2010 год - Государственный научный центр дерматовенерологии
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФГУ «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ» (ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий») Резистентность N. gonorrhoeae к антибактериальным препаратам Информационный бюллетень 2010 год Москва 2010 г. 1 Информационный бюллетень составлен по результатам выполнения мероприятий подпрограммы «Инфекции, передаваемые половым путем» Федеральной Целевой Программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)» за 2010 год. Бюллетень подготовлен под руководством академика РАМН, профессора А.А.Кубановой коллективом авторов ФГУ «Государственный Научный Центр Дерматовенерологии Росмедтехнологий»: д.м.н. Н.В.Фриго, д.м.н., проф. А.А.Кубановым, С.А.Полевщиковой, к.м.н. к.б.н. И.Н.Лесной, В.С.Соломкой, н.с. Милехиной врачом КЛД Л.Е., м.н.с. Васильевой Е.Л. 2 Научно-исследовательские и лечебно-профилактические учреждения, принимающие участие в мониторинге антибиотикорезистентности гонококка 1. ФГУ «Государственный Росмедтехнологий», Директор, академик РАМН, профессор Научный Центр Дерматовенерологии Кубанова А.А. 2. ФГУ «Уральский научно–исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии Росмедтехнологий», Директор, д.м.н., профессор Кунгуров Н.В. 3. ФГУ «Нижегородский научно-исследовательский кожновенерологический институт Росздрава», Директор, д.м.н., профессор Никулин Н.К. 4. ГУЗ «Городской Петербург, Главный врач кожно-венерологический диспансер», г. Санкт– Смирнова Т.С. 5. ГУЗ «Архангельский венерологический диспансер», Главный врач областной клинический кожно- Барышков К.В. 6. ГУЗ «Областной кожно-венерологический диспансер, г. Иркутска, Главный врач, к.м.н. Долженицина Н.А. 7. ГУЗ «Мурманский медицинской помощи», Главный врач, к.м.н. областной центр специализированных видов Амозов М.Л. 8. ГУЗ «Областной кожно-венерологический диспансер» г. Самары, Главный врач, д.м.н, профессор Шакуров И.Г. 9. ГУЗ «Ставропольский краевой клинический кожно-венерологический диспансер», Главный врач, 3 к.м.н. Земцов М.А. 10. ГУЗ «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер», г. Владивосток, Главный врач Искандарова О.В. 11. ГУЗ «Рязанский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Главный врач, к.м.н. Тарасова М.А. 12. ГУЗ «Республиканский клинический диспансер» республики Татарстан, г. Казань, Главный врач кожно-венерологический Минуллин И.К. 13. ГУЗ «Кожно-венерологический диспансер Псковский области», Главный врач Кирпичева Н.Н. 14. ГУЗ «Калужский областной кожно-венерологический диспансер», Главный врач Беликов А.Н. 15. ГУЗ «Республиканский клинический диспансер» республика Чувашия, г. Чебоксары, Главный врач кожно-венерологический Чернова Т.А. 16. ГУЗ «Cаратовский областной кожно-венерологический диспансер», Главный врач, к.м.н. Сабаев М.И. 17. ГУЗ «Брянский областной кожно-венерологический диспансер», Главный врач Киселева Л.Ф. 18. ГУЗ «Республиканский кожно-венерологический диспансер», республика Удмуртия, г. Ижевск, Главный врач Мерзляков В.А. 19. ГУЗ «Астраханский областной кожно-венерологический диспансер», Главный врач, к.м.н. Думченко В.В. 20. ГУЗ «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер №1», г. Пермь, Главный врач Шарышева О.В. 4 21. ГУЗ «Клинический кожно-венерологический диспансер» Краснодарского края, Главный врач, к.м.н. Глузмин М. И. 22. БУЗОО «Клинический кожно-венерологический диспансер», г. Омск, Главный врач, к.м.н Новиков Ю.А. 23. ГУЗ «Областной кожно-венерологический диспансер МЗ Забайкальского края», г. Чита, Главный врач Бердицкая Л.Ю. 24. ГУЗ «Пензенский областной медицинской помощи», г. Пенза, Главный врач, к.м.н. центр специализированных видов Рыбалкин С.Б. 25. ГУЗ «Челябинский областной кожно-венерологический диспансер», Главный врач, д.м.н. Захарова М.А. 26. ГУЗ «Кемеровский областной кожно-венерологический диспансер», Главный врач Белов Е.