 3.8. Соотношение количества беременностей и родов у ВИЧинфицированных матерей (n=273). 48 У каждой третей ВИЧ-инфицированной матери в анамнезе были умершие дети на первом году жизни (чаще один), причина смерти которых были различные острые инфекционные заболевания: ОРИ, пневмония, ОКИ, сепсис. Кроме этого, следует отметить, что в семьях 273 детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей в 21 (7,6%) случаях были еще другие ВИЧинфицированные дети, которые наблюдались в ООЦПБС. Из общего числа (765) ВИЧ-инфицированных беременных женщин по КР, 41,6% проживают в Ошской области, затем уже в Чуйской области (21,0%). Из-за невозможности определения ВН ВИЧ-инфицированных беременных Ошской области в сроке 38-39 недель, а также недостаточной приверженности ВИЧ-инфицированной матери к назначенной АРВ профилактике, было рекомендовано в 149 случаев плановое кесарево сечение для уменьшения риска инфицирования ребенка во время родов. Высокая доля (45,4%) разрешения беременности естественным путем, объясняется также частым несогласием матерей на кесарево сечение, влияет поздняя диагностика ВИЧ-инфекции у матери и другие мероприятия, входящие в комплекс ППМР. Во время данной беременности, матери 273 детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции были обследованы только 63 (23,0%) случаях, после родов - 76 (27,8%), а экспресс-тестом во время родов выявлены только в 8 (2,9%) случаях. Поэтому ВИЧ-инфицированные беременные АРВ профилактику во время беременности не получили в 95 (34,8%) случаях, а в 178 (65,2%) случаях была назначена АРВ профилактика. Последние годы имеется необходимость подключения ранней АРВ профилактики ВИЧ-позитивным беременным (с 14 недель), что способствует увеличению доли женщин с бессимптомной стадией болезни, т. е. с I клинической стадией ВИЧ-инфекции (69,2%). Вертикальную передачу ВИЧ-инфекции можно почти полностью предотвратить при условии, что и мать и ребенок получают АРВП на стадиях, когда может произойти инфицирование, тщательный выбор безопасного метода родоразрешения, поиск альтернативы к грудному вскармливанию. 49 ВОЗ рекомендует ряд вариантов предотвращения передачи ВИЧинфекции от матери ребенку, которые включают предоставление АРВТ матерям во время беременности, родов и после родов или предложение пожизненного лечения для ВИЧ-позитивных женщин репродуктивного возраста независимо от иммунологических, вирусологических и клинических показаний у них. В период внедрения ППМР начинали с однократного введения АРВП вирамуна 2.0 (невирапин 200 мг (NVP)) во время родов, затем проводилась монотерапия с зидовудином 300 мг (AZT) c 24-28 недель беременности, в единичных случаях АРВ профилактику проводили двумя АРВП (битерапия) – комбивиром 300/150 мг (зидовудин 300мг / ламивудин 150 мг). В последние годы АРВ профилактика в 99 (56,6%) случаях из 178 проводилась комбинацией трех АРВП (тритерапия, ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия). Следует отметить, что высокая приверженность к АРВ профилактике отмечено у 168 (94,3%) ВИЧ-инфицированных беременных. Одним из главных факторов, определяющим риск передачи ВИЧ от матери ребенку, уровень ВН, а также количество CD4 клеток у матери во время беременности. Чем выше уровень вирусной РНК (ВН) чем ниже количество СD4 клеток в крови матери, тем выше риск передачи ВИЧ от матери ребенку. При анализе национальной принадлежности 273 обследованных детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей в южном регионе, преобладали дети коренной национальности (97,2%). ВИЧ-инфицированные женщины чаще рожали мальчиков (54,6%) по сравнению с девочками (45,4%). Необходимо отметить, что наблюдали в динамике систематически и детально с рождения 70 (25,6%) детей, 171 (62,7%) зарегистрированы и периодически наблюдались в регионарном центре профилактики и борьбы со СПИДом и 32 (11,7%) детей выявлены по контакту с ВИЧ- инфицированными матерями или по клиническим показаниям, т. е. уже после рождения, ретроспективно. 50 В 65,9% случаях отцы 273 детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей имели постоянную работу по местожительству, 8,8% - работали за границей (чаще в РФ) и 11,4% - временно не работали во время набюдения обледованных детей, с перинатальным контактом по ВИЧ. Не удалось выяснить о наличии работы отца в 13,9% случаях, в связи с тем, что они находились в местах лишения свободы, умерли, или же эти дети были рождены от работниц коммерческого секса и от женщин, живущих беспорядочной половой жизнью. Среди отцов 273 детей, с перинатальными контактами по ВИЧ-инфекции преобладали лица, имеющие среднее (49,5%), и неоконченное среднее образование (30,0%). С высшим образованием было лишь 8,4%, что, повидимому, повлияло на уровень информированности по профилактике инфекций, передающихся половым и парентеральным путем. Почти каждый третий рожденный ребенок от ВИЧ-инфицированной беременной был из г.Ош (273), еще чаще проживали в Кара-Суйском районе, реже в других районах южного региона (рис. 3.9). 39,6% Кара-Суу 30,0% г.Ош 16,5% Ноокат 9,9% Узген Араван 2,2% Кара-Кульджа 1,1% Алай 0,7% Рис.3. 9. Местожительство детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей южного региона (n=273). 51 Проанализировано также наличие вредных привычек у родителей, в том числе и у отцов, детей с перинатальным контактом по ВИЧ. Оказалось, что 16,5% оказались потребителями инъекционных наркотиков (ПИН), употребляли табак 18,3%, реже употребляли алкоголь (1,5%) и вели беспорядочную половую жизнь (1,5%). Следует отметить, что дали согласие и были обследованы на ВИЧинфекцию 71,4% отцов детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей. Из 78 (28,6%) не обследованных отцов на ВИЧ, каждый второй отказался от обследования или умер к моменту рождения и выявления ВИЧ-инфекции у ребенка (57,6%), а остальные отцы находились в миграции, в разводе. У 18 (23,2%) отцов, детей с перинатальным контактом по ВИЧ, не удалось обследовать, из-за того, что невозможно было определить лицо, от которого родился ребенок ВИЧ-инфицированных матерей, имеющих беспорядочную половую жизнь. Основными показаниями для обследования отцов на ВИЧ-инфекцию детей с перинатальным контактом по ВИЧ, были контакт с ВИЧинфицированными женщинами - 81,1% и по эпидемиологическим показаниям (ПИН) в 17,4% случаях. Реже отцы обследовались по клиническим показаниям (0,5%), из-за наличия инфекций передающихся половым путем (ИППП) или ВИЧ-ассоциированные болезни – 0,5%, а также перед выездом из страны (0,5%). Среди обследованных 195 отцов на ВИЧ-инфекцию детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей удалось лабораторно подтвердить статус ВИЧинфицированности у 76 (39,0%), из них лиц с парентеральным путем заражения оказалось 54,0%, а половым путем передачи – 46,0%. При анализе социального положения 273 ВИЧ-позитивных матерей детородного возраста оказалось, что они были в возрасте 26,9±4,4 во время беременности обследуемого ребенка, имели постоянную работу только 6,6%. Среди женщин с ВИЧ статусом были лица, работавшие в условиях миграции (2,2%), секс работницы (2,2%). Настораживает факт смерти среди ВИЧ52 инфиицрованных матерей в 4,8% случаев, что свидетельствует о запущенной стадии развития ВИЧ-инфекции и не своевременного подключения АРВТ из-за позднего выявления и обследования. Маленькая доля (7,3%) ВИЧ-инфицированных женщин с высшим образованием и преобладание лиц со средним (40,7%) и неоконченным средним (52,0%) указывает на низкую информированность по поводу вероятности ВИЧ инфицирования и сексуальной жизни половых партнеров, один из которых мог быть ВИЧ-позитивным. Из вредных привычек у ВИЧ-инфицированных матерей обследованных детей можно отметить ПИНов в 0,7% случаях, употребления алкоголя и табака 0,4% и работницы коммерческого секса 2,2%, т. е., женщины в основном инфицировались ВИЧ-инфекцией половым путем (99,6%) передачи от своих мужей или половых партнеров. Течение беременности у женщин с ВИЧ-инфекцией отягощалась сопутствующей анемией I степени - 66,7%, II степени - 9,2%, III степени - 1,8%. Эти данные могут свидетельствовать о неполноценном питании ВИЧинфицированных женщин во время беременности, кратковременности промежутков между родами, что косвенно свидетельствует об уровне жизни, особенности семейного менталитета и отсутствии планирования рождения в семье будущего ребенка. Все эти факторы неблагоприятно влияют на дальнейшее наблюдения и лечения ВИЧ-инфицированных женщин и их детей. Обращает на себя внимание, высокий уровень (69,9%) выявления ВИЧ-инфекции у женщин, которые были обследованы во время беременности, а также по контакту с ВИЧ-инфицированным ребенком (14,6%) и клиническим показаниям (6,9%). Эти данные свидетельствуют о низкой настороженности по поводу ВИЧ-инфекции у населения, а также медицинских работников, что приводит к поздней диагностике болезни. Несмотря на это, обращает на себя внимание тенденция увеличения I клинической стадии ВИЧ-инфекции у 69,2% ВИЧ-инфицированных беременных женщин (рис. 3.10). 53 8,4% 9,3% 69,2% 1,5% 11,6% I стадия II стадия III стадия IV стадия ретроспективно Рис. 3. 10. Клинические стадии ВИЧ-инфекции у матерей (n=273). Распространение знаний о ВИЧ-инфекции, мониторинг, контроль и борьба с этой болезнью, не только медицинских работников, но и неправительственных организаций, органов самоуправления способствует увеличению ранней диагностики на бессимптомных стадиях. Степень тяжести (продвинутые клинические стадии) ВИЧ-инфекции у матери, во время беременности повышает вероятность инфицирования и неблагоприятного исхода у детей с перинатальным контактом по ВИЧинфекции (r= - 0,3). При определении иммунного статуса у ВИЧ-инфицированных женщин во время беременности определяли уровень иммуносупрессии по показателям СD4 клеток. В связи с тем, что раньше критический уровень СD4 клеток был меньше 200 кл/мл, а в настоящее время меньше 350 кл/мл назначается АРВТ независимо от срока беременности и в целях ППМР и лечения, которая продолжается после рождения ребенка. По мере увеличения ВИЧ-позитивных беременных изменились сроки назначения АРВ профилактики с 24 недель на более ранние сроки беременности (14 недель). Так, как ВИЧ-позитивная женщина может повторно рожать с целью профилактики инфицирования 54 следующего ребенка и ВИЧ отрицательного полового партнера все чаще рекомендуют продолжать АРВТ и после родов, тогда как раньще при высоких показателях иммуного состояния АРВ профилактику матери прекращали с момента рождения ребенка. О правильности такой позиции укрепляет факт повторных родов (2,36±0,5) у большинства ВИЧ-позитивных матерей, обследованных 273 детей. У обследованных ВИЧ-инфицированных беременных (47,9%) отмечали СD4 < 350 кл/мл у 30,5%, СD4 < 200 кл/мл у 7,6% т. е., они нуждались в срочном подключении АРВТ по показателям иммунного статуса независимо от сроков беременности. Преморбидный фон обследованных 273 детей с перинатальным контактом по ВИЧ в 58,0% случаях отягощен анемией, 36,0% рахитом и 6,0% другими заболеваниями (ЭКД, ПЭН, ВПС, ВУИ) (рис. 3.11). 58,0% 36,0% 6,0% Анемия Рахит Другие болезни Рис. 3.11. Преморбидный фон детей с перинатальным контактом по ВИЧинфекции (n=273). Чем меньше отягощен преморбидный фон детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей, тем чаще благоприятный исход (r = + 0,3). 55 Из 273 детей с перинатальным контактом по ВИЧ, статус ВИЧинфицированного ребенка был подтвержден в 42 (15,3%) случаях. Из-за различных сроков выявления ВИЧ статуса детей с вертикальной трансмиссией болезни, были определены различные клинические стадии ВИЧ-инфекции на момент выявления: I клиническая стадия - у 5 детей, II стадия - у 14, III стадия - у 23. Эти данные свидетельствуют о поздней диагностике ВИЧинфекции у каждого второго ребенка, рожденного от ВИЧ-инфицированной матери. Несмотря на нежелательность грудного вскармливания 92 (36,6%) детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей были на грудном и смешанном вскармливании до 1,5 года. Продолжительность грудного вскармливания колебалась в широких пределах (рис. 3.12), т. е. от одного месяца до 18 месяцев. Чем короче грудное вскармливание, тем меньше риск инфицирования ребенка от ВИЧ-позитивной матери (r = + 0,3). 23,9% 23,9% 20,8% 19,5% 11,9% < 1 мес. Рис. 3.12. 1-3 мес. Грудное 3-6 мес. вскармливание инфицированных матерей (n=92). 56 6-12 мес. детей, 12-18 мес. рожденных от ВИЧ- Следует отметить, что в группе 92 детей с перинатальным контактом по ВИЧ, получивших грудное молоко, каждый второй ребенок (43) находился на смешанном вскармливании, который резко повышает риск инфицирования ребенка через молоко ВИЧ-инфицированной матери, так как повышается вероятность травмирования слизистой желудочно-кишечного тракта ребенка. Частота грудного вскармливания среди ВИЧ-позитивных матерей объясняется особым менталитетом семьи, национальными традициями, а также поздней диагностикой ВИЧ-инфекции у матерей. Немаловажное значение имеет социальный фактор, в частности низкой степени образованности и грамотности матерей с ВИЧ-инфекцией, а также низкий уровень материального обеспечения семьи в современных условиях. Несмотря на то, что дети имели перинатальный контакт с ВИЧинфицированной матерью почти все (94,8%) получили профилактические прививки по возрасту, согласно национальному календарю. Таким образом, широкое распространение ВИЧ-инфекции в КР среди населения репродуктивного возраста (20-39 лет), возрастание удельного веса ВИЧ-инфицированных женщин от 2,5% до 52,0%, низкий охват обследований на ВИЧ-инфекцию беременных женщин (23,0%), частота повторных беременностей и родов у ВИЧ-инфицированных женщин, а также наличие 7,6% случаев других ВИЧ-инфицированных детей в семье подтверждала тенденцию к распространению вертикальной трансмиссии ВИЧ-инфекции у детей. Ухудшение социально-экономических условий жизни, увеличение потребителей инъекционных наркотиков среди отцов, усиление миграции на территории южного региона страны, низкая информированность, особенности семейного менталитета были также причинами увеличения детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей в результате вертикальной трансмиссии. Повысился риск вертикального пути передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку в связи с частотой естественных родов у матерей, с поздней диагностикой ВИЧ статуса. 57 3.2. Клиническая характеристика детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей и детей с перинатальной ВИЧинфекцией 3.2.1. Клиническая характеристика детей рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей раннего возраста, Рост ВИЧ-инфекции среди женщин репродуктивного возраста был основной причиной увеличения числа детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей. Детальный анализ и наблюдение с рождения до уточнения ВИЧ статуса (часто в 18-24 месяцев) за 70 детьми с перинатальным контактом с ВИЧинфицированной матерью и их родителей на примере Ошской области, позволило выявить определенные закономерности, характерные для этой группы детей. Почти все наблюдаемые дети были из семьи коренной национальности: 54,3% узбеков и 42,9% кыргызов. Лишь 2,8% детей цыганской национальности (рис. 3.13). 