Г. 27. ГБУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной кожновенерологический диспансер», Главный врач Онипченко В.В. 28. ГУЗ "Мордовский диспансер", г. Саранск. Главный врач Республиканский кожно-венерологический Калыганов В.В. 29. ГУЗ «Оренбургский областной кожно-венерологический диспансер», Главный врач Карянов В.П. 30. ГУЗ «Республиканский кожно-венерологический диспансер», Республика Башкортостан, г. Уфа Главный врач Латыпов Б.Г. 31. КГУЗ «Красноярский краевой кожно-венерологический диспансер №1», г. Красноярск, Главный врач Катцына Г.И. 32. ГУЗ «Тамбовский областной кожно-венерологический диспансер», 5 Главный врач Летунова И.Н. 33. ГУЗ «Кожно-венерологический диспансер Ростовской области", г. Ростов-на-Дону, Главный врач, д.м.н., профессор Темников В.Е. 34. ГЛПУ Тюменской диспансер», Главный врач, к.м.н., области «Областной кожно-венерологический Стрельников А.П. 35. ОГУЗ «Томский областной кожно-венерологический диспансер», Главный врач Крук Е.А. 36. ГУ Республики Коми «Республиканский кожно-венерологический диспансер», г. Сыктывкар, Главный врач Северинов А.В. 37. ГУЗ «Вологодский областной кожно-венерологический диспансер», Главный врач Румянцев С.А. 38. ВОУЗ «Областной кожно-венерологический диспансер», г. Владимир, Главный врач Яковенко Г.Т. 39. ГУЗ «Кожно-венерологический диспансер» МЗ КБР, г. Нальчик, Главный врач Ахомготов М.Ф. 40. ГУЗ «Республиканский кожно-венерологический диспансер Министерства здравоохранения Республика Тыва», Главный врач Куулар У-Х.Ч. 41. ФГУЗ МСЧ №7 ФМБА России, г. Москва, Начальник, к.м.н Юрасов С.Н. 42. ОГУЗ "Братский областной кожно-венерологический диспансер", г. Братск, Главный врач Кривошеева Е.Г. 43. ОГУЗ «Белгородский областной кожно-венерологический диспансер», г. Белгород, Главный врач, д.м.н., Шабалин А.Р. 6 44. Учреждение ХМАО-Югры «Сургутский венерологический диспансер», г. Сургут, Главный врач клинический кожно- Улитина И.В. 45. ГУЗ «Областной клинический кожно-венерологический диспансер», г. Ульяновск, Главный врач Магомедов М.А. 46. ГУ "Якутский республиканский кожно-венерологический диспансер", Республика Саха (Якутия), г. Якутск, Главный врач Петров С.Е. 7 Содержание Термины и условные обозначения Введение 11 1. Анализ заболеваемости гонококковой инфекцией в Российской Федерации в 2009 году 14. 2. Мониторинг антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae 22 2.1.Организация работ по проведению мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae в 2010 году 22 2.2. Методы исследования 28 2.3.Результаты мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae 33 2.3.1. Социально-демографическая характеристика пациентов – источников получения биологического материала, содержащего N.gonorrhoeae по данным 2010 года 33 2.3.2. Результаты изучения распространения устойчивости N.gonorrhoeae к антимикробным препаратам среди N.gonorrhoeae, выделенных от больных в Российской Федерации в целом и в Федеральных округах в 2010 году 35 2.3.2.1.Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к ß-лактамным антибиотикам (пенициллину, цефтриаксону) в 2010 год 35 2.3.2.2. Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к тетрациклину в 2010 году 39 2.3.2.3. Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к ципрофлоксацину в 2010 году 40 2.3.2.4. Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к азитромицину в 2010 году 42 2.3.2.5. Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к спектиномицину в 2010 году 2.4. Распространение .45 устойчивости N.gonorrhoeae к антимикробным препаратам в Российской Федерации, в целом, и по Федеральным округам в 8 2005-2010 г.г. и рекомендации по выбору антимикробных препаратов для лечения гонококковой инфекции 48 2.5.Распространение генетических детерминант устойчивости N.gonorrhoeae к бета-лактамным антибиотикам, фторхинолонам, тетрациклинам, макролидам и спектиномицину в 2010 году и по сравнению с 2005 по 2009 г. .56 Заключение 61 Приложение 1 71 9 Термины и условные обозначения АМП – антимикробные препараты. МПК – минимальная концентрация антимикробного препарата, подавляющая видимый рост исследуемого микроорганизма. ИППП – инфекции, передающиеся половым путем. Штамм – единичный изолят или группа изолятов, отличающихся по фенотипическим или генетическим признакам от других изолятов того же вида или рода. Типирование – фенотипический или генетический анализ изолятов бактерий на уровне вида/подвида, осуществляемый для выявления комплекса характеристик, специфичных для штаммов или клонов. Дикий тип (wild type) – микроорганизмы, лишенные механизмов устойчивости к конкретному антибактериальному препарату. Мутантный тип (микробиологически устойчивый) – микроорганизмы, обладающие мутационными или другими приобретенными механизмами устойчивости к конкретному антибактериальному препарату. CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institution) – Институт клинических и лабораторных стандартов, США. EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам) 10 ВВЕДЕНИЕ На протяжении последних лет во всем мире отмечается значительный рост устойчивости возбудителей внебольничных и нозокомиальных инфекций к антимикробным препаратам. Возникновение антимикробной резистентности является естественным биологическим ответом на использование антимикробных препаратов, которые создают селективное давление, способствующее отбору, выживанию и размножению резистентных штаммов микроорганизмов. Резистентность к антимикробным препаратам имеет огромное социальноэкономическое значение и в развитых странах мира рассматривается как угроза национальной безопасности. Инфекции, вызванные резистентными штаммами, отличаются длительным течением, чаще требуют госпитализации и увеличивают продолжительность пребывания больных в стационаре, ухудшают прогноз для пациентов. При неэффективности препаратов выбора приходится использовать средства второго или третьего ряда, которые, зачастую, более дороги, менее безопасны и не всегда доступны. Все это увеличивает прямые и непрямые экономические затраты, а также повышает риск распространения резистентных штаммов в обществе. Проблемы антимикробной резистентности возбудителей инфекций во многих странах решают на государственном уровне. Контроль над изменением профиля вызывающих ИППП, антибиотикорезистентности осуществляют микроорганизмов, Национальные Программы по мониторингу антибиотикорезистентности микроорганизмов. Их целью является динамическое наблюдение за распространенностью и спектром антибиотикорезистентности микроорганизмов, вызывающих ИППП. К настоящему времени для проведения мониторинга за изменчивостью возбудителей ИППП и их резистентностью к применяемым антимикробным препаратам на территории Российской Федерации ИППП, мониторинга изменчивости возбудителей центральное учреждение ФГУ - создана которая «Государственный система включает научный центр 11 дерматовенерологии Росмедтехнологий» (далее ГНЦД), выполняющее организующие, научно-методические, координирующие и исследовательские функции, и сеть специализированных лечебно-профилактических учреждений дерматовенерологического профиля субъектов Российской Федерации, осуществляющих сбор и выделение штаммов возбудителей ИППП и (под руководством ГНЦД) – их доставку в центральное учреждение для проведения микробиологических и молекулярно-генетических исследований штаммов возбудителей ИППП. Исследования антибиотикорезистентности возбудителей ИППП проводятся в ГНЦД с 2002 года в рамках Подпрограммы «О мерах по предупреждению дальнейшего распространения заболеваний, передаваемых половым путем» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» 2002 – 2006 г.