2,8% 42,9% 54,3% узбеки кыргызы цыгане Рис. 3.13. Национальная принадлежность 70 детей с перинатальным контактом по ВИЧ. 58 В основном обследованные дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных женщин проживали в Кара-Суйском районе (42,9%), в г. Ош (27,1%) и Ноокатском районе 18,6%, реже в других районах Ошской области (рис. 3.14). 42.90% 27.10% 18.60% 11.40% Кара-Суйский район г.Ош Ноокатский район другие районы Рис. 3.14. Местожительство 70 детей с перинатальным контактом c ВИЧпозитивной матерью. Состояние здоровья матери и отца, их информированность, а также эффективность комплекса ППМР, влияет на качество жизни и развитие ребенка, рожденного от ВИЧ-позитивной матери, позволяющей снизить частоту перинатального заражения ВИЧ. О социально-бытовом неблагополучии свидетельствуют следующие факты: только у каждого второго ребенка с перинатальным контактом по ВИЧ, отец имел постоянную работу, у 5,7% отцы умерли, а у 4,3% не удалось установить статус отца, так как матери этих детей были работницами коммерческого секса. Обследованы на ВИЧ-инфекцию 74,3% отцов 70 детей, 44,3% из них оказались ВИЧ-позитивными. Обращает на себя внимание, что в 22,9% случаев 59 отцы были потребителями инъекционных наркотиков, а среди подтвержденных случаев ВИЧ-инфекции 70,0% отцов были ПИН. У каждого четвертого ребенка (25,7%) с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, отцы не обследованы из-за того, что мигрировали в другую страну, отказывались от обследования, уже умерли или не известные. Основной путь передачи ВИЧ-инфекции у матерей был половой. Средний возраст ВИЧ-инфицированных матерей составил 26,5±3,8, большинство (94,3%) из них не имели высшего образования, среди них были матери не имеющие даже среднего образования (47,3%), что свидетельствует о низкой информированности и социальных возможностей. Однако следует отметить, что среди них почти не было лиц с вредными привычками, если исключить лиц, оказывающих услуги коммерческого секса. В отличие от предыдущих лет во время беременности у ВИЧинфицированных женщин, родивших этих детей, чаще (72,3%) была диагностирована ВИЧ-инфекция I клинической стадии. Основными показаниями для обследования матерей 70 детей с перинатальным контактом по ВИЧ были: беременность, контакт с ВИЧинфицированным ребенком или половым партнером и клинические показания (рис. 3.15). 70,0% 16,0% 7,0% 3,0% 1,0% 3,0% во время беременности по клин. показаниям при выезде из страны по контакту с ВИЧ (+) детьми как половые партнеры ВИЧ (+) мужчин другие Рис. 3.15. Показания для обследования ВИЧ-инфицированных матерей, 70 детей с перинатальным контактом. 60 Количество СD4 клеток среди обследованных (51 из 70) ВИЧинфицированных матерей во время беременности данным ребенком, составил 378,7±175,6 кл/мл (21,6±9,2%), а СD8 клеток 876,1±439,1 кл/мл (49,0±12,3%). Абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ) обследованных матерей 71,9±10,5%, СD4/СD8 1,4±6,6% (табл. 3.3). Таблица 3.3 - Иммунологическое состояние ВИЧ-инфицированных матерей во время беременности (n=51) Иммунологический статус ВИЧинфицированных беременных СD4 Средняя величина в кл/мл Средняя величина абсолютное количество (%) 378,7±175,6 21,6±9,2 СD8 876,1±439,1 49,0±12,3% АЧЛ - 71,9±10,5% СD4/СD8 - 1,4±6,6% Следует отметить, что иммунный статус ВИЧ-инфицированной матери, не всегда совпадает с клинической стадией ВИЧ-инфекции, но является одним из критериев для своевременного назначения АРВТ. Обращает на себя внимание низкие показатели гемоглобина у ВИЧинфицированных беременных 102±13,3 г/л, эритроциты 3,5±0,4, лимфоциты 34,7±11,6%. Выявлено, что почти каждый второй ребенок (48,5%), рожденный от ВИЧ-инфицированной матери, родился от первой и второй по счету беременности. В то же время, 40,0% детей были рождены от третей и четвертой беременности. У 9 (12,9%) ВИЧ-инфицированных матерей к моменту рождения наблюдаемых детей были зарегистрированы еще другие ВИЧ позитивные дети, которые наблюдались и получали лечение в ООЦПБС. 61 В целях снижения риска передачи ВИЧ от матери ребенку, АРВ профилактику во время беременности не получили только в 27,2% случаев (рис. 3.16). 72,8% 27,2% АРВ проф.проведена АРВ проф.не проведена Рис. 3.16. Удельный вес ВИЧ-инфицированных матерей получивших АРВ профилактику во время беременности (n=51). Остальные ВИЧ-позитивные женщины получали АРВП начиная с 24-28 недели беременности (34,3%), однако 15,8% беременных применяли АРВП поздно, т. е., с 28-40 недели, а 21,5% еще до беременности по состоянию здоровья и 1,2% во время родов по факту выявления ВИЧ-инфекции при поступлении в родильные дома (рис. 3.17). В большинстве случаев (64,0%), ВИЧ-инфицированным беременным АРВ профилактика проводилось в сочетании трех АРВП (тритерапия) и наблюдали высокую приверженность к АРВ профилактике у 82,5% у ВИЧ-позитивных беременных (рис. 3.18). 62 27,2% 1,2% 21,5% 34,3% 15,8% АРВ проф. не получили во время родов 28-40 недель 24-28 недель на АРВТ до беременности Рис. 3.17. Сроки начала АРВ профилактики ВИЧ-инфицированным матерям во время беременности (n=51). 82,5% 17,2% Высокая приверженность Недостаточная приверженность Рис. 3.18. Приверженность ВИЧ-инфицированных беременных к АРВ профилактике, наблюдаемых детей (n=51). 63 Роды у 70 ВИЧ-инфицированных беременных были как естественными (55,7%), так и через кесарево сечение (44,3%) (рис. 3.19). 55,7% 44,3% Естественные роды Кесарево сечением Рис. 3.19. Пути родоразрешения у 70 ВИЧ - позитивных беременных. В основном дети (70) с перинатальным контактом по ВИЧ, родились доношенными (88,6%), до года у каждого третьего ребенка была анемия в сочетании с рахитом, а кроме этого рахит I, II степени имел каждый второй (57,1%) ребенок. Исключение грудного и смешанного вскармливания у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей с момента рождения позволяет снизить риск инфицирования после рождения. При анализе вскармливания 70 детей раннего возраста, имевших перинатальный контакт с ВИЧ-инфицированной матерью, удалось выявить следующее: 65,7% с момента рождения находились на искусственном вскармливании, 24,3% детей на грудном (3-6 месяцев) с переходом на искусственное и только 8,6% детей получали исключительно грудное вскармливание (рис. 3.20). 64 8,6% 1,4% 24,3% 65,7% Исскуственное Грудное Смешанное Кормилица кормила Рис. 3.20. Виды вскармливания 70 детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей. Следует отметить, что продолжительность грудного вскармливания у 23 (32,9%) детей с перинатальным контактом по ВИЧ была различной (рис. 3.21). 34,7% 26,0% 22,1% 12,9% 4,3% < 3 мес. до 6 мес. до 9 мес. до 12 мес. до 18 мес. и более Рис. 3.21. Грудное вскармливание 23 детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей. 65 Из перенесенных заболеваний у 70 детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей, выявлены, ОРИ и ОКИ, частота которых (5-6 раз в год), не отличалась от детей, рожденных от женщин, не инфицированных ВИЧинфекцией. Другие заболевания: пневмония, отит, тонзиллит, стоматит, аллергический дерматит отмечены редко, не более чем у 10,0-13,0% детей. Выраженное отставание в психическом развитии при клиническом обследовании выявлено лишь у 8,6% детей. Физическое развитие детей является одним из универсальных диагностических методов в определении существующих рисков развития любых заболеваний, поскольку задержка развития и другие формы нарушений питания, особенно у детей первых пяти лет жизни, ассоциируются несостоятельностью специфических и неспецифических факторов защиты. Оценку физического развития детей проводили согласно рекомендациям ВОЗ утвержденным приказом МЗ КР путем использования антропометрических показателей, расчета индексов «вес/возраст», «вес/рост» и «рост/возраст». По данным табл. 2 и 3, в 3 месяца у 88,9% мальчиков и 91,0% девочек с перинатальным соответствовали контактом по ВИЧ, -2СО<↔>2СО показатели стандартам физического ВОЗ. При развития наблюдении в динамике до 18 месяцев показатели физического развития детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей не имели достоверных отличий (Р > 0,05) от возрастных норм. В возрасте трех месяцев 22,0% мальчиков (табл. 3.4) и 13,5% девочек (табл. 3.5), рожденных от ВИЧ-позитивных матерей, имели низкий вес относительно возрасту. При этом большинство детей имели тяжелую степень низкого веса относительно возрасту. В возрасте шести месяцев этот показатель значительно возрастает среди мальчиков, среди девочек отмечено небольшое нарастание низкого веса относительно возрасту. 66 Таблица 3.4 - Физическое развитие мальчиков, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей, в динамике в течение 18 месяцев ВЕС/ВОЗРАСТ РОСТ/ВОЗРАСТ ВЕС/РОСТ Индексы Возраст (в мес.) 3 6 9 12 15 18 3 6 9 12 15 18 3 6 9 12 15 18 -3СО n 27 26 22 22 22 22 25 24 21 21 21 21 29 29 24 24 24 24 -3СО<↔>-2СО 7,4% 4,5% 16,0% 25,0% 14,2% 14,2% 14,2% 14,2% 14,0% 10,0% 4,1% 4,1% 4,1% - 4,5% 4,5% 24,0% 16,6% 19,0% 9,5% 23,8% 14,2% 8,0% 18,0% 4,1% -2СО<↔>2СО 88,9% 96,1% 91,0% 95,5% 95,5% 95,5% 56,0% 55,2% 62,0% 76,3% 62,0% 71,6% 74,0% 72,0% 91,8% 95,9% 91,8% 95,9% +3СО 3,7% 3,9% 4,5% 4,5% 4,0% 3,2% 4,8% 4,0% 4,1% 4,1% - Таблица 3.5 - Физическое развитие девочек, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей, в течение 18 месяцев ВЕС/ВОЗРАСТ РОСТ/ВОЗРАСТ ВЕС/РОСТ Индексы Возраст (в мес.) 3 6 9 12 15 18 3 6 9 12 15 18 3 6 9 12 15 18 -3СО -3СО<↔>-2СО -2СО<↔>2СО +3СО n 27 26 22 22 22 22 25 24 21 21 21 21 29 29 24 24 24 24 4,5% 4,5% 4,5% 4,5% 4,5% 4,5% 13,5% 13,5% 18,0% 9,0% 4,5% - 4,5% 9,0% 40,9% 27,0% 22,7% 18,0% 22,7% 4,5% 4,5% 14,2% 9,0% 9,0% 67 91,0% 86,5% 91,0% 95,5% 100,0% 100,0% 54,6% 68,5% 72,8% 68,5% 63,8% 77,5% 86,5% 81,0% 91,0% 91,0% 91,0% 100,0% 4,5% 4,5% 4,8% 4,5% - Следует отметить, что удельный вес детей, рожденных от ВИЧпозитивных матерей с тяжелой степенью низкого веса относительно возрасту с возрастом уменьшается. Рост соответствовал возрасту по стандартам ВОЗ в три месяца 56,0% у мальчиков и 54,6% у девочек с перинатальным контактом по ВИЧ, с тенденцией последующего увеличения количества детей этой группы до 77,5% на втором году жизни. Известно, что низкий вес относительно возрасту может быть проявлением как острого, так и хронического недоедания. В связи с этим, представляло интерес изучение распространенности острого нарушения питания (индекс «вес/рост») и хронического недоедания (индекс «рост/возраст»). В возрасте трех месяцев тяжелое острое нарушение питания почти в 2 раза чаще отмечалось среди мальчиков (табл. 3.4), чем среди девочек (табл. 3.5). В динамике распространенность острого нарушения питания среди детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей значительно сокращается, вероятно, из-за смерти этих детей на первом году жизни. При анализе индекса «рост/возраст» независимо от пола задержка в росте для данного возраста установлена почти у каждого второго ребенка в возрасте трех месяцев жизни (табл. 3.4 и 3.5). Распространенность низкорослости среди детей с перинатальным контактом по ВИЧ имела тенденцию увеличения к шести месяцам жизни. К году и старше одного года жизни число ВИЧ контактных детей с задержкой роста значительно сокращается. Тяжелая задержка роста, т.е. низкорослость, до года чаще регистрируются у мальчиков, а после года одинаково часто встречается и у мальчиков и у девочек с перинатальным контактом по ВИЧ (14,2% и 13,5% в 15 месяцев). Систематическое наблюдение за физическим развитием детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей, анализ стандартных отклонений и своевременная коррекция питания по возрасту ребенка, профилактика 68 различных инфекционных заболеваний, улучшения ухода за ребенком, способствовали уменьшению острого нарушения питания и задержки роста. Профилактические прививки также составили 84,4%, из них не во время получали - 13,0%, а 5,6% детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей умерли не получив прививки. Следует отметить, что при хорошей информированности врачей родильного дома и преемственности службы СПИД, следовало бы путем проведения консилиума решать вопрос о введении живых вакцин на первом году жизни. Однако, из-за не знания ВИЧ статуса матерей, а также отсутствие ввоза в страну до 2014 года ослабленных живых вакцин (например, ИПВ) детям с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции делали прививки как и другим детям по схеме национального календаря прививок. Определение СD4 клеток на первом году жизни (табл. 3.6) среди детей с не подтвержденной ВИЧ-инфекцией позволяет выявить довольно высокие показатели, что обусловлено возрастными физиологическими сдвигами лейкоцитарной формулы крови. Таблица 3.6 - Уровень СD4 кл/мл/(%) у детей от 3-18 месяцев, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей сне подтвержденной и подтвержденной ВИЧинфекцией Возраст (в мес.) Норма в кл/мл n 3 6 9 12 15 18 >1500 1000 1840 18 19 16 28 12 35 Иммунный статус детей с не подтвержденной ВИЧ-инфекцией СD4 кл/мл СD4 % 2505,5+715,1 2629,6 +613,1 2155,0+704,2 2205,1+590,3 2015,1+490,9 1824,7+532,9 35,8+6,1 38,0+8,1 32,8+6,6 36,2+5,2 35,8+9,7 36,2+7,6 n Иммунный статус детей с подтвержденной ВИЧ-инфекцией СD4кл/мл 6 8 6 9 6 9 1287,1+350,0 1202,6+336 1135,3+239,1 915,8+277,1 1033,5+284,5 1174,6+262,3 СD4 % 20,8+6,6 20,3+6,8 20,8+6,3 18,5+5,6 19,9+6,4 22,7+5,8 Примечание: * достоверность различий между группами при Р < 0,05. 