г. и подпрограммы «Инфекции, передаваемые половым путем» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)» и позволяют ежегодно разрабатывать клинические рекомендации по лечению ИППП с учетом резистентности к антимикробным препаратам штаммов полученных N.gonorrhoeae, из конкретных регионов Российской Федерации. Все это в значительной степени способствует повышению качества проводимой антибактериальной терапии ИППП, снижает риск развития осложнений и экономические затраты на лечение пациентов. На начальном этапе проведения работ по мониторингу антибиотикорезистентности возбудителей ИППП (в 2002 – 2004 годах) проводились организационные мероприятия по отбору учреждений для участия в мероприятиях мониторинга, разработке методической документации и обучению персонала этих учреждений стандартизованным методам забора биологического материала от больных ИППП, методам транспортировки и сохранения полученного материала, а также методам выделения чистых культур возбудителей ИППП. 12 В рамках проводимых мероприятий на базе ГНЦД была организована Центральная лаборатория, осуществляющая координацию работ по развитию системы мониторинга изменчивости и контроля качества лабораторной диагностики возбудителей инфекций, передаваемых половым путем. Центральная лаборатория имеет разработанную систему документирования проводимых исследований, основанную на использовании стандартных операционных процедур по забору биологического материала от больных ИППП, его транспортировке, хранению выделенных культур возбудителей ИППП и проведению микробиологических, серологических и молекулярногенетических исследований, оснащена уникальным современным общелабораторным и исследовательским оборудованием, позволяющим осуществлять все виды работ по мониторингу антибиотикорезистентности возбудителей ИППП на уровне мировых стандартов. С 2002 по 2006 годы значительно расширилась географическая зона мониторинга, и если в самом начале работы в ней принимали участие лечебнопрофилактические учреждения восьми субъектов Федерации, превратившиеся за это время в Межтерриториальные Центры Мониторинга, то в 2004 году в Программе приняли участие уже лечебно-профилактических учреждений 13-и субъектов Федерации, в 2005 – 24, а в 2006г. – 36. В 2009 году в мониторинге антибиотикорезистентности возбудителей ИППП (N.gonorrhoeae и T.pallidum), кроме ГНЦД, приняли участие 40 учреждений, в 2010 году – 46. Расширение зоны мониторинга и вовлечение в работу над Программой новых лечебнопрофилактических учреждений позволило проводить анализ состояния антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae во всех 8-и Федеральных округах Российской Федерации. За период 2005 – 2010 г.г. были проведены масштабные исследования резистентности к антимикробным препаратам возбудителя гонококковой инфекции - Neisseria gonorrhoeae; количество исследованных штаммов Neisseria gonorrhoeae составило: в 2005 году – 509, в 2006 году – 521, в 2007 13 году -660., в 2008 году – 900, в 2009 году – 1200, в 2010 году (в связи с сокращением финансирования Программы) – 407. Программа мониторинга антибиотикорезистентности Neisseria gonorrhoeae, выполняемая на территории Российской Федерации, признана мировым сообществом и известна под названием RU-GASP (Russian Gonococcal Antimicrobial Susceptibility Programme). В 2010 году ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» организовано проведение комплекса работ по мониторингу изменчивости и резистентности к антимикробным препаратам Neisseria gonorrhoeae из 46-и лечебных учреждений, включенных в работу, проведены работы по видовой идентификации Neisseria gonorrhoeae, определению чувствительности штаммов Neisseria gonorrhoeae к антимикробным препаратам и изучению локусов генома Neisseria gonorrhoeae, ответственных за развитие устойчивости к антимикробным препаратам, ведется и пополняется база данных культур Neisseria gonorrhoeae, полученных из различных регионов Российской Федерации. В настоящем Информационном бюллетене изложены результаты работы, проведенной в 2010 году, а также результаты сравнительного изучения данных, полученных в ходе мониторинга возбудителя гонококковой инфекции -Neisseria gonorrhoeae за период с 2005 по 2010 годы. 1.АНАЛИЗ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ГОНОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИЕЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ В 2009 ГОДУ Заболеваемость гонококковой инфекцией в Российской Федерации в 2009 году составила 68248 случаев, или 48,1 случая на 100 тыс. населения; среди подростков 15-17 лет относительный показатель заболеваемости составил 39,7 случаев на 100 000 населения, среди детей 0-14 лет - 1,2 на 100 000 детского населения. Уровень заболеваемости гонококковой инфекцией городского населения значительно в два 1,7 раза превышал аналогичный показатель для 14 жителей Российской Федерации, проживающих в сельской местности. Данное обстоятельство может свидетельствовать о значительном влиянии условий жизни в городах (большая плотность населения, в особенности в крупных городах – мегаполисах; миграция, туризм) на распространение гонококковой инфекции. Анализ возрастно-половой структуры заболевших гонококковой инфекцией (по данным 2009 года) в Российской Федерации показал значительное ( в 3,3 раза) преобладаниие удельного веса заболевших мужчин над женщинами (рисунок 1). Для сравнения: в США соотношение числа мужчин и женщин, заболевших гонококковой инфекцией (по данным 2008 года), составляет 1:1. 80% 70% 60% 50% Мужчины 40% Женщины 30% 20% 10% 0% Россия США Рисунок 1. Соотношение числа мужчин и женщин, заболевших гонококковой инфекцией в Российской Федерации и США. Данное обстоятельство может свидетельствовать о существенных проблемах, связанных с некачественной диагностикой и неполным выявлением гонореи у женщин в Российской Федерации. В 2009 году отмечены значительные различия в уровне заболеваемости гонореей в различных субъектах Российской Федерации (рисунок 2.), и если в Центральном, Северо-Западном, Южном и Северо-Кавказском Федеральных округах уровень заболеваемости гонореей ниже или близок к 15 среднероссийскому показателю (и составляет соответственно: 24,9; 48,3; 29,4; 32,7), а в Приволжском и Уральском Федеральных округах незначительно превышает средний по России показатель заболеваемости (и составляет соответственно 56,1 и 54,9 случаев на 100 000 населения), то в Сибирском и Дальневосточном Федеральных округах показатель заболеваемости гонореей значительно (в 1,6 – 1,9 раза) превышает средний по России показатель и составляет соответственно 80,5 и 93,9 случаев на 100 000 населения. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 93,9 80,5 56,1 48,3 48,1 29,4 24,9 54,9 32,7 ЦФО СЗФО ЮФО СКФО ПФО УФО СФО ДФО РФ Рисунок 2. Заболеваемость гонококковой инфекцией на 100 000 населения по Федеральным округам РФ (2009 г.) Анализ заболеваемости гонококковой инфекции по субъектам Российской Федерации позволил выделить наиболее неблагополучные территории в отношении этой инфекции, которые определяли в 2009 году высокий уровень заболеваемости по соответствующим Федеральным округам. Так, в Федеральных округах с относительно низким (ниже среднего по России) уровнем заболеваемости гонококковой инфекции есть территории, в которых уровень заболеваемости превышает средний по России показатель. Это касается таких субъектов Российской Федерации, как Курская (показатель заболеваемости 55,3 на 100 000 населения) и Липецкая (показатель заболеваемости 60,3 на 100 000 населения) области 16 Центрального Федерального округа, Республика Калмыкия (показатель заболеваемости 58,5 на 100 000 населения) и Астраханская область (показатель заболеваемости 60,5 на 100 000 населения) Южного Федерального округа, Республика Северная Осетия – Алания (показатель заболеваемости 96,3 на 100 000 населения) Северо-Кавказского