69 В то же время, у детей с подтвержденной ВИЧ-инфекцией уже с трех месяцев и старше года (12, 15 месяцев) определяется достоверное (Р < 0,05) снижение уровня СD4 кл/мл (%), что требует решения вопроса срочного назначения АРВП. При ежеквартальных обследованиях детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей, в большинстве случаев выявляли развитие анемии I степени (гемоглобин – 105,3+16,0), который сохранялся и на втором году жизни. АРВТ до 18 месяцев получали 7 (10,0%) детей, пятерым из которых диагноз ВИЧ-инфекции был подтвержден в лабораториях других стран (РФ) с помощью ПЦР ДНК диагностики ВИЧ, так как родители были мигрантами, а двум детям АРВТ была назначено на основании низких показателей иммунологического состояния и клинических проявлений ВИЧ-инфекции. Высокая приверженность к АРВТ была у пятерых из 7 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. У большинства детей (75,7%), рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей в возрасте одного года, реже 18 месяцев, исследовали общий белок крови и тимоловую пробу, которые оказались в пределах возрастной нормы. Почти все дети (92,8%) рожденные от ВИЧ-инфицированной матери получали бисептол для профилактики пневмоцистной пневмонии с двух месяцев – 53,8%, с 3-6 месяцев – 41,5% и с 6 месяцев – 4,7% до уточнения ВИЧстатуса (18 месяцев). В основном, у 48 (82,8%) детей, с перинатальным контактом по ВИЧинфекции результаты ИФА и ИБ в 18 месяцев были отрицательными, положительный результат оказался в 10 (17,2%) случаях. Клинико- лабораторные показатели позволили выставить ВИЧ-инфицированным детям I клиническую стадию ВИЧ-инфекции 2 больным детям, II стадию - 2 детям и III стадию ВИЧ-инфекции – 6. Остались не обследованными 12 из 70 наблюдаемых детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, на ВИЧ-инфекцию в 18 месяцев из-за того, что 70 умерли к этому возрасту от различных заболеваний или же родители отказались. Состояние здоровья ВИЧ-инфицированной матери после родов, также влияет на уход за ребенком, поэтому определение СD4 клеток матерей после родов позволило выявить у 19,4% (13 из 57 обследованных) снижение СD4 клеток менее 200 кл/мл, что требовало особого внимания при наблюдении за этой семьей и пересмотра тактики АРВТ матери. Хотя снижение СD4 клеток от 350 кл/мл (23,9%), также диктовало необходимость продолжения АРВТ матерей после родов, однако это тактика была внедрена в практику лишь с 2012 года. Вероятно, поэтому, к моменту уточнения ВИЧ статуса (18 месяцев) ребенка, родившегося от ВИЧ-позитивной матери, продвинутые стадии ВИЧинфекции - III клиническая стадия была обнаружена у 45,9% матерей (рис.3.22). 2,8% 45,9% 28,5% 22,8% I стадия II стадия III стадия IV стадия Рис. 3.22. Клинические стадии ВИЧ-инфекции матерей, при уточнении ВИЧ статуса ребенка (n=48). 71 На прогрессирование болезни у ВИЧ-позитивных матерей после родов повлияло не только отмена АРВП при показателях СD4 клеток больше 200 кл/мл, но также недостаточная приверженность к АРВТ, проводимой после родов. К моменту уточнения диагноза ребенка (18 месяцев), с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, получали АРВТ 60,0% матерей в виде комбинации трех АРВП, на которые у каждой третьей матери были выявлены побочные реакции, иммунологическая и клиническая не эффективность к проводимой терапии, требующие замены препаратов. Краткое обобщение: Таким образом, детальный анализ результатов исследования в динамике 70 детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, до уточнения ВИЧ статуса позволил выявить неблагоприятные медико-социальные факторы. Так, каждый пятый отец был потребителем инъекционных наркотиков. Из числа обследованных отцов (74,3%), каждый второй (44,3%) оказался ВИЧинфицированным. Почти все малообразованными, ВИЧ-инфицированные часто страдали матери анемией, а (94,3%) при были лабораторном исследовании отмечали тенденцию к снижению иммунного статуса, хотя, эти показатели не совпадали клиническими стадиями болезни, хотя АРВ профилактика во время беременности не проводилось только 27,2% матерям. Оценка физического развития по стандартным отклонениям рекомендованных ВОЗ, позволила выявить острое нарушение питания уже в трех месячном возрасте у 7,4% мальчиков и у 9,0%, девочек, а также задержку роста у детей (40,0-45,4%) в возрасте трех и шести месяцев. При дальнейшем наблюдении задержка роста уменьшилось к 18 месяцам в два раза, т.е. у большинства рост соответствовал возрасту. Систематическое наблюдение детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей, анализ стандартных отклонений и своевременная коррекция питания по возрасту ребенка, профилактика оппортунистических инфекций, улучшения 72 ухода за ребенком, способствовало уменьшению острого нарушения питания и задержки роста. Нарушения физического развития у детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей в период обследования обусловлены: несоблюдением режима питания и ухода, низкими материальными возможностями семьи, наличием ВИЧ-инфицированных родителей и других детей с ВИЧ-инфекцией. Клинико-иммунологические показатели ВИЧ-инфицированной матери и ее ребенка позволяют в динамике корригировать питание и своевременно назначить АРВТ, что способствует улучшению физического развития детей, родившихся от ВИЧ-инфицированной женщины, способствует снижению риска развития ВИЧ-инфекции в период не уточненного статуса. 3.2.2. Особенности клинического течения ВИЧ-инфекции у детей с вертикальной трансмиссией В группу детей, с подтвержденным ВИЧ статусом, инфицированных от матерей вошли 42 ребенка, в основном коренной национальности, чаще болели мальчики (66,7%). Возраст установления ВИЧ статуса варьирует от двух месяцев до 7 лет. До одного года диагноз был подтвержден в РФ у 5 (12,0%) ВИЧинфицированных детей из семьи мигрантов, так как там имеется возможность провести раннюю ПЦР ДНК диагностику ВИЧ. От одного до трех лет статус ВИЧ-инфицированного установлен у 9 (21,3%) детей, а у остальных - 28 (66,7%) диагноз перинатальной ВИЧинфекции установлен в возрасте от трех до 7 лет (рис. 3.23). 73 66,7% 21,4% 11,9% до 1 года 1-3 лет 3-7 лет Рис. 3.23. Возрастное распределение детей на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции (n=42). Такой широкий диапазон возрастной структуры детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией на момент уточнения диагноза, был обусловлен отсутствием, ПЦР ДНК диагностики ВИЧ в раннем возрасте, ретроспективным обследованием на ВИЧ-инфекцию по клиническим проявлениям болезни у детей и выявлением по контакту с ВИЧ-инфицированными лицами. Поэтому из 42 детей с ВИЧ-инфекцией только 10 (23,8%) наблюдались систематически от момента рождения и обследовались ежеквартально на иммунологический статус. Большинство ВИЧ-инфицированных детей (61,9%) жили вблизи от г. Ош – в Кара-Суйском районе, а в самом г. Ош проживали 19,0%. Следует отметить, что из 42 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, у каждого десятого ребенка (9,5%) отцы умерли, 19,0% были мигрантами (чаще в РФ), так как с высшим образованием было только 16,6%, 19,0% отцов ВИЧинфицированных детей были потребителями инъекционных наркотиков (ПИН), а 2,4% вели беспорядочную половую жизнь. Учитывая вышеизложенный статус семьи, обследовались на ВИЧ-инфекцию 29 (69,1%) отцов. Из них у 11 (37,9%) подтвержден ВИЧ статус. 74 Не только отцы, но и матери трех ВИЧ-инфицированных детей работали за границей, 14,3% имели высшее образование, что значительно выше, чем в общей группе детей (273), с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции. В то же время, у детей перинатальной ВИЧ-инфекцией 7 (16,8%) матерей умерли в период наблюдения ВИЧ-инфицированного ребенка от продвинутых стадий ВИЧ-инфекции (III-IV). К сожалению, каждая вторая мать (21) детей этой группы, была обследована по контакту со своим ВИЧ-инфицированным ребенком, что свидетельствует о низком охвате обследований беременных женщин на ВИЧ, отсутствии повсеместной доступности методов экспресс тестов в прежние годы (до 2009 года). Все это способствовало диагностики ВИЧ-инфекции как у матери, так и у ребенка в поздние сроки болезни. Особенности течения беременности можно было выявить только среди тех ВИЧ-позитивных матерей, 10 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией которых, наблюдали с рождения по поводу перинатального контакта по ВИЧ. При этом наиболее частым заболеванием во время беременности у матерей была анемия (105,3+10,1г/л), снижение иммунного статуса (СD4 клетки 259,0+78,2кл/мл, 26,3+6,8%). ВИЧ-позитивные дети были рождены как от 1-2-й, так и от 3-4-й беременности, роды в основном были повторными (85,7%). Поэтому в семье были и другие дети, среди которых, были двое умерших детей в раннем возрасте. Все 42 ребенка с перинатальной ВИЧ-инфекцией родились естественным путем, из-за поздней диагностики ВИЧ статуса у матерей, а также отказов от планового кесарево сечения. Этим объясняется также то, что в 90,0% случаев АРВ профилактика ВИЧ-инфицированных матерей во время беременности не проводилась (рис. 3.24). 75 90,5% 9,5%% проведена не проведена Рис. 3.24. АРВ профилактика ВИЧ-инфицированных матерей во время беременности, 42-х детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Только 4 (9,5%) из 42 ВИЧ-инфицированных матерей в период беременности получали химиопрофилактику с АРВП, и то чаще одним препаратом (зидовудином 300 мг (AZT)), а высокая приверженность к терапии была только у двух из четырех матерей. Следует отметить, что этим двум ВИЧинфицированным беременным АРВ профилактика была начато в поздние сроки беременности, т.е. продолжительность АРВ профилактики была менее четырех недель. Поэтому 88,1% детям после рождения не проводили АРВ профилактику в целях постконтактной профилактики с ВИЧ-инфицированной матерью, так как ВИЧ статус последних был уточнен поздно, даже после определения статуса ребенка (50,0%). Не частая (5 из 42) АРВ профилактика у новорожденных проводилась с коротким курсом одним (зидовудином) АРВП (7 дней) у трех (8,0%) детей, т.е. они не получали 28 дневной курс АРВ профилактики с тремя АРВП, который успешно практикуется в настоящее время. У двух новорожденных детей, при 28 дневном курсе АРВ профилактики приверженность была недостаточной. Эти данные свидетельствуют о том, что 76 даже проведенная АРВ профилактика у 9,6% ВИЧ-инфицированных матерей во время беременности и их 11,9% детей была не полноценной. Преморбидный фон у 35,0% ВИЧ-инфицированных детей был отягощен анемией в сочетании рахитом, реже экссудативно-катаральным диатезом (ЭКД), 39 (92,9%) находились на грудном вскармливании, из них 12,0% на смешанном. Негативное влияние, по-видимому, оказало на развитие ВИЧинфекции длительность грудного вскармливания, так как в 87,1% случаев мать кормила грудью больше 12 месяцев. Несмотря на позднюю диагностику ВИЧинфекции у детей, 14,2% случаев получили профилактические прививки с опозданием, хотя при ранней диагностике ВИЧ-инфекции и динамическом наблюдении детей в этой группе могло быть больше. Этим можно объяснить, что увеличение лимфатических узлов было выявлено с рождения до 18 месяцев только у 7 (16,0%) детей с ВИЧ-инфекцией, которые наблюдались в ООЦПБС, у остальных чаще в 12-36 месяцев. Гепатомегалию в разной степени выраженности выявили у 20 (47,6%) ВИЧинфицированных детей, до 18 месяцев всего у четверых (9,5%) детей, а у остальных 16 (38,0%) детей в момент взятия на диспансерное наблюдение ООЦПБС по поводу ВИЧ-инфицированности. Отставание психического развития клинически выявлено до 18 месяцев у 11 (27,0%) детей из-за частоты ретроспективной (50,0%) диагностики ВИЧ-инфекции у детей. При ежеквартальном наблюдении у больных детей до 18 месяцев были выявлены основные клинические проявления ВИЧ-инфекции: увеличение лимфатических узлов, гепатомегалия, отставание психомоторного развития. Другие клинические симптомы болезни зависели от клинической стадии ВИЧ-инфекции. Ежеквартальные исследования иммунного статуса проведены только у 10 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, которых выявили при динамическом наблюдении детей (70) с перинатальным контактом по ВИЧинфекции. Оказалось, что у детей с установленным ВИЧ статусом, уже в 3 месяца СD4 клеток было (1287,1+350,0 кл/мл) достоверно снижено (P < 0,05) по сравнению с СD4 клеток (2505,5+715,1 кл/мл) у детей, которым при 77 достижении 18 месяцев, ВИЧ статус был исключен. Подобные отличия отмечались у детей, с перинатальным контактом по ВИЧ и в 6 месяцев (1202,6+336 кл/мл и 2629,6+613,1 кл/мл), в 9 месяцев 1135,3+239,1 кл/мл и 2155,0+704,2 кл/мл), 12 месяцев (915,8+277,1 кл/мл и 2205,1+590,3 кл/мл), 15 месяцев (1033,5+284,5 кл/мл и 2015,1+490,9 кл/мл), 18 месяцев (1174,6+262,3 кл/мл и 1824,7+532,9 кл/мл). В период динамического обследования иммунного статуса детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, из-за ранней диагностики ВИЧ статуса у 5-х до 1 года в РФ, после назначения АРВТ, их СD4 клетки в 15 и 18 месяцев имели тенденцию к повышению. Эти данные подтверждают прогностическую ценность уровня СD4 клеток у детей раннего возраста, так как выявлено динамическое достоверное (Р < 0,05) снижение у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, т. е. следует рассматривать как фактор риска развития болезни и своевременно назначить АРВТ при отсутствии ПЦР ДНК диагностики ВИЧ. В зависимости от клинических проявлений болезни у ВИЧ- инфицированных детей, с уточнением эпидемиологического анамнеза, а также лабораторных методов диагностики (ИФА и ИБ) при установлении ВИЧ статуса, определяли клиническую стадию болезни, которая при не эффективности АРВТ или не достаточной приверженности могла перейти в следующую продвинутую клиническую стадию, и исход был летальным (12,0%). При наблюдении 42 ВИЧ-инфицированных детей с вертикальной трансмиссией, наблюдали детей с I - 5 (12,0%), II – 14 (34,0%) и III - 23 (54,0%) клинической стадией болезни (рис. 3.25). Самой малочисленной группой детей были больные дети с I клинической стадией ВИЧ-инфекции - 5 (12,0%), так как диагностика была не своевременной, эти дети были как до года - 1, так и до трех лет – 2 и от трех до 7 лет - 2. 78 12,0% 54,0% 34,0% I стадия II стадия III стадия Рис. 3.25. Клинические стадии ВИЧ-инфекции у детей на момент установления ВИЧ статуса (n=42). Преобладали ВИЧ-позитивные мальчики – 4 (80,0%) и с рождения наблюдались только двое, хотя у каждого второго ребенка отец был потребителем инъекционных наркотиков, это семья должна была быть обследована до рождения ребенка. За время наблюдения 5 детей c I клинической стадией ВИЧ-инфекции, 2 ВИЧ-инфицированных матерей умерли от прогрессирования болезни с переходом в стадию СПИДа, что в последующем повлияло на уход и лечение их ВИЧ-инфицированных детей, и отягощение у них течения болезни. Так, у двух ВИЧ- инфицированных детей этой группы исход болезни был также летальным. Только одна из ВИЧ-инфицированных матерей во время беременности была обследована на иммунный статус. Течение беременности этих ВИЧ-позитивных матерей было отягощено анемией, многоводием, токсикозом. АРВ профилактика во время беременности проводилось только у одной из пяти матерей, детей с I клинической стадией ВИЧ-инфекции, и то с частыми перерывами приема АРВП, т. е. низкой приверженностью и использовали 79 монотерапию (зидовудин 300 мг (AZT)) менее четырех недель во время беременности. Подобно этому АРВ профилактика не проводилась и у 4-х из 5 новорожденных, у 1-го в виде короткого (7 дневного) курса АРВ профилактики сиропом зидовудина. В амбулаторных картах развития ребенка с ВИЧ статусом в основном отмечали анемию и рахит, все дети были на грудном вскармливании до 1 года, прививались против управляемых инфекций по календарю, в двух случаях с опозданием. У пятерых детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, у которых на момент установления диагноза была I клиническая стадия болезни наблюдались, периферическая генерализованная лимфоаденопатия (ПГЛ) во втором полугодии жизни, т. е. увеличение групп лимфатических узлов, чаще подчелюстных, переднее - и заднешейных, околоушных, надключичных, подмышечных и паховых. Несмотря на физиологические особенности показателей периферической крови у ВИЧ-инфицированных детей до пяти лет, выявлено снижение лимфоцитов в широком диапазоне до 18 месяцев от 48,0% до 12,0%, а также зависимость уровня лимфоцитов от приверженности к АРВТ. Так, у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией с хорошей приверженностью в 24-36 месяцев количество лимфоцитов доходило до 46,0%. Снижение количества лимфоцитов наблюдали и у ВИЧ-инфицированных детей с 4-х до 6 лет с поздно выявленной ВИЧ-инфекцией или с резким снижением приверженности к АРВТ. АРВТ получали 4 (80,0%) ВИЧ-инфицированных детей. Однако, несмотря на вертикальный путь трансмиссии ВИЧ-инфекции трое из четырех детей начали получать АРВТ в возрасте старше трех лет, а через три года наблюдения этих детей отмечали развитие более продвинутых клинических стадий ВИЧ-инфекции: II стадия - 1, III стадия - 1, IV стадия - 1 и 1 ребенок умер от оппортунистических инфекций. 