Федерального округа. Наиболее сложная в эпидемиологическом плане ситуация с заболеваемостью гонококковой инфекцией сложилась в республиках, краях и автономных округах Сибирского и Дальневосточного Федеральных округов. Среди субъектов Российской Федерации, входящих в состав данных Федеральных округов, лишь в трех (Приморский край Дальневосточного Федерального округа, Алтайский край и Новосибирская область Сибирского Федерального округа) уровень заболеваемости не превышает средний по России показатель числа случаев заболеваемости гонококковой инфекции на 100 000 населения и составляет соответственно 45,3 в Приморском крае, 40,7 в Алтайском крае и 45,5 в Новосибирской области. В остальных субъектах Российской Федерации данных Федеральных округов показатели заболеваемости значительно выше, чем в среднем по России. Самыми неблагополучными по уровню заболеваемости гонококковой инфекции, по данным 2009 года, являются: Республика Тыва (показатель заболеваемости – 208,6 на 100 000 населения); Республика Саха (показатель заболеваемости – 146,4 на 100 000 населения), Республика Бурятия (показатель заболеваемости – 134,7 на 100 000 населения), Иркутская область (показатель заболеваемости – 131,8 на 100 000 населения), Амурская область (показатель заболеваемости – 118,8 на 100 000 населения), Республика Хакасия (показатель заболеваемости – 115,2 на 100 000 населения), Удмуртская Республика (показатель заболеваемости – 114,0 на 100 000 населения), Томская область (показатель заболеваемости – 108,1 на 100 000 населения), Хабаровский край (показатель заболеваемости – 106,8 на 100 000 17 населения) и Республика Коми (показатель заболеваемости – 104,6 на 100 000 населения). Наиболее высокий уровень заболеваемости гонококковой инфекцией среди всего населения Российской Федерации и подростков 15-17 лет в 2009 году отмечен в Дальневосточном (уровень заболеваемости среди всего населения - 93,9 на 100 000 населения, среди подростков соответственно – 95,4) и Сибирском (уровень заболеваемости среди всего населения – 80,5 на 100 000 населения, среди подростков соответственно – 85,9) Федеральных округах. В Дальневосточном Федеральном округе также отмечается высокий уровень заболеваемости гонококковой инфекции среди детей от 0 до 14 лет (2,7 на 100 000 населения), более чем в 2 раза превышавший средний по России уровень заболеваемости гонококковой инфекции среди данного контингента обследованных(1,2 на 100 000 населения). Следует отметить, что в течение последних двух десятилетий периодом наибольшего эпидемиологического неблагополучия по заболеваемости гонококковой инфекцией на территории Российской Федерации были 19921994 годы, когда заболеваемость достигала 230.9 случаев на 100 тыс. населения, затем с 1994 г. по 1998 г. наблюдалось устойчивое снижение заболеваемости до 103 случаев на 100 тыс. населения, а в 2000 г. был вновь зарегистрирован ее подъем до 121.5 случая на 100 тыс. населения. В последующие годы (2000-2009 гг.) заболеваемость гонококковой инфекцией начала и продолжает снижаться (рисунок 3.). 18 250 227,9 204,6 200 173,5 169,6 139 150 114,2 128,6 127,9 100 120,1 121,5 108,7 103 94,2 50 82,5 79 71,7 63,7 60,8 56,4 48,1 0 Рисунок 3. Динамика заболеваемости гонококковой инфекцией в Российской Федерации с1990 по 2009 годы (количество случаев на 100 тыс. населения). Наряду со снижением заболеваемости неосложненными формами гонококковой инфекции, отмечено снижение уровня заболеваемости осложненной гонореей, что отражает общие тенденции к снижению заболеваемости гонококковой инфекцией в Российской Федерации. Отмечена тенденция к снижению заболеваемости гонореей детей от 0 до 14 лет (рисунок 4.) и подростков 15-17 лет (рисунок. 5.), что также отражает общие тенденции к снижению заболеваемости этими инфекциями на территории Российской Федерации. 