80 Группа с II клинической стадией ВИЧ-инфекции состояла из 14детей, из них с рождения наблюдался только один ребенок, у остальных детей (93,0%) ВИЧ-инфекция была диагностирована в возрасте старше трех лет, т.е. ретроспективно. В основном они проживали в Кара-Суйском районе (71,0%), реже в Ноокатском, Узгенском и в г.Ош. У 14 детей с перинатальной ВИЧинфекцией инфицированы были не только матери, но и отцы, так из 57,0% обследованных отцов каждый второй оказался с подтвержденным ВИЧ статусом. АРВ профилактика ВИЧ-инфицированной матери и новорожденному была проведена только в одном случаи, большинство детей (78,5%) находились на грудном вскармливании в течение года, а иногда и больше. Профилактические прививки проводились по календарю, так как диагностика болезни чаще было старше 18 месяцев жизни. При установлении перинатальной диагноза ВИЧ-инфекции детям в 78,5% со II клинической случаев были стадии увеличены лимфатические узлы. Кроме увеличения всех групп лимфатических узлов, у каждого второго ребенка была выявлена гепатомегалия, анемия I и II степени (85,7%). В анамнезе были частые рецидивирующие и хронические инфекции верхних дыхательных путей, как отиты (42,8%), тонзиллиты и бактериальные ангины (57,1%), рецидивирующие язвы на слизистой оболочке полости рта, т.е. стоматиты (71,4%), дерматиты (35,7%). У детей со II клинической стадией ВИЧ-инфекцией в возрасте с трех до пяти лет выявлено в периферической картине крови снижение лимфоцитов от 20,0% до 40,0% случаях, снижение СD4 клеток в пределах 320 кл/мл (16,6%) – 481 кл/мл (20,9%). При хорошей приверженности к АРВТ отмечались повышение СD4 клеток до 785 кл/мл (34,2%) у этих больных. Очень низкие показатели СD4 клеток отмечали у ВИЧ-инфицированных детей старше пяти лет, у каждого второго из них на болезнь прогрессировала в 81 III клиническую стадию ВИЧ-инфекции, а двое детей умерли от оппортунистических инфекций. У детей с вертикальной трансмиссией ВИЧ-инфекции, III клиническая стадия выявлена у каждого второго ребенка (54,0%), где преобладали мальчики (66,3%). Группа 23 детей с III клинической стадией ВИЧ-инфекции, были из различных районов Ошской области, но преобладали ВИЧ-инфицированные дети (56,0%) из ближнего к г. Ош Кара-Суйского района (рис. 3.26.). 9,0% 4,0% 9,0% 56,0% 22,0% Карасуйский р-н Рис. 3.26. г.Ош Ноокатский р-н Местожительство детей Узгенский р-н с III Араванский р-н клинической стадией перинатальной ВИЧ-инфекции (n=23). Как видно из рис. 3.27, преобладали дети с перинатальной ВИЧинфекцией старше трех лет (69,0%) из-за ретроспективной диагностики болезни. Поэтому наблюдения с рождения было только у 5 (12,0%) ВИЧинфицированных детей из 42. 82 69,0% 22,0% 9,0% до 1 года 1-3 года 3-7 лет Рис. 3.27. Возрастная структура детей с III клинической стадией перинатальной ВИЧ-инфекции (n=23). Если в группе 70 детей с перинатальным контактом по ВИЧ, наблюдаемых образования с момента 94,3% рождения, случаях, то в родители группе не детей с имели III высшего клинической стадией ВИЧ-инфекции, как отцы, так и матери в 22,3% случаях имели высшее образование, а имеющиеся отцы почти все были обследованы на ВИЧ-инфекцию. Однако 17,3% случаев, отцы были потребителями инъекционных наркотиков и столько же ВИЧ-инфицированных матерей (4) умерли в период наблюдения за детьми с перинатальной ВИЧ-инфекцией, т. е. образование влияет на информированность, облегчает обследование родителей, но поздние сроки уточнения статуса ВИЧ у ребенка способствует развитию продвинутой стадии болезни (III, IV). Поздней диагностике ВИЧ-инфекции у ребенка с вертикальной трансмиссией, повлиял низкий охват обследования беременных женщин на 83 ВИЧ, только двое из этой группы были обследованы во время беременности, хотя беременность была как первой, так и повторной. Почти все ВИЧ-позитивные матери (90,5%) не получали АРВ профилактику во время беременности, потому и 96,0% ВИЧ-инфицированных детей с III клинической стадией находились на грудном вскармливании, в основном до одного года (61,0%) и старше года (35,0%). Преморбидный фон этих детей до уточнения ВИЧ статуса был скудно описан, и фиксировались только такие заболевания, как анемия, рахит и экссудативно-катаральный диатез, редко внутриутробные инфекции, часто цитомегаловирусная инфекция, детский церебральный паралич. Из клинических проявлений болезни у детей c III клинической стадией перинатальной ВИЧ-инфекции, в период уточнения диагноза были увеличены все группы лимфатических узлов, у каждого второго выявляли гепатомегалию различной степени выраженности и отставание психомоторного развития. В анамнезе отмечались частые и длительные диареи неясной этиологии. Острые респираторные инфекции (ОРИ), пневмонии, кандидозы слизистых полости рта, лихорадка неясного генеза, которая держалась постоянно или периодически повышалась до фебрильных цифр. К сожалению, из-за поздней диспансеризации не удалось определить динамику физического развития этих ВИЧ-инфицированных детей. У 5 детей с III клинической стадией ВИЧ-инфекции, которых наблюдали до 18 месяцев с момента рождения, отмечали резкое снижение лимфоцитов в периферической крови с 15 месяцев (27,0-32,0%) до пяти лет (14,0-59,0%). Снижение СD4 клеток в 9 месяцев 1135,3+239,1 кл/мл (20,8+6,3%), 12 месяцев 915,8+277,1 кл/мл (18,5+5,6%), с тенденцией дальнейшего снижения у детей старшего возраста – 4-5 лет (276 кл/мл (11,4%)) до назначения АРВТ. У 6 ВИЧ-инфицированных детей с III клинической стадией до 18 месяцев отмечалось снижение общего белка от 40-50 г/л, также у детей старше 6-и лет 48-49 г/л. 84 Несмотря на то, что 92,0% детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (21 из 23) получали АРВТ, которая была поздно назначена, в IV клиническую стадию болезни, перешел один ребенок и двое детей умерли за период наблюдения. Таким образом, сохраняется поздняя диагностика ВИЧ-инфекции, как у матерей, так и у детей раннего возраста. Только у 12,0% (5) детей из семьи мигрантов был уточнен статус ВИЧ-инфекции до одного года. От одного года до трех лет у 9 (21,3%) детей и у 28 из 42-х (66,7%) в возрасте 3-7 лет. Социально-экономическое положение обследованных семей, способствовало периодической миграции 20,0% отцов, детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. У каждого 10-го ВИЧ-инфицированного ребенка, отцы умерли в период наблюдения или раньше. У каждого 6-го ребенка ВИЧ-инфекция матери закончилась летальным исходом, так как большинство матерей ВИЧ-инфицированных детей этой группы имели продвинутые клинические стадии болезни в момент выявления ВИЧ статуса. Это также подтверждается снижением показателей иммунного статуса ВИЧ-инфицированных матерей, наличием анемии. АРВ профилактика проводилась только в 10,0% случаев ВИЧинфицированных матерей и их контактных детей. Почти все ВИЧ-позитивные дети рождены естественным путем и 92,9% находились на грудном вскармливании, из них 12,0% на смешанном вскармливании до года и больше, что резко повышает риск инфицирования. Преморбидный фон ВИЧ-инфицированных детей был отягощен патологической беременностью ВИЧ-позитивных матерей, частотой рахита, анемии, частыми отводами от профилактических прививок. При установлении ВИЧ статуса, самой малочисленной были дети с I клинической стадией – 5 (12,0%), которые через три года наблюдения перешли во II, III, IV клиническую стадию, и двое умерли, из-за того, что не было полноценного комплекса ППМР. 85 II клиническая стадия ВИЧ-инфекции установлена у 14 (34,0%) детей старше трех лет ретроспективно, у которых не только мать была со статусом ВИЧ-инфекции, но и каждый второй отец. При диагностике ВИЧ статуса детей были явные клинические проявления болезни, соответствующие II клинической стадии, такие как увеличение лимфатических узлов, гепатомегалия, частые вирусные и бактериальные заболевания, дерматиты, отиты, стоматиты, тонзиллиты. При обследовании иммунного статуса выявлено снижение лимфоцитов, СD4 клеток, особенно у ВИЧ-инфицированных детей старше 5-ти лет с поздней диагностикой ВИЧ-инфекции, к АРВТ приверженность которой, была не всегда достаточной и привела к летальному исходу болезни у двух детей. Многочисленной группой (54,0%) были дети с III клинической стадией ВИЧ-инфекции, которые были на естественном вскармливании не только до одного года, но и старше года. Несмотря на большее количество родителей с высшим образованием, в этой группе чаще были отцы потребителями инъекционных наркотиков (17,3%) и была поздняя диагностика ВИЧ-инфекции как у детей, так у матерей. Комплекс ППМР проводился только в единичных случаях, что обусловило развитие продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и летальным исходам у двух детей. III клиническая стадия ВИЧ-инфекции у детей проявлялась многообразной клинической симптоматикой и резкой иммуносупрессией у матерей и детей. Ранняя клинико-лабораторная диагностика и своевременно проведенный комплекс ППМР способствует снижению риска инфицирования и развития ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей. Своевременное назначение АРВТ детям с перинатальной ВИЧ- инфекцией с высокой приверженностью, способствует снижению развития прогрессирования болезни и летального исхода. 86 3.2.3. Характеристика умерших детей, с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции Проведен анализ 44 умерших из 273 детей, с перинатальным контактом с ВИЧ-позитивными матерями, которые проживали в различных районах Ошской области (рис. 3.28). 27,3% 29,5% 20,5% 11,4% 9,1% 2,2% Карасуйский район Узгенский район г.Ош Араванский район Ноокатский район Алайский район Рис. 3.28. Местожительство 44 умерших детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей. Интересно отметить, что возраст родителей умерших детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (отцы 31,3+5,2 и матери 29,9+4,4) был старше, чем у детей предыдущих групп и могли иметь больший стаж от момента инфицирования ВИЧ-инфекцией. Косвенным подтверждением может быть и тот факт, что у этих детей в 11,4% умерли отцы и в 9,1% матери в период наблюдения. Определенное влияние на развитие ВИЧ-инфекции и летального исхода имели вредные привычки отцов – ПИН (22,7%), беспорядочная половая жизнь 2,3%, а также низкий уровень образования - 97,7% (только один из 44-х был с 87 высшим образованием). Поздняя диагностика ВИЧ-инфекции у детей часто в продвинутых стадиях обусловлено низким охватом обследования отцов (68,2%) и матерей во время беременности (61,5%). Все ВИЧ-инфицированные матери умерших детей страдали анемией различной степени (гемоглобин - 101,9+13,8 г/л, эритроциты - 3,6+0,4) и при установлении диагноза ВИЧ-инфекции клинические проявления этой болезни, хотя в 75,0% случаев первоначально была установлена I клиническая стадия болезни. Однако, исследования иммунного статуса (СD4 клеток) во время беременности ВИЧ-позитивных матерей проводилось только у 36,4%, биохимические показатели были в пределах нормы. Преобладали умершие дети с перинатальным контактом по ВИЧ от первой и второй беременности (65,9%), хотя были и от повторных беременностей. До рождения умерших детей, рожденных от ВИЧ- инфицированных матерей в 8 случаях были еще другие умершие дети в семье, от пневмонии, ОКИ, сепсиса в возрасте до года, инфицированность которых ВИЧ-инфекцией трудно исключить, но матери и другие умершие дети тогда не были обследованы. Кроме этого 15,9% матерей состояли на диспансерном наблюдении по поводу ВИЧ-инфекции до данной беременности. АРВ профилактика во время беременности проводилось в 50,0% случаев, причем 13,6% из них еще до данной беременности находились на АРВТ, так как у них ВИЧ-инфекция была диагностирована, раньше и по клинико-иммунологическим показателям было назначено АРВТ, которая должна уменьшить риск инфицирования следующего ребенка. Однако, из-за плохой приверженности к назначенной АРВТ, повидимому, этого не произошло. Если оценивать эффективность АРВ профилактики, то из 50,0% ВИЧинфицированных матерей получивших химиопрофилактику, только двум (2,5%) было назначено в ранние сроки - 14 недель, с 24-28 недель – 13,6%, а остальным (83,9%) позже, т. е. с 28-40 недель беременности. 88 Использование комбинации трех АРВП во время беременности было у 63,5% матерей, однако инфицирование и летальный исход родившихся детей позволяет предполагать несвоевременность диагностики у ВИЧ-инфекции у матери и недостаточную приверженность назначенной АРВТ. Роды были естественными только в 15,9% случаях, т. е. в основном у матерей, которые раньше осведомлены о своем ВИЧ статусе, проведено кесарево сечение и в одном (2,2%) случаи по акушерским показаниям. Все роды были в срок, за исключением двух преждевременных родов. О возможности внутриутробного заражения ВИЧ-инфекции, свидетельствует рождение мертворожденных детей в 6 (13,6%) случаях. Данные рис. 3.29. свидетельствует о преобладании среди умерших детей, с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции детей до 18 месяцев, так как АРВ профилактика новорожденных проводилось 52,3% случаев, из них три АРВП использовали у каждого третьего (34,4%) ребенка и при этом, не всегда отмечалась высокая приверженность к АРВ профилактике. 9,0% 13,9% 6,7% 70,4% мертворождение до 18 месяцев 1,5-3 лет 3-7 лет Рис. 3.29. Возрастная структура умерших детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей (n=44). 89 Не получали АРВ профилактику дети, ВИЧ-инфекция у матерей которых выявлены после рождения ребенка. Эти же дети (50,0%) находились на грудном вскармливании продолжительностью от 3-18 месяцев. В связи с тем, что эти дети рождены от ВИЧ-инфицированных матерей, каждой второй, которой диагноз установлен поздно, в документации не достаточно фиксировались перенесенные заболевания, за исключением анемии и рахита. Некоторые дети (13,6%) не наблюдались врачами в период раннего возраста, поэтому не фиксировались вероятные наиболее частые инфекции (ОРИ, ОКИ). В момент установления ВИЧ статуса пятерым детям, которым проведено обследование на ВИЧ, в основном обнаруживали увеличенные периферические лимфатические узлы, гепатомегалию, отставание психомоторного развития. Из анамнеза удалось выявить периодическую диарею не ясной этиологии продолжительностью до одного месяца и более, ОРИ, пневмонии, кандидозы слизистых полости рта, лихорадку не ясного генеза, которая держалась постоянно или периодически повышалась до высоких цифр, т. е. клиническую картину свойственная для продвинутой стадии (III) болезни. Из 44-х умерших детей, 14 (31,8%) детей умерли дома, 6 (13,6%) мертворожденные в родильном доме, трое (6,8%) детей от сочетанных аномалий развитий, остальные дети (21) от тяжелых форм острых респираторных заболеваний, в том числе пневмонии, острых кишечных инфекций. Таким образом, отсутствие динамического наблюдения ВИЧ- инфицированных матерей во время беременности умерших детей, объясняется тем, что возможно у 6-х ВИЧ контактных детей, вероятно, было раннее внутриутробное заражение, приведшее к рождению мертвого ребенка. Также, 30 (68,8%) из 38 детей умерли до уточнения ВИЧ статуса (до 18 месяцев), а остальным умершим пятерым ВИЧ-инфицированным детям диагноз 90 был уточнен ретроспективно, т. е. в поздние сроки на продвинутых стадиях (III). Клинико-иммунологическое состояние ВИЧ-инфицированной матери в период наблюдения ребенка, отсутствие одного из родителей у каждого пятого ребенка, способствовало нарушению ухода, режима питания на фоне не уточненного ВИЧ статуса ребенка и отсутствия комплекса ППМР. 3.3. Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку (ППМР) и антиретровирусная терапия (АРВТ) детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией Появление ВИЧ-инфицированных детей, зараженных парентеральным путем передачи в КР, явилась поводом для поиска детей инфицированных другими путями, в частности вертикальной трансмиссией от ВИЧ-позитивных матерей. Поэтому, одновременно наблюдались ВИЧ-инфицированные матери и дети (273), рожденные ими, так как экономические и диагностические возможности ВИЧ-инфекции у ребенка в стране были доступны только при достижении 18 месяцев, когда из организма ребенка исчезают материнские антитела (АТ). Поздняя диагностика ВИЧ-инфекции у детей была также обусловлена низким охватом обследованных на ВИЧ беременных женщин до родов (72,1%) в службах до родовой помощи, малочисленностью и внедрением экспресс диагностики ВИЧ-инфекции во время родов (2,9%), что приводило к низким цифрам количества ВИЧ-инфицированных беременных женщин, получавших АРВ профилактику (65,2%) в период беременности. Метод ПЦР ДНК диагностики ВИЧ позволяющая, уточнить наличие ВИЧ-инфекции у детей первые месяцы жизни, проводилась в единичных случаях у детей (5), рожденных от ВИЧ-позитивных матерей проживающих временно в РФ. 91 В Ошской области ранняя диагностики ВИЧ статуса детей, рожденных от ВИЧ-инфиицрованных матерей методом ПЦР ДНК диагностики ВИЧ с использованием цельной крови стала возможной только с 2013 года, и то в лаборатории Республиканского центра СПИД. Для удобства транспортировки биологического материала (кровь) с 2014 года в ООЦПБС апробирован метод ПЦР ДНК диагностики ВИЧ с использованием СКК на фильтровальной бумаге для детей, с перинатальным контактом по ВИЧ. Существует неразрывная связь между проведенного комплека ППМР, начиная с АРВ профилактики матери и развитием ВИЧ-инфекции у ребенка (r = + 0,3). Поэтому, профилактика ВИЧ-инфекции у ребенка, рожденного от ВИЧ-позитивной матери рассматривалась неразрывно с матерью. Впервые АРВП заведены в нашу страну для лечения взрослых с ВИЧинфекцией, а также в целях ППМР (однократного введения ВИЧ- инфицированным беременным во время родов и их новорожденному ребенку) в 2005 году, затем с появлением ВИЧ-инфицированных детей стали ввозить и для них. Спектр предлагаемых АРВП был довольно скромным и основным местом выдачи препаратов и наблюдения за пациентами были центры службы СПИД. В последние годы (2011 год) после адаптации приема больным АРВП передаются в ЦСМ. Однако некоторые больные отказываются наблюдаться и получать эти препараты в ЦСМ, так как менталитет населения таков, что трудно исключить разглашения ВИЧ статуса в маленьком населенном пункте. В настоящее время в КР из АРВП завозят около 10 наименований, в то время как в РФ имеется более 20 АРВП. В период острых заболеваний ВИЧпозитивные дети лечатся амбулаторно или в различных детских стационарах, где не всегда раскрывают свой ВИЧ статус. Поэтому, в период пандемии ВИЧинфекции каждый медицинский работник должен также оберегать себя при проведении парентеральных вмешательств больным. Необходимость совершенствования тактики АРВ профилактики и АРВТ ВИЧ-инфекции определяется тем, что раннее назначение АРВП матери и ребенку после рождения способствуют снижению риска ВИЧ-инфицирования у детей. 92 ААРВТ у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией развития продвинутых стадий (III, IV) болезни у ребенка. Поиск новых подходов ППМР и своевременно назначенная АРВТ детям с перинатальной ВИЧ-инфекцией, необходимы для снижения развития и прогрессирования болезни, представляющих угрозу для жизни ребенка. Одним из основных методов ППМР является исключение грудного вскармливания, а также смешанного, который из-за механического повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта, который увеличивает риск инфицирования через материнское молоко. Среди детей 273 детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей 92 (36,6%)находились на длительном грудном и смешанном вскармливании. Поэтому поиск альтернативы грудному вскармливанию, т. е. повышение доступности заменителей грудного молока, материального статуса семьи, а также информированности родителей с ВИЧ-инфекцией остается одной из главных задач в комплексе мероприятий ППМР. Снижение вертикальной трансмиссии ВИЧ-инфекции от матери ребенку возможно при проведении планового кесарева сечения, который среди наблюдаемых матерей зафиксирован лишь у 38,4% (105 из 273-х). Низкий удельный вес родоразрешения путем кесарево сечение, вероятно, связан с поздней диагностикой ВИЧ статуса у матерей после рождения ребенка, невозможностью в ООЦПБС определить ВН у матерей перед родами и отказов. Однако, в связи с повышением информированности ВИЧ-инфицированных матерей (у некоторых повторные роды и здоровые дети) о возможности рождения здорового ребенка в последние годы отмечается тенденция увеличения родов через кесарево сечения. Для проведения АРВ профилактики необходимо знать о ВИЧ статусе беременных женщин, которые у матерей наблюдаемых детей с перинатальным контактом по ВИЧ были уточнены до данной беременности у 63 23,0%) и во время беременности обследуемым ребенком – 126 (46,1%), т.е. у 69,1% был диагностирован статус ВИЧ-инфицированной беременной женщины. Эти 93 данные свидетельствуют о том, что каждая третья ВИЧ-инфицированная мать оказалась вне поля действия АРВ профилактики из-за поздней диагностики ВИЧ статуса. АРВ профилактика инфицированным проведена беременным у 65,2% обследованных (178 детей из с 273) ВИЧ- перинатальным контактом по ВИЧ (рис. 3.30). 34,8% 65,2% АРВ проф. получили Рис. 3.30. Частота АРВ АРВ проф.не получили профилактики у ВИЧ-инфицированных беременных (n=273). В различные годы АРВ профилактика ВИЧ-позитивным беременным проводилась в разные сроки. Так, продолжительность курса профилактики, также была различной, как и применяемые в практике АРВП. При внедрении АРВ профилактики в КР практиковали с однократного перорального введения вирамуна 200 мг (невирапин (NVP)) ВИЧ-инфицированным беременным во время родов, затем стали применять зидовудин 300 мг (AZT) без комбинации с другими АРВП с 24-28 недель и позже в сочетании зидовудина с ламивудином 150 мг (3TC), т. е. комбивиром 300/150 мг (AZT/3TC) (рис. 3.31). 94 В настоящее время из-за высокой вероятности раннего ВИЧ- инфицирования, в том числе и внутриутробного АРВ профилактику и АРВТ ВИЧ-инфицированным беременным проводим с помощью комбинации трех АРВП. 2,8% 19,6% 17,4% 22,5% 37,7% в момент родов с 28-40 недель с 14-28 недель до беременности с 24-28 недель Рис. 3.31. Сроки начало АРВ профилактики ВИЧ-инфицированных беременных (n=178). Чаще всего, для ВИЧ-инфицированным проведения беременным, АРВ профилактики применяли обследуемым комбинацию комбивира 300/150 мг (AZT/3TC) в сочетании с лопинавира/ритонавира 200/50 мг (алувией, калетра, LPV/RTV) (рис. 3.32), начинали принимать АРВП с 14 недель беременности, до родоразрешения с тенденцией продолжения приема этих препаратов после родов всех ВИЧ-позитивных женщин детородного возраста, так как они могут быть повторнородящими. 95 вирамун (невирапин) 1,0% абакавир+ламивудин+невирапин 0,5% абакавир+комбивир 0,5% абакавир+ламивудин+эфавиренц 3,1% комбивир+эфавиренц 4,4% 8,8% комбивир+невирапин 20,7% зидовудин 57,1% комбивир+алувия комбивир (зидовудин+ламивудин) 3,9% Рис. 3.32. Комбинации трехкомпонентных схем АРВП у ВИЧинфицированных беременных (n=178). Если, этим ВИЧ-инфицированным беременным женщинам необходимо по клинико-иммунологическим показателям лечение, то АРВТ проводится этими же АРВП независимо от срока беременности. Следует отметить, что в АРВТ после родов нуждаются ВИЧинфицированные матери, у которых произошло снижение СD4 клеток меньше 350 кл/мл (200 кл/мл до 2012 года), что имело место у каждой второй женщины после родов (84 из 186 обследованных). ВН ВИЧ-инфицированных матерей после родов наблюдаемых детей определили только в 43-х случаях, из них у 18 (41,8%) были высокие показатели, что представляет большой трансмиссии последующего ребенка. 96 риск для вертикальной ВИЧ Из-за ретроспективной поздней диагностики и позднего назначения АРВТ ВИЧ-позитивным матерям, в период наблюдения за детьми с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, летальный исход был у 7 матерей, что влияет на уход, режим питания, физического развития ребенка рожденного ими и дальнейшей его здоровья. Эти данные свидетельствуют о том, что ВИЧ-инфекция представляет для страны и в аспекте мирового масштаба большую медико-социальную проблему. В основном (94,3%) у ВИЧ-инфицированных беременных наблюдалась высокая приверженность к назначенной АРВ профилактике, реже (5,7%) – низкая. Выявлена положительная корреляция r = + 0,3 между АРВ профилактикой ВИЧ-инфицированной матери во время беременности и вероятностью инфицированием ребенка. С момента поступления АРВП, в целях постконтактной АРВ профилактики детей, с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, после рождения, начали применять различные схемы. Из 273 детей 65,9% детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, получили АРВ профилактику после рождения. В виде однократного приема вирамуна 200 мг (невирапин (NVP)) получили - 9 (5,0%) (рис. 3.33). 57,7% 37,3% 5,0% вирамун зидовудин зидовудин+ламивудин+невирапин Рис. 3.33. Спектр АРВП, применивших для новорожденных детей, рожденных от ВИЧ-позитивной матери (n=180 ). 97 Позже детям, рожденным от ВИЧ-позитивных матерей стали использовать семидневный курс сиропа зидовудина (AZT), матери которых начинали АРВ профилактику за 4 недели до родов. Среди обследуемых детей с перинатальным контактом по ВИЧ, получивших АРВ профилактику семидневным курсом зидовудина (AZT) оказалось 104 (57,7%). А по последнему протоколу 67 (37,3%) обследуемых детей получали сироп зидовудин+ламивудин+невирапин (AZT+3TC+NVP) 28 дневным курсом постконтактной АРВ профилактики. Расчет АРВП проводился на кг/м новорожденного. С 4-6 недельного возраста детям, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, с целью профилактики пневмоцистной пневмонии назначали бисептол 120 мг/сутки – до 6 месяцев, от 6 месяцев до 18 месяцев 240 мг/сутки, т. е. уточнения ВИЧ статуса при отсутствии ранней ПЦР ДНК диагностики ВИЧ. Из группы обследованных детей, с перинатальным контактом с ВИЧ-позитивными матерями, 102 (37,3%) не получили бисептол для профилактики пневмоцистной пневмонии. ВИЧ-положительным детям до пяти лет проводили медикаментозную профилактику бисептолом при всех клинических стадиях ВИЧ-инфекции и снижении СD4 < 15-20%, с 2012 года критерием назначения бисептола является СD4 клетки менее 200 кл/мл. Среди детей (42) с подтвержденной перинатальной ВИЧ-инфекцией различной клинической стадией АРВТ была назначена 36 (85,7%) больным. Схема АРВТ была назначена в комбинации АРВП первого ряда. Чаще всего для АРВТ ВИЧ-инфицированных детей вертикальной трансмиссией болезни, использовались схемы в комбинации комбивира+невирапина (AZT/3TC+NVP) (47,2%) и комбивира+эфавиренца абакавира+ламивудина+невирапина (AZT/3TC+EFV) (36,1%), (ABC+3TC+NVP) (11,0%) реже и комбивир+алувии (AZT/3TC+LPV/r) (5,7%) (рис. 3.34). АРВП назначались с учетом массы тела ВИЧ-инфицированного перерасчетом. 98 ребенка, с дальнейшим Так, как преморбидный фон у 35,0% ВИЧ-инфицированных детей был отягощен анемией в сочетании рахитом и экссудативно-катаральным диатезом при назначении АРВП были у каждого четвертого ребенка такие побочные эффекты как, анемии (25,0%)и аллергические реакции (22,2%), реже слабость, тошнота, головные боли, головоружение, растройсво стула. Анемия и аллергические раекции проявлялись в основном у ВИЧ-инфицированных детей, которые получали АРВТ в комбинации 3-х АРВП, одним из которых был зидовудин (AZT). В ходе АРВТ 7 (19,4%) ВИЧ-инфицированным детям АРВПзидовудин (AZT) был заменен на абакавир (ABC) (рис. 3.34). Из 36 ВИЧ-инфицированных детей до 18 месяцев АРВТ назначена,только 6 (16,7%), с 18-36 недель еще – 6 (16,7%), и очень поздно (3-7 лет) – 24 (66,6%), из-за ретроспективной диагностики ВИЧ-инфекции, как у матери, так и у ребенка. 47,2% 36,1% 11,0% 5,7% комбивир (зидовудин+ламивудин)+невирапин комбивир+алувия комбивир+эфвиренц абакавир+ламивудин+невирапин Рис. 3.34. Спектр АРВ препаратов при лечении ВИЧ-инфекции у 36детей с вертикальной трансмиссией. Недостаточная приверженность ВИЧ инфицированных детей к АРВ препаратам выявлена в 3-х случаях, а родители 3-х ВИЧ-инфицированных 99 детей отказались от АРВТ, несмотря на наличие клинических и иммунологических показаний для назначения препаратов. Для мониторинга детей инфицированных вертикальной ВИЧ трансмиссией, каждому младенцу, рожденному ВИЧ-позитивной или не обследованной на ВИЧ женщиной, необходимо определить ВИЧ статус. До определения ВИЧ статуса дети, рожденные ВИЧ-инфицированных матерей кодируются кодом - R -75 и наблюдаются в диспансерном отделе центров службы СПИД совместно с ЦСМ по месту жительству. Раннее выявление ВИЧ-инфекции у ребенка необходимо для определения тактики дальнейшего наблюдения, определения сроков начала АРВТ, помогает социально адаптировать ребенка и членов его семьи. ВИЧ-инфицированные дети пожизненно наблюдаются в регионарных центрах службы СПИД, где бесплатно получают необходимое обследование и АРВТ. До тех пор пока ВИЧ-инфекция не будет окончательно подтверждена или исключена, за детьми, рожденными от ВИЧ-позитивных матерей следует тщательно наблюдать с целью раннего выявления симптомов заболевания. Таким образом, снижение вертикальной трансмиссии у детей, рожденных от ВИЧ-позитивной женщины зависит от своевременности определения ВИЧ статуса у матери, проведения комплекса ППМР с высокой приверженностью к АРВ препаратам. Поэтому основными методами ППМР ребенку остаются: - раннее назначение АРВП во время беременности, в родах и ребенку после рождения в целях постконтактной профилактики; - тщательный выбор безопасного метода родоразрешения; - поиск альтернативы грудному вскармливанию, т.е. доступность заменителей грудного молока, повышение материального статуса семьи, а также информированности родителей. Для успешного проведения комплекса ППМР и АРВТ ВИЧ- инфицированного ребенка необходимы современные и доступные методы экспресс-диагностики, улучшения социально-бытовых условий в семье, 100 проведения частых бесед по приверженности к АРВТ, а также в лечебнодиагностических учреждениях на фоне повышения квалификаций врачей по проблеме ВИЧ-инфекции и оппортунистических болезней. При назначении комбинированной АРВ профилактики ВИЧ-позитивной беременной и ее ребенку, АРВТ детям с перинатальной ВИЧ-инфекцией, необходимо назначать схему и комбинацию АРВП индивидуально, с учетом сопутствующих заболеваний, побочных реакций и спектра доступных препаратов. 101 ВЫВОДЫ 1. Возрастная структура ВИЧ-инфицированных лиц изменилась за счет увеличения детей с перинатальным контактом по ВИЧ, повышения заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди лиц репродуктивного возраста (64,6%), увеличения удельного веса ВИЧ-инфицированных женщин (52,0%), ухудшения условий жизни в период внутренней и внешней миграции, увеличения лиц, потребляющих инъекционные наркотики, и из-за особенностей семейного менталитета на юге КР. 2. Факторами риска вероятности вертикальной ВИЧ трансмиссии ребенка являются: поздние сроки диагностики ВИЧ-инфекции у беременной, недоступность методов экспресс-диагностики на ВИЧ-инфекцию, отсутствие АРВ профилактики во время беременности у матери, неадекватность АРВ профилактики матери и ребенка, преобладание естественных родов, трудности в обеспечении альтернативного ГВ питания. 3. Вероятность инфицирования ребенка, рожденного от ВИЧ-позитивной матери, повышается при иммунологической недостаточности (СД4 клетки ниже 200 кл/мл), а также при высокой вирусной нагрузке (более 500 коп/мл) во время беременности, при родоразрешении естественным путем без определения вирусной нагрузки матери. 4. Оценка физического развития детей с перинатальным контактом по ВИЧ- инфекции с помощью стандартных отклонений (СО) антропометрических индексов «вес/возраст», «вес/рост» и «рост/возраст», рекомендованных ВОЗ, позволила выявить, что у большинства (91,0%) детей первых трех месяцев жизни показатели физического развития находятся в пределах -2СО<↔>2СО и укладываются в возрастные нормы. Острое нарушение питания диагностируется уже в трех месячном возрасте (7,4-9,0%) с тенденцией уменьшения количества таких детей старше года до 4,5%. Задержка роста независимо от пола выявлена у каждого второго ребенка (40,0-45,4%) в возрасте трех и шести месяцев, которая сокращается в два раза к 18 месяцам. 102 5. Своевременная комбинированная АРВ профилактика у ВИЧ-позитивной беременной и ее ребенка способствует снижению вероятности ВИЧинфицирования ребенка и манифестации ВИЧ-инфекции у женщины. Детям с перинатальной ВИЧ-инфекцией следует проводить АРВТ, схемы и комбинации которых должны быть индивидуальными, учитывающими сопутствующие заболевания, побочные реакции и спектр доступных препаратов. 103 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для профилактики ВИЧ-инфекции у детей с вертикальной трансмиссией необходимо своевременно обследовать беременных женщин на ВИЧ и при положительных результатах своевременно назначить комбинированную АРВТ, которую необходимо продолжить в течение всей жизни. 2. Основными методами профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку остаются тщательный выбор безопасного метода родоразрешения, с учетом уровня вирусной нагрузки матери, поиск альтернативы ГВ, т.е. доступность заменителей грудного молока, повышение материального статуса семьи, а также информированности родителей. 3. Для ранней диагностики ВИЧ-инфекции, в том числе врожденной, у новорожденного ребенка, рожденного от ВИЧ-инфицированной матери, необходимо внедрение ранней диагностики ВИЧ у младенцев методом ПЦР ДНК диагностики с использованием сухой капиллярной крови в родильных домах (первые 48 часов) для удобства транспортировки и хранения биоматериала. 4. При исключении ВИЧ статуса у детей с перинатальным контактом по ВИЧ методом ПЦР ДНК диагностики (3-х кратный отрицательный результат) следует отменить бисептолопрофилактику пневмоцистной пневмонии. 5. При проведении АРВТ и выборе схемы лечения ВИЧ-инфицированных детей необходимо учитывать частоту сопутствующей анемии, чтобы заменить используемый часто препарат зидовудин (AZT) на абакавир (ABC), а также принимать во внимание побочные явления других препаратов. 6. АРВТ при установлении ВИЧ статуса у ребенка до пяти лет должна проводиться независимо от клинико-иммунологических показателей. При иммуносупрессии у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией следует применять бисептол (ко-тримаксозол) для профилактики пневмоцистной пневмонии одновременно с АРВТ. Для выработки высокой приверженности родителей к АРВТ необходимо проводить систематическую консультацию в семье. 104 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ: 1. Ада, Гордон Вакцины, вакцинация и иммунный ответ [Tекст] / Г. Ада, А. Рамсей; Пер. А. Н. Чередеев. – М. : Медицина, 2002. – 328 с. 2. Александрова, О. К. Эффективность профилактики перинатальной ВИЧ инфекции [Текст] / О. К. Александрова, Н. Б. Ермолаева, В. В. Кулагин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: сб. материалов конгресса. – М., 2005. – С. 21. 3. Анохин, В. А. Состояние здоровья детей, рожденных ВИЧ - инфицированными женщинами [Текст] / В. А. Анохин, JI. М. Малышева, К. В. Сушников // Научно-практическая конференция «Педиатрия в ПФО»: сб. научных трудов. – Казань, 2004. – С. 166–167. 4. Анохин, В. А. Этические аспекты перинатальной профилактики ВИЧ инфекции [Текст] / В. А. Анохин, М. В. Макарова, Г. Р. Хасанова // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2008. – № 2. – С. 153–157. 5. Антиретровирусная терапия у взрослых и подростков: Клинический протокол для 1-3 уровней организации здароохранения. Утвержден Приказом МЗ КР № 388 от 10.07.12 г. на основании пересмотра и адаптации клинического протокола (МЗ КР № 178 от 25.04. 2008 г., приложение 6) [Tекст] / А. С. Ешходжаева, Д. Д. Иманалиева, А. Б. Султанова и [др.]. – Бишкек, 2013. – 51 с. 6. Афанасьева, Е. С. Анализ влияния ВИЧ - инфекции на течение и исход беременности [Tекст] / Е. С. Афанасьева, Р. Т. Полянская, В. Б. Ухай // Сиб. мед.обозрение. – 2002. – № 4. – С. 54–59. 7. Афонина, JI. Ю. Антиретровирусная терапия у детей с ВИЧ - инфекцией: клинические рекомендации [Текст] / JI. Ю. Афонина, Ю. А. Фомин, Е. Е. Воронин. - М., 2009. – С. 14–15. 8. Афонина, Л. Ю. Клинические рекомендации по профилактике передачи ВИЧ инфекции от матери ребенку [Tекст] / Л. Ю. Афонина, Е. Е. Воронин, Ю. А. Фомин. – М., 2009. – 52 с. 105 9. Бартлетт, Дж. Клинические аспекты ВИЧ - инфекции [Текст] / Дж. Бартлетт, Дж. Галлант, П. Фам. – М.: Р. Валент, 2012. – 528 с. 10. Бартлетт, Дж. Клинические аспекты ВИЧ - инфекции: Медицинская школа университета Джонса Хопкинса [Tекст] / Джон Бартлетт, Джоэл Галлант. – США, 2007. – 557 с. 11. Белозеров, Е. С. ВИЧ - инфекция [Текст] / Е. С. Белозеров, Ю. И. Буланьков. – Элиста : Джангар, 2006. – 224 с. 12. Белозеров, Е. С. ВИЧ - инфекция [Tекст] / Е. С. Белозеров, Е. И. Змушко. – СПб. : Питер, 2003. – 368 с. 13. Беляева, В. В. Особенности профилактической работы по вопросам ВИЧ инфекции на основе опыта работы центров СПИДа в России [Tекст] / В. В. Беляева // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2004. – № 4. – С. 46. 14. Беляева, Т. Ю. Педиатрические аспекты ВИЧ - инфекции у новорожденных и детей грудного возраста [Текст] / Т. Ю. Беляева, В. М. Делягин, В. Ю. Крейдич // X съезд педиатров России «Вопросы современной педиатрии»: сб. материалов. – М., 2005. – Т. 4. – С. 45. 15. Бикмухаметов, Д. А. Антиретровирусная терапия: вопросы приверженности лечению [Текст] / Д. А. Бикмухаметов, В. А. Анохин, Г. Р. Хасанова // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2007. – № 2. – С. 55. 16. Бобкова, М. Р. Лабораторная диагностика ВИЧ - инфекции у детей первого года жизни [Tекст] / М. Р. Бобкова // Клиническая лабораторная диагностика. – 2001. – № 2. – С. 25–32. 17. Богословская, Е. В. Диагностика ВИЧ - инфекции у детей первых месяцев жизни, рожденных от ВИЧ - инфицированных матерей [Tекст] / Е. В. Богословская, Г. А. Шипулин // Анестезиология и реаниматология. – 2012. – № 1. – С. 31–33. 18. Богословская, Е. В. Определение концентрации РНК ВИЧ для оценки эффективности комбинированной терапии ВИЧ - инфекции [Текст] / Е. В. Богословская // Клиническая лабораторная диагностика. – 2001. – № 2. – С. 15–19. 106 19. Ботбаева, Ж. Б. Кормление детей, лишенных материнского молока и детей с особыми нуждами [Tекст] / Ж. Б. Ботбаева, А. Ш. Алишерова. – Бишкек, 2010. – 23 с. 20. Быков, А. А. Профилактика ВИЧ - инфекции и СПИДа [Tекст] / А. А. Быков. – Самара: СИПКРО, 2002. – 226 с. 21. Варапетова, Н. В. Актуальные проблемы профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку [Текст] / Н. В. Варапетова, Н. В. Карпушкина, Т. А. Епоян. – М., 2011. – 55 с. 22. Вельтищев, Ю. Е. Иммунная недостаточность у детей [Tекст] / Ю. А. Вельтищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2004. – Т. 49, № 4. – С. 4–10. 23. Виноградова, Е. В. Прогнозирование и профилактика вертикальной трансмиссии ВИЧ - инфекции от матери плоду [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Е. В. Виноградова. – Самара, 201. – 171 с. 24. ВИЧ - инфекция [Tекст] / В. В. Покровский, Н. Н. Ладная, Е. В. Соколова [и др.] // Информационный бюллетень. – 2007. – № 30. – 203 с. 25. ВИЧ - инфекция у детей [Tекст] : метод. рекомендации для студентов медицинских ВУЗов и врачей / [Р. М. Кадырова, З. К. Джолбунова, С. В. Чечетова и др.]. – Бишкек, 2009. – 51 с. 26. ВИЧ - инфекция: Клиника, диагностика и лечение [Tекст] / В. В. Покровский, Т. Н. Ермак, В. В. Беляева [и др.]. – М. :ГЭОТАР - Медиа, 2000. – 496 с. 27. ВИЧ/СПИД и дети (для медицинских и социальных работников) [Tекст] / Под ред. проф. А. Г. Рахманова. – СПб. : Изд-во «АБТ», 2007. – 369 с. 28. Волкова, К. И. ВИЧ/СПИД, наркомания и их влияние на материнство [Tекст] / К. И. Волкова, А. Н. Кокосов, Н. А. Братенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. – Т. 45, № 5. – С. 38–45. 29. Воронин, Е. Е. ВИЧ - инфекция у детей (клинико-организационные аспекты) [Текст]: дис. ... д-ра. мед. наук : 21.09.2001 / Е. Е. Воронин. – СПб., 2001. – 390 с. 107 30. Воронин, Е. Е. ВИЧ - инфекция у детей (клинико-организационные аспекты) [Текст]: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук : 21.09.2001 / Е. Е. Воронин. - СПб., 2001. - 44 с. 31. Воронин, Е. Е. О критериях диагностики и прогноза ВИЧ - инфекции у детей 1-года жизни и особенностях их лечения [Tекст] / Е. Е. Воронин, Л. Ю. Афонина, Ю. А. Фомин. – СПб.,2004. – С. 324–332. 32. Голдина, Е. А. Профилактика передачи ВИЧ - инфекции от матери к ребенку [Tекст] / Е. А. Голдина, И. А. Бруева, О. С. Медведева // Медицинская сестра. – 2012. – № 1. – С. 28–30. 33. Голохвастова, Н. О. Врожденная ВИЧ - инфекция: клиника, диагностика, лечение [Текст] / Н. О. Голохвастова // Лечащий врач. – 2009. – № 1. – С. 73– 76. 34. Горленко, А. В. Анализ иммунологических показателей у беременных с ВИЧ инфекцией [Текст] / А. В. Горленко, О. А. Белых // Иммунология. – 2005. – Т. 26, № 5. – С. 167–169. 35. Гранитов, В. М. ВИЧ - инфекция/СПИД, СПИД - ассоциируемые инфекции и инвазии [Tекст] / В. М. Гранитов. – Н. Новгород : НГМА, 2003. – 119 с. 36. Денисенко, В. Б. Клинико-иммунологическая характеристика оппортунистических инфекций у детей с ВИЧ - инфекцией [Tекст] / В. Б. Денисенко, Э. Н. Симованьян // Детские инфекции. – 2013. – Т. 12, № 2. – С. 16–20. 37. Деткова, Н. В. Невирапин (вирамун) - препарат для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку [Tекст] / Н. В. Деткова // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2003. – № 6. – С. 55–57. 38. Додонов, К. Н. Динамика клинико-иммунологических и вирусологических показателей у детей с ВИЧ - инфекцией, получающих антиретровирусную терапию : дис. ... канд. мед.наук : 14.00.10 / К. Н. Додонов. – СПб., 2004. – 230 с. 39. Доскоджаева, С. Т. Основы антиретровирусной терапии у взрослых для мультидисциплинарных команд [Tекст]: учебное пособие для преподавателей / С. Т. Доскоджаева, Н. П. Петрова, В. Ш. Рахимова. – Ташкент, 2009. – 224 с. 108 40. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология [Tекст] / Г. Н. Дранник. – М. : Мед. информ. агенство, 2003. – 603 с. 41. Евсеева, М. Г. Комплексная оценка состояния здоровья детей с перинатальной ВИЧ - инфекцией [Tекст] : автореф.дис. ... канд. мед. наук : 14.01.08 / М. Г. Евсеева. – Красноярск, 2010. – 23 с. 42. Залялиева, М. В. Иммунологический мониторинг и генотипические особенности ВИЧ - инфекции в Узбекистане [Текст] : автореф. дис. … канд. биол. наук : 14.00.36 / М. В. Залялиева. – Ташкент, 2008. – 36 с. 43. Запорожан, В. Н. ВИЧ - инфекция в перинатологии [Tекст] / В. Н. Запорожан, Н. Л. Аряева. – Киев, 2000. – 186 с. 44. Затолока, П. А. Метод прогнозирования вероятности прогрессирования клинической стадии ВИЧ - инфекции [Tекст] / П. А. Затолока, М. Л. Доценко // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2013. – № 2. – С. 37–39. 45. Змушко, Е. И. Клиническая иммунология [Текст] : рук. для врачей / Е. И. Змушко, Е. С. Белозеров, Ю. А. Митин. – СПб. : Питер,2001. – 575 с. 46. Инфекционные болезни у детей [Текст] : пер. с англ. / Ред. Д. Марри. – М. : Практика, 2006. – 928 с. 47. Кабанова, Н. В. Формирование здоровья детей, рожденных от ВИЧ инфицированных матерей [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.09 / Н. В. Кабанова. – Самара, 2007. – 24 с. 48. Калинина, Н. М. Иммунология ВИЧ - инфекции [Tекст] / Н. М. Калинина, С. А. Кетлинский // Иммунодефицитные состояния / Под ред. В. С. Смирнова, И. С. Фрейндлин. – СПб. : Фолиант, 2000. – С. 411–445. 49. Канестри, В. Г. Гепатотоксичность у больных ВИЧ - инфекцией, получавших высокоактивную антиретровирусную терапию [Текст] / В. Г. Канестри, А. В. Кравченко, Н. Ю. Ганкина // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2006. – № 6. – С. 34. 50. Караулова, А. В. Успехи клинической иммунологии и аллергологии [Текст] / А.В. Караулова. - М., 2000. - Т. I. - 343 с. 109 51. Кастян, И. Р. ВИЧ - инфекция у детей [Tекст] / И. Р. Кастян, В. Г. Кондаков, А. П. Выгузов. – Челябинск, 2002. – 18 с. 52. Кетлинский, А. В. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета [Текст] / А. В. Кетлинский // Иммунология. – 2002. – № 2. – С. 77–79. 53. Клиническое значение общего IgE при инфекционных заболеваниях у детей [Tекст] / [Г. Ф. Железникова, Н. Е. Монахова, Л. И. Васякина и др.]. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии : сб. тр. 5-й конгресс РААКИ. – М., 2002. – Т. II. – С. 546. 54. Комбинированная антиретровирусная терапия ВИЧ - инфекции у детей [Tекст] / [Е. А. Познякова, Е. С. Гасилина, И. Ю. Богоявленская и др.]. // Сборник тезисов IX Общероссийского Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Журнал «Детские инфекции», приложение). - М., 2010. - 79 с. 55. Коннов, Д. С. Оптимизация схем химиопрофилактики передачи ВИЧ инфекции от матери к ребенку [Tекст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.09 / Д. С.Коннов. – М., 2011. – 24 с. 56. Коровина, Г. И. Выявление мутаций в геноме ВИЧ-1, связанных с резистентностью к антиретровирусным препаратам, при лечении ВИЧинфекции у детей [Текст] / Г. И. Коровина, Е. Е. Воронин, Ю. А. Фомин // Terramedicanova. – 2002. – № 1. – С. 16–17. 57. Ладная, Н. Н. Распространение субтипов ВИЧ-1 в России [Текст] / Н. Н. Ладная, В. В. Покровский, А. Ф. Бобков // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 1998. – № 5. – С. 19–23. 58. Латышева, И. Б. Современные подходы к диагностике и лечению ВИЧ инфекции у детей и подростков [Tекст] / И. Б. Латышева, Е. Е. Воронин. – СПб., 2014. – 37 с. 59. Лечение и помощь при ВИЧ - инфекции у детей. Клинический протокол для 1-3 уровней организаций здравоохранения. Утвержден приказом МЗ КР № 327 от 07.06.13г. на основании пересмотра и адаптации клинического протокола 110 (МЗ КР № 323 от 05. 06. 2009 г.) [Tекст] / [Э. К. Боронбаева, Р. М. Кадырова, Т. Т. Мамырбаева и др.]. – Бишкек, 2013. – 66 с. 60. Лобзин, Ю. В. ВИЧ - инфекция в многопрофильном стационаре [Текст] / Ю. В. Лобзин, Ю. И. Буланьков, В. Н. Болехан // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2010. – № 5. – С. 32–33. 61. Лобзин, Ю. В. ВИЧ - инфекция: клиника, диагностика, лечение [Tекст] / Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, В. Л. Пастушенков; Под общ. ред. Ю. В. Лобзина. – СПб. : Фолиант, 2003. – 134 с. 62. Мирошниченко, А. В. ВИЧ - инфекция на стадии первичных проявлений: особенности клинической картины, диагностики и антиретровирусной терапии [Tекст]: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.10 / А. В. Мирошниченко. - М., 2005. – 27 с. 63. Москалева, Е. В. Клинико-иммунологические особенности ВИЧ - инфекции у детей при перинатальном инфицировании [Tекст]: дис. … канд. мед. наук: 14.00.09 / Е. В. Москалева. – Красноярск, 2007. – 172 с. 64. Мукеев, С. Т. ВИЧ - инфекция у детей, эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика [Tекст] / С. Т. Мукеев // Бюлетень ГСВ. – 2009. – Т. 25, № 2. – С. 2–24. 65. Нагоев, Б. С. ВИЧ - инфекция. Вопросы диагностики и профилактики [Tекст] : учебное пособие / Б. С. Нагоев, М. О. Гулиев. – Нальчик: КБГУ, 2000. – 30 с. 66. Невирапин в комбинированной антиретровирусной терапии у детей с перинатальной ВИЧ - инфекцией / Ю.А. Фомин, Л. Ю. Афонина, Т. Г. Сурнина [и др.]. // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2004. – № 6. – C. 52–54. 67. Об утверждении новых клинических протоколов по ВИЧ - инфекции [Tекст] / Приказ МЗ КР от 01.06.2005 г. № 218. – Бишкек, 2006. – 156 с. 68. Об утверждении новых клинических протоколов по ВИЧ - инфекции [Tекст] / Приказ МЗ КР от 25.04.2008 г. № 178. – Бишкек, 2008. – 255 с. 69. Особенности течения врожденной ВИЧ - инфекции [Tекст] / Л. Н. Мазанкова, О. Ю. Брунова, С. Г. Кулакова, Е. С. Тарасова // Медицинская сестра. – 2003. – № 4. – С. 29–30. 111 70. Отчет по оценке имплементации ППМР в медицинских учреждениях Кыргызской Республики [Tекст] / ЮНИСЕФ, июль. – Б., 2013. – 87 с. 71. Оценка физического развития детей первых 5-ти лет жизни [Текст] : метод. рекомендации / К. А. Узакбаев, Т. Т. Мамырбаева, Ж. Б. Ботбаева [и др.]. – Бишкек, 2009. – 22 с. 72. Оценка эффективности и безопасности химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ - инфекции с использованием схем монотерапии и высокоактивной антиретровирусной терапии [Tекст] / Д. С. Коннов, М. Д. Голиусова, В. В. Коннов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. – 2007. – № 9. – C. 74–76. 73. Патрушева, Н. Б. Формирование иммунологической реактивности и физическое развитие детей, рожденных от ВИЧ - инфицированных матерей [Текст]: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Н. Б. Патрушева. – Екатеринбург, 2003. – 130 с. 74. Первичная медицинская помощь детям с ВИЧ – инфекцией [Текст] : учебнометодическое пособие / H. A. Геппе, И. К. Волков, A. B. Горелов [и др.] – М.: Медицина, 2009. – 5 с. 75. Петрова, А. Г. Варианты прогрессирования перинатальной ВИЧ - инфекции и манифестация ВИЧ - ассоциированной патологии у детей [Текст] / А. Г. Петрова, Е. В. Смирнова, В. Т. Киклевич // Сибирский медицинский журнал. – 2009. – № 4. – С. 98–100. 76. Петрова, А. Г. Клинико-иммунологические аспекты перинатальной ВИЧ инфекции у детей - оптимизация диагностики, лечения и реабилитации [Текст] : дис. … д-ра мед. наук : 14.00.09 / А. Г. Петрова. – Красноярск, 2008. – 326 с. 77. Петрова, А. Г. Клинико-иммунологические аспекты перинатальной ВИЧ инфекции у детей - оптимизация диагностики, лечения и реабилитации [Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук : 14.00.09 / А. Г. Петрова. – Красноярск, 2008. – 47 с. 112 78. Петрова, А. Г. Основные параметры физического развития перинатально ВИЧ - инфицированных детей-сирот [Текст] / А. Г. Петрова // Детские инфекции. – 2006. – № 1. – С. 72. 79. Питание детей раннего возраста. Интегрированный курс. Руководство для участников [Tекст] / [К. А. Узакбаев, Т. Т. Мамырбаева, Г. Т. Нажимидинова и др.]. - Бишкек, 2008. - 139 с. 80. Познякова, Е. А. Перинатальная ВИЧ - инфекция: клинико-патогенетические варианты и особенности медицинского сопровождения [Tекст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Е. А. Познякова. – Самара, 2011. – 24 с. 81. Покровская, А. В. Факторы, влияющие на течение ВИЧ - инфекции [Текст] / А. В. Покровская // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2010. – №3. – С. 60–63. 82. Покровский, В. В. ВИЧ/СПИД в России: ситуация и прогноз [Текст] / В. В. Покровский // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2008. – № 3. – C. 4– 7. 83. Попович, А. М. Иммунотерапия при ВИЧ - инфекции рекомбинантными интерлейкинами - 2 [Tекст] / А. М. Попович. – 2-е изд. обн. и доп. – СПб. : Издво «Знаменитые универсанты»,2004. – 64 с. 84. Программа по улучшению перинатальной помощи в Кыргызской Республике на 2008-2017 годы [Tекст] / Д. З. Сагинбаева, А. С. Ешходжаева, Э. А. Тоялиева [и др.]. – ЮНИСЕФ, 2008. – 136 с. 85. Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку. Клинический протокол для 13 уровней организаций здравоохранения. Утвержден приказом МЗ КР №388 от 10.07.12г. на основании пересмотра и адаптации клинического протокола (МЗ КР №719 от 20.10.2009г.) [Tекст] / А. С. Ешходжаева, А. А. Бообекова, Б. А. Исмаилова [и др.]. – Бишкек, 2012. – 44 с. 86. Рахманова, А. Г. ВИЧ - инфекция [Текст] / А. Г. Рахманова. – СПб. : СПИД, секс, здоровье, 2000. – 367 с. 87. Рахманова, А. Г. ВИЧ - инфекция у детей [Tекст] / А. Г. Рахманова, Е. Б. Ястребова, Е. Н. Виноградова // Детские инфекции. – 2004. – № 4. – С. 7–10. 113 88. Рахманова, А. Г. ВИЧ - инфекция у детей [Tекст] / А. Г. Рахманова, Е. Е. Воронин, Ю. А. Фомин. – СПб. : Питер, 2003. – 448 с. 89. Рахманова, А. Г. Диагностика и лечение ВИЧ - инфекции у женщин и детей, опыт работы городской комиссии [Текст] / А. Г. Рахманова, Е. Б. Ястребова, О. А. Ким // Детские инфекции. – 2005. – № 3. – С. 3. 90. Руководство по оказанию помощи ВИЧ - инфицированным женщинам в Кыргызской Республике [Текст] / Т. С. Кутукеев, Н. Р. Каримова, М. И. Амян [и др.]. – Бишкек, 2007. – 470 с. 91. Рюмина, И. И. Профилактика передачи ВИЧ - инфекции от матери к ребенку [Tекст] / И. И. Рюмина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2004. – Т. 3, № 6. – С. 76–83. 92. Рюмина, И. И. Современные возможности профилактики передачи вируса иммунодефицита человека от матери ребенку [Tекст] / И. И. Рюмина, В. С. Шухов, Л. Ю. Афонина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2005. – Т. 50, № 5. – С. 5–10. 93. Садиг, М. Вирусология и иммунопатогенез вируса иммунодефицита человека [Текст] / М. Садиг // Казанский медицинский журнал. – 2006. – Т. 87, № 2. – С. 147–150. 94. Садовникова, В. Н. Особенности заболеваемости ВИЧ - инфекцией у детей и меры по профилактике перинатальной трансмиссии ВИЧ - инфекции [Текст] / В. Н. Садовникова // Педиатрия. - 2010. - № 1. - С. 14-20. 95. Симованьян, Э. Н. Современные аспекты лечения ВИЧ - инфекции у детей [Текст] / Э. Н. Симованьян, В. Б. Денисенко, Л. П. Сизякина // Конференция «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения»: сб. материалов. – СПб., 2004. – С. 131. 96. Ситуационный анализ оказания медицинских услуг детям, рожденным с перинатальным контактом по ВИЧ в Кыргызской Республике [Tекст] / ЮНИСЕФ, ноябрь. - Б., 2013. - 31 с. 114 97. Соколова, Е. В. Профилактика вертикальной передачи ВИЧ - инфекции в России [Tекст] / Е. В. Соколова, В. В. Покровский, Н. В. Деткова // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2004. – № 2. – С. 20–24. 98. Стивен Зайхнер Руководство по оказанию помощи ВИЧ - инфицированным детям [Tекст] / Стивен Зайхнер и Дженнифер Рид. - США : Издательство Кембриджского университета. Бетесда, штат Мэриленд. - 2005. – 5 гл. – С. 5–7, 8 гл. – С. 1–14. 99. Страновой отчет о достигнутом прогрессе в осуществлении глобальных мер в ответ на ВИЧ - инфекцию (Кыргызская Республика) [Текст]. – Бишкек, март, 2012. – 22 с. 100. Сью Армстронг Доклад по глобальной эпидемии СПИДа. 4-й глобальный доклад [Текст] / Сью Армстронг, Эндрю Уилсон, Крис Фонтейн // ЮНЕЙДС (перевод на русский язык, июнь 2004). – 2004. – 237 с. 101. Тобокалова, С. Т. Иммунотерапия и антиретровирусные препараты [Tекст] / С. Т. Тобокалова. – Бишкек, 2010. – 280 с. 102. Третья конференция по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии [Текст] // ЕЕСААС. – СПб.,2009. – Т. 1. – С. 52–53. 103. Учебное пособие для медицинских работников Центров по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, службы детства и родовспоможения, а также студентов высших и средних медицинских учебных заведений [Текст] : рекомендации по профилактике вертикальной передачи ВИЧ от матери к ребенку; Министерство здравоохранения Российской федерации / В. В. Покровский, О. Г. Юрин, В. В. Беляева [и др.]. – М. : «Медицина для Вас», 2003 – 29 с. 104. Фомин, Ю. А. Современные подходы к антиретровирусной терапии ВИЧ инфекции у детей [Текст] / Ю. А. Фомин, Е. Е. Воронин, Л. Ю. Афонина // Terramedicanova. – 2002. – № 4. – C. 9–11. 105. Фомина, М. Ю. Когнитивные нарушения у детей с перинатальной ВИЧ инфекцией [Tекст] / М. Ю. Фомина, Ю. А. Щербук, Е. Е. Воронин // Вестник Санкт-Петербургского университета. – 2009. – № 3. – С. 110–115. 115 106. Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери ребенку [Tекст] : метод. пособие для медицинской и социально-психологической службы / А. Г. Рахманова, В. В. Виноградова, Е. Е. Воронин [и др.]. – СПб., 2005. – С. 8-9. 107. Центрально-азиатская научно-практическая конференция «ВИЧ/ТБ. Вызовы и уроки двойной эпидемии» [Tекст] / Т. Ч. Чубаков, Н. Н. Вежнина, Н. А. Шумская [и др.]. – Бишкек, 2009. – 208 с. 108. Церенова, Э. Б. Клинико-морфологическая характеристика ВИЧ - инфекции у детей [Текст] / Э. Б. Церенова, Т. Ю. Бурдаева, Г. Г. Васильева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. – Т. 45, № 5. – С. 35–37. 109. Цинзерлинг, В. А. Перинатальные инфекции: вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологические сопоставления [Текст] : практическое руководство / В. А. Цинзерлинг, В. Ф. Мельникова. СПб. : Элби СПб,2002. – 352 с. 110. Чайка, Н. А. Вертикальная передача ВИЧ - инфекции [Текст] / Н. А. Чайка // СПИД. Секс. Здоровье. – 2000. – № 1. – С. 6. 111. Чубаков, Т. Ч. ВИЧ – инфекция [Текст] : руководство для семейных врачей, фельдшеров / Т. Ч. Чубаков, А. З. Кутманова, Б. С. Джузенова. – Бишкек, 2008. – С. 188–196. 112. Шабалов, Н. П. Детские болезни [Текст] : в 2-х т. Т.2 / Н. П. Шабалов. – 6-е изд., перераб. и доп. – СПб ; М. ; Нижний Новгород : Питер, 2008. – 928 с. 113. Эффективность антиретровирусной терапии у детей с перинатальной ВИЧ инфекцией в Самарском регионе [Tекст] / Е. А. Познякова, Е. С. Гасилина, И. Ю. Богоявленская [и др.] // Сборник тезисов Всероссийского Конгресса «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» // Журнал инфектологии, приложение. – 2010. – Т. 2, № 3. – СПб., 2010. – С. 144– 145. 114. Юдина, С. М. ВИЧ - инфекция: [Текст] : учебное пособие для студентов и врачей / С. М. Юдина, О. Н. Поповцева, Т. А Звягинцева. – Курск : КГМУ, 2004. – 32 с. 116 115. Ястребова, Е. Б. Перинатальная ВИЧ - инфекция у детей Санкт-Петербурга (клиника, диагностика, лечение) [Текст] / Е. Б. Ястребова, А. Г. Рахманова, М. Б. Курильская // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2006. – № 6. – С. 27–31. 116. Ястребова, Е. Б. Подходы к решению проблемы передачи ВИЧ от матери к ребенку и сохранения здоровья семьи с учетом медико-социальных характеристик [Tекст] / Е. Б. Ястребова, Т. Н. Виноградова, А. Г. Рахманова // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2012. – № 2. – С. 20–25. 117. Ястребова, Е. Б. Проблемы перинатальной ВИЧ - инфекции в СанктПетербурге [Текст] / Е. Б. Ястребова, А. Г. Рахманова, Г. В. Волкова // Детские инфекции. – 2008. – № 4. – С. 10–13. 118. A behavioral and cognitive profile of clinically stable HIV-infected children [Text] / M. L. Nozyce, S.S. Lee, A. Wiznia [et al.] // Pediatrics. – 2006. – Vol. 117, N 3. – P. 763–770. 119. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection [Text] / K. P. Klugman,S. A. Madhi, R. E. Huebner [et al.] // N Engl J Med. – 2003. – Vol. 349, N 14. – P. 1341–1348. 120. A trial of shortened zidovudine regimens to prevent mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1 [Text] / М. Lallemant, G. Jourdain, S. Le Coeur [et al.] // N Engl J Med. – 2000. – Vol. 343, N 14. – P. 982–991. 121. Abrams, E. J. Opportunistic infection and other clinical manifestations of HIV disease in children [Text] / E. J. Abrams // PediatrClin North Am. – 2000. – Vol. 47, N 1. – P. 79–108. 122. Absence of viral transmission in injecting drug users in Russia [Text] / A. F. Bobkov, E. I. Samokhvalov, D. K. Lvov [et al.] // Lancet. – 2001. – Vol. 358, № 9286. – P. 1016–1017. 123. Adherence to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor -based HIV therapy and virologic outcomes [Text] / J. B. Nachega, M. Hislop, D. W. Dowdy [et al.] // Annals of Internal Medicine. – 2007. – Vol. 146. – P. 564–573. 117 124. Alimenti, A. Aprospective controlled study of neurodevelopment in HIVuninfected children exposed to combination antiretroviral drugs in pregnancy [Text] / A. А. Alimenti, J. C. Forbes, T. F. Oberlander // Pediatrics. – 2006. – Vol. 118, N 4. – P. 1139–1145. 125. Alimonti, J. B. Mechanisms of CD4 + T lymphocyte cell death in HIV/AIDS [Text] / J. B. Alimonti, Т. B. Ball, K. R. Fowke // J. General Virology. – 2003. – Vol. 84, Pt 7. – P. 1649–1661. 126. Antibodies agains pneumococcal polysaccharides after vaccinationin HIV-infected individuals: 5-years follow-up of antibody concentration [Text] / F. P Kroon, van Dissel, E. Ravensbergen [et al.] // Vaccine. – 2000. – Vol.18, N 5-6. – P. 524-530. 127. Araujo, A. P. Distal sensory polyneuropathy in a cohort of HIV-infected children over five years of age [Text] / A. P. Araujo, O. J. Nascimento, O. S. Garcia // Pediatrics. – 2000. – Vol. 106, N 3. – P. 35. 128. Aronsson, B. Increase of circulatin CD8+ CD57+ lymphocytes after measles infection but not after measles vaccination [Text] / B. Aronsson, М. Troye-Blomberg, L. Smedman // J Clin Lab Immunol. – 2004-2005. – Vol. 53. – P. 1–12. 129. Bartlett, J. G. The Johns Hopkins Hospital 2006 guide to medical care of patients with HIV infection [Text] / J. G. Bartlett. – Tenth Edition. – Philadelphia, 2006. – P. 275. 130. Bartlett, T.G. Medical management of HIV infection [Text] / Т. G. Bartlett, Т. Е. Gallant. – Maryland : Johns Hopkins Medicine Health Publishing Business Group, Baltimore, 2004. - 450 p. 131. Casanova-Sotolongo, P. Association of peripheral facial paralysis in patients with human immunodeficiency virus infection [Text] / P. Casanova-Sotolongo, P. Casanova-Carrillo // Rev Neurol. – 2001. – Vol. 32, N 4. – P. 327–330. 132. Changes in the risk of death after HIV seroconversion compared with mortality in the general population [Text] / K. Bhaskaran, O. Hamouda, M. Sannes [et al.] // Journal of the American Medical Association. – 2006. – Vol. 300, N 1. – P. 51–59. 133. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1 infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission [Text] / E. R. Cooper, М. 118 Charurat, L. Mofenson [et al.] // J Acquir Immune DeficSyndr. – 2002. – Vol. 29, N 5. – P. 484–494. 134. Czornyj, L. A. Encephalopathy in children infected by vertically transmitted human immunodeficiency virus [Text] / L. A. Czornyj // Rev Neurol. – 2006. – Vol. 42, N 12. – P. 743–753. 135. Effect of highly active antiretroviral therapy on the serological response to additional measles vaccinations in human immunodeficiency virus - infected children [Text] / S. Berkelhamer, Е. Borock, С. Elsen [et al.] // Clin Infect Dis. – 2001. – Vol. 32, N 7. – P. 1090–1094. 136. Effect of influenza vaccination on viral replication and immune response in persons infected with human immunodeficiency virus receiving potent antiretroviral therapy [Text] / H. F. Gunthard, J. K. Wong, С. А. Spina [et al.] // J Infect Dis. – 2000. – Vol. 181, N 2. – P. 522–531. 137. Effect of influenza virus vaccine on the expression of human immunodeficiency virus co-receptor CCR5 [Text] / R. P. Rucker, N. K. Day, R. A. Good [et al.] // Ann Allergy Asthma Immunol. – 2004. – Vol. 93, N 3. – P. 272–276. 138. Effectiveness of vaccination against hepatitis B in HIV infected children [Text] / A. Oldakowska, M. Marczynska, M. Szczepańska-Putz, B. Kowalik-Mikołajewska // Przegl Epidemiol. – 2004. – Vol.58, Suppl 1. – P. 129–133. 139. Esophageal candidiasis in human immunodeficiency virus- infected pediatric patients after the introduction of highly active antiretroviral therapy [Text] / C. C. Chiou, A. H. Groll, N. Mavrogirgos [et al.] // Pediatr Infect Dis J. – 2002. – Vol.21, N 5. – P. 388–392. 140. Evaluating the impact of the HIV pandemic on measles control and elimination [Text] / R. F. Helfand, W.J. Moss, R. Harpaz [et al.] // Bull World Health Organ. – 2005. – Vol.83, N 5. – P. 329–337. 141. Fowler, M. G. Update on perinatal HIV transmission [Text] / M. G. Fowler, R. J. Simonds, A. Roongpisuthipong // PediatrClin North Am. – 2000. – Vol. 47, N 1. – P. 21–38. 119 142. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS [Text] / R. C. Gallo, S. Z. Salahuddin, М. Popovic [et al.] // Science. – 1984. – Vol. 224, N 4648. – P. 500–503. 143. Geijtenbeek, T. B. DC-SIGN: a novel HIV receptor on DCs that mediates HIV-1 transmission [Text] / T. B. Geijtenbeek, Y. van Kooyk // Curr Top MicrobiolImmunol. – 2003. – Vol. 276. – P. 31–54. 144. Gender differences in lymphocyte populations, plasma HIV RNA levels, and disease progression in a cohort of children born to women infected with HIV / Foca M. J. Moye, C. Chu [et al.] // Pediatrics. – 2006. – Vol. 118, N 1. – P. 146–155. 145. Human immunodeficiency virus retesting during pregnancy: costs and effectiveness in preventing perinatal transmission [Text] / S. L. Sansom, D. J. Jamieson, P. G. Farnham [et al.] // Obstet Gynecol. – 2003. – Vol. 102, N 4. – P. 782–790. 146. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-associated cryptococcal meningitis: a prospective study [Text] / T. Bicanic, G. Meintjes, K. Rebe [et al.] // J Acquir Immune DeficSyndr. – 2009. – Vol. 51, N 2. – P. 130–134. 147. Immunogenicity and effect of a virosomal influenza vaccine on viral replicationand T-cell activation in HIV-infected children receiving highly activeantiretroviral therapy [Text] / E. Tanzi, S. Esposito, J. Bojanin [et al.] // J Med Virol. – 2006. – Vol. 78, N 4. – P. 440–445. 148. Impact of HIV in tuberculosis incidence in year 2001 in Piedmont Region (Italy) [Text] / I. Baussano, M. Bugiani, C. Pasqualini [et al.] // European Respiratory Journal. – 2004. – Vol. 28, Suppl. 48. – P. 1240. 149. Impact of influenza vaccine on response to vaccination with pneumococcal vaccine in HIV patients [Text] / R. Ranieri, A. Veronelli, C. Santambrogio [et al.] // AIDS Res Hum Retroviruses. – 2005. – Vol. 21, N 5. – P. 407–409. 150. Incidence of Opportunistic and other infections in HIV-infected children in the HAART era [Text] / P. Gona, R.B. Van Dyke, P.L. Williams [et al.] // Journal of the American Medical Association. – 2006. – Vol. 296, N 3. – P. 292–300. 120 151. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti- HBs response rate in HIV- infected patients effects on HIV-1, viral load [Text] / D. Rey, V. Krantz, M. Partisani [et al.] // Vaccine. – 2000. – Vol. 18, N 13. – P. 1161–1165. 152. Influenza A among patients with human immunodeficiency virus an outbreak of infection at a residential facility in New York City [Text] / A. D. Fine, С. В. Bridges, А. М. De Guzman [et al.] // Clin Infect Dis. – 2001. – Vol.32, N 12. – P. 1784–1791. 153. Justesen, A.Postneonatal and child mortality among twins in Southern and Eastern Africa [Text] / А. Justesen, A. Kunst // Int J Epidemiol. – 2000. – Vol. 29, N 4. – P. 678–683. 154. Lindegren, M. L. Epidemiology of HIV/AIDS in children [Text] / M. L. Lindegren, S. Steinberg, R. H. Byers // Pediatr Clin North Am. – 2000. – Vol. 47, N 1. – P. 1–20. 155. Long-term outcomes in adolescents perinatally infected with HIV-1 and followed up since birth in the French perinatal cohort (EPF/ARNS CO 10) [Text] / C. Dollfus, J. Le Chenadec, A. Faye [et al.] // Clinical Infectious Diseases. – 2010. – Vol. 51, N 2. – P. 214–224. 156. Lopez, A. D. Measuring the global burden of disease and epidemiological transitions: 2002-2030 [Text] / A. D. Lopez, C. D. Mathers // Ann Trop Med Parasitol. – 2006. – Vol. 100, N 5. – P. 481–499. 157. Measles in children with HIV infection: report of five cases [Text] / V. De Carvalho, L. P Marinoni, L. F. Martins [et al.] // Braz J Infect Dis. – 2003. – Vol. 7, N 5. – P. 346–352. 158. MMR vaccine in HIV - ifected children - otential hazards? [Text] / Р. Goon, В. Cohen, L. Jin [et al.] // Vaccine. – 2001. – Vol.19, N 28-29. – P. 3816–3819. 159. Moss, W. J. Immunization of children at risk of infection with human immunodeficiency virus [Text] / W. J. Moss, C. J. Clements, N. A. Halsey // Bull World Health Organ. – 2003. – Vol. 81, N 1. – P. 61–70. 160. Moss, W. J. Vaccination of human immnodeficiensy virus- infected persons [Text] / W. J. Moss, A. N. Halsy // Pediatr Infect Dis J. – 2004. – Vol. 23, N 3. – P. 169– 178. 121 161. Newell, M. L. Current issues in the prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 infection [Text] / M. L. Newell // Tnans. R. Soc. Med. Hyg. – 2006. – Vol. 100, N 1. – P. 1–5. 162. Nielsen, K. Diagnosis of HIV infection in children [Text] / K. Nielsen, Y. Bryson // PediatClin North Am. – 2002. – Vol. 47, N 1. – P. 39–52. 163. Oral lesions and dental caries status in perinatally HIV-infected children in Northern Thailand [Text] / S. Pongsiriwet, A. Iamaroon, S. Kanjanavanit [et al.] // International Journal of Paediatric Dentistry. – 2003. – Vol. 13, N 3. – P. 180–185. 164. Pancharoen, C. Immunization for persons infected with human immunodeficiency virus [Text] / C. Pancharoen, J. Ananworanich, U. Thisyakorn // Curr HIV Res. – 2004. – Vol. 2, N 4. – P. 293–299. 165. Performance of five different assays for the quantification of viral load in persons infected with various subtypes of HIV- 1. Swiss HIV Cohort Study. [Text] / Р. Bürgisser, Р. Vernazza, М. Flepp [et al.] // J Acquir Immune DeficSyndr. – 2000. – Vol. 23, N 2. – P. 138-144. 166. Persistenthumoral immune defect in highly active antiretroviral therapy-treated children with HIV-1 infection: loss of specific antibodies against attenuated vaccine strains and natural viral infection [Text] / V. Bekker, Н. Scherpbier, D. Pajkrt [et al.] // Pediatrics. – 2006. – Vol. 118, N 2. – P. 315–322. 167. Pneumococcal and influenza immunization and human immunodeficiency virus load in children [Text] / М. Keller, А. Deveikis, М. Cutillar - Garcia [et al.] // Pediatr Infect Dis J. – 2000. – Vol. 19, N 7. – P. 613–618. 168. Polymorfism in the interleukin-4 promoter affects acquisition of human immunodeficiency virus type-1 syncytium –inducing phenotype [Text] / E. E. Nakayama, Y. Hoshino, X. Xinet [et al.] // J. Virol. – 2000. – Vol. 74, N 12. – P. 5452–5459. 169. Predictors of antiretroviral treatment failure in an urban HIV clinic [Text] / K. R. Gregory, D. Brock, Z. Hui [et al.] // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. – 2007. – Vol. 44, Issue 1. – P. 30–37. 122 170. Public Health Service Task Force recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1 infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. Center for Disease Control and Prevention. U.S. [Text] // MMWR. – 2002. – Vol. 51, RR-18. – P. 1-38. 171. Quantitative and cost comparison of ultrasensitive human immunodeficiency virus type 1 RNA viral load assays: Bayer b DNA quantiplex versions 3.0 and 2.0 and Roche PCR Amplicor monitor version 1.5. [Text] / Т. Elbeik, Е. Charlebois, Р. Nassos [et al.] // J Clin Microbiol. – 2000. – Vol.38, N 3. – P. 1113–1120. 172. Response to hepatitis B vaccine in HIV-1-positive subjects who test positive for isolated antibody to hepatitis B core antigen: implications for hepatitis B vaccine strategies [Text] / R. T. Gandhi, А. Wurcel, Н. Lee [et al.] // J Infect Dis. – 2005. – Vol. 191, N 9. – P. 1435–1441. 173. Revised recommendations for HIV screening of pregnant women. Center for Disease Control and Prevention [Text] // MMWR. – 2001. – Vol. 50, RR-19. – P. 63– 85. 174. Risk factors in utero or intrapartum mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1 in Thailand [Text] / G. Jourdain, J. Y. Mary, S. L. Coeur // J Infect Dis. – 2007. – Vol. 196, N 11. – P. 1629–1636. 175. Rubella Immunization in Human Immunodeficiency Virus Type 1-Infected Children [Text] / M. Lima, Regina Celia de Menezes Succi, M. Amelia Nunes [et al.] // Pediatr. Infect. Disease J. – 2004. – Vol.23, N 7. – P. 604–607. 176. Tetanus and diphtheria antibodies and response to a booster dose in Brazilian HIV1-infected women [Text] / T.C. Bonetti, R. C. Succi, L. Y. Weckxet [et al.] // Vaccine. – 2004. – Vol. 22, N 27-28. – P. 3707–3712. 177. Tetanus immunity after diphtheria, tetanus toxoids, and a cellular pertussis vaccination in children with clinically stable HIV infection [Text] / H. M. Rosenblatt, L. Y. Song, S. A. Nachman [et al.] // J Allergy Clin Immunol. – 2005. – Vol.116, N 3. – P. 698–703. 123 178. The neuropsychological and neurological impact of hepatitis C virus co-infection in HIV-infected subjects [Text] / D. B. Clifford, S. R. Evans, Y. Yang, R. M. Gulick // AIDS. – 2005. – Vol. 19, suppl 3. – S. 64–71. 179. The use of oral washes to diagnose Pneumocystis carinii pneumonia: a blinded prospective study using a polymerase chain reaction-based detection system [Text] / S. Fisher, V.J. Gilt, J. Kovacs [et al.] // J Infect Dis. – 2001. – Vol. 184, N 11. – P. 1485–1488. 180. The utility of sputum induction for diagnosis of Pneumocystis pneumonia in immunocompromised patients without human immunodeficiency virus [Text] / R. C. Larocque, J. T. Katz, Р. Perruzzi [et al.] // Clin. Infect. Dis. – 2003. – Vol. 37, N 10. – P. 1380–1383. 181. Trends in antiretroviral therapy and mother-infant transmission of HIV: the women and infants transmission study group [Text] / E. R. Cooper, M. Charurat, D. N. Burns [et al.] // J Acquir Immune DeficSyndr. – 2000. – Vol. 24, N 1. – P. 45–47. 182. Trends in opportunistic infections in the pre- and post highly active antiretroviral therapy eras among HIV-infected children in the Perinatal AIDS Collaborative Transmission Study [Text] / S. Nesheim, B. G. Kapogiannis, M. M. Soe [et al.] // Pediatrics. – 2007. – Vol. 120, N 1. – P. 100–109. 183. Vaccinia scars associated with better survival for adults. An observational study from Guinea-Bissau [Text] / P. Aaby, Р. Gustafson, А. Roth [et al.] // Vaccine. – 2006. – Vol. 24, N 29-30. – P. 5718–5725. 124