5 4,3 3,8 4 3,6 2,9 3 2,9 2,4 1,7 2 1,6 1,3 1,2 1 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Рисунок 4. Динамика заболеваемости гонококковой инфекцией у детей 0 – 14 лет в Российской Федерации с 2000 по 2009 годы (количество случаев на 100 тыс. населения). 19 180 146,3 150 130,2 111,2 120 92,7 86,7 90 74,6 60,8 60 53,1 54,9 39,7 30 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Рисунок 5. Динамика заболеваемости гонококковой инфекцией у подростков 15 – 17 лет в Российской Федерации с 2000 по 2009 годы (количество случаев на 100 тыс. населения). Следует отметить, что, начиная с 2006 года, средний уровень заболеваемости гонореей подростков уже не превышает уровень заболеваемости взрослого населения, как это было в период до 2006 года. Наблюдаемая тенденция свидетельствует об определенных успехах в разработке и применении мер первичной профилактики гонореи в рамках Федеральных целевых программ, направленных на предотвращение распространения ИППП на территории Российской Федерации. Однако, несмотря на благоприятные тенденции, заболеваемость гонореей в Российской Федерации пока еще существенно превышает уровень, характерный для наиболее благополучных регионов, к которым относятся страны Западной Европы, а также в странах постсоветского пространства (рисунок 6). По данным ВОЗ 2008 года, близкий к среднему по России уровень заболеваемости гонореей регистрируется в республике Беларусь (56,6 случаев на 100 000 населения), Казахстане (48 случаев на 100 000 населения) и республике Молдова (46,7 случаев на 100 000 населения). 20 Рис.6. Заболеваемость гонореей в Российской Федерации, постсоветского пространства (данные ВОЗ, 2008 год). странах Европы и Вместе с тем, уровень заболеваемости гонококковой инфекции в Российской Федерации в 2,3 раза ниже, чем в США (с США, по данным официальной статистики 2008 года, уровень заболеваемости гонореей составил 111,6 случаев на 100 000 населения). Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что в настоящее время в Российской Федерации наблюдается устойчивая тенденция к снижению заболеваемости гонореей – как неосложненными, так и осложненными формами, затрагивая все группы населения (взрослые, подростки 15 – 17 лет и дети от 0 до 14 лет). Большую роль в снижении показателей заболеваемости гонореей на территории Российской Федерации сыграли мероприятия подпрограмм «Инфекции, передаваемые половым путем» Федеральных целевых программ «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера (2002-2006 годы)» и Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)», :выполнявшихся под методическим 21 руководством ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» и направленных на развитие системы первичной профилактики ИППП и повышение качества работы лабораторий, осуществляющих диагностику ИППП. Вместе с тем уровень заболеваемости гонореей в России значительно превышает аналогичные показатели в развитых странах Европы. В ряде регионов Российской Федерации (Дальний Восток, Сибирь) показатели заболеваемости, как среди взрослого населения, так и среди подростков 1517 лет, а также детей от 0 до 14-и лет значительно выше, чем по стране в целом, что вызывает настороженность и необходимость анализа сложившейся ситуации. Отмечается значительное (почти в 3 раза) превышение числа больных гонореей мужчин над женщинами. Представленные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего проведения мероприятий, направленных на стабилизацию в Российской Федерации эпидемиологической ситуации по заболеваемости гонококковой инфекцией. 2.МОНИТОРИНГ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ N.GONORRHOEAE 2.1. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТ ПО ПРОВЕДЕНИЮ МОНИТОРИНГА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ N.GONORRHOEAE В 2010 ГОДУ В 2010 году в выполнении мероприятий мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae, кроме ГНЦД, участвовало 46 специализированных лечебно-профилактических учреждений дерматовенерологического профиля Российской Федерации, в том числе 40 учреждений, ранее участвовавших в мероприятиях мониторинга изменчивости возбудителей ИППП, вновь включенные в работу учреждения 5-и субъектов Российской Федерации (Иркутская область, Белгородская область, Ульяновская область, Ханты-Мансийский автономный округ, Республика Саха (Якутия) и ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» 22 Из Центрального Федерального округа в работе приняли участие следующие учреждения: венерологический ОГУЗ диспансер», «Белгородский ГУЗ «Брянский областной кожно- областной кожно- венерологический диспансер»; ВОУЗ «Областной кожно-венерологический диспансер», г. Владимир; ГУЗ «Калужский областной кожно- венерологический диспансер»; ГУЗ «Рязанский областной клинический кожно-венерологический диспансер»; ФГУ «Государственный Научный Центр Дерматовенерологии Росмедтехнологий», ФГУЗ МСЧ №7 ФМБА России, г. Москва; ГУЗ «Тамбовский областной кожно-венерологический диспансер». Из Северо-Западного Федерального округа в работе приняли участие следующие учреждения:: ГУЗ «Архангельский областной клинический кожно-венерологический диспансер»; ГУЗ «Вологодский областной кожновенерологический диспансер»; специализированных видов ГУЗ «Мурманский медицинской областной помощи»; ГУЗ центр «Кожно- венерологический диспансер Псковский области»; ГУЗ «Городской кожновенерологический диспансер», г. Санкт–Петербург; ГУ Республики Коми «Республиканский кожно-венерологический диспансер», г. Сыктывкар; Из Южного Федерального округа: в работе приняли участие следующие учреждения: Краснодарского ГУЗ «Клинический кожно-венерологический диспансер» края; ГУЗ «Астраханский областной кожно- венерологический диспансер»; ГУЗ «Кожно-венерологический диспансер Ростовской области", г. Ростов-на-Дону. Из Северо-Кавказского Федерального округа в работе приняли участие следующие учреждения: ГУЗ «Ставропольский краевой клинический кожновенерологический диспансер»; ГУЗ «Кожно-венерологический диспансер» МЗ КБР, г. Нальчик. Из Приволжского Федерального округа в работе приняли участие следующие учреждения: Нижегородский научно-исследовательский кожно- венерологический институт Росздрава»; ГУЗ «Республиканский кожно23 венерологический диспансер», г. Уфа; ГУЗ «Республиканский кожновенерологический диспансер», г. Саранск; ГУЗ «Республиканский клинический кожно-венерологический диспансер» республики Татарстан, г. Казань; ГУЗ «Республиканский кожно-венерологический диспансер», г. Ижевск; ГУЗ «Республиканский клинический кожно-венерологический диспансер», г. Чебоксары; венерологический ГУЗ "Оренбургский диспансер"; Пензенский областной областной кожноцентр специализированных видов медицинской помощи, г. Пенза; ГУЗ «Краевой кожно-венерологический диспансер №1» г. Пермь; ГУЗ «Областной кожновенерологический диспансер» г. Самары; ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер»; ГУЗ «Ульяновский областной клинический кожно-венерологический диспансер». Из Уральского Федерального округа в работе приняли участие следующие учреждения: ФГУ «Уральский научно–исследовательский дерматовенерологии и иммунопатологии институт Росмедтехнологий»; ГЛПУ Тюменской области «Областной кожно-венерологический диспансер»; ГУЗ «Челябинский областной кожно-венерологический диспансер»; Учреждение Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Сургутский клинический кожно-венерологический диспансер». Из Сибирского Федерального округа в работе приняли участие следующие учреждения: ГУЗ «Областной кожно-венерологический диспансер, г. Иркутска; ОГУЗ «Братский областной кожно-венерологический диспансер», г. Братск; диспансер»; ГУЗ КГУЗ «Кемеровский областной кожно-венерологический краевой кожно-венерологический «Красноярский диспансер №1»; ГУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной кожно-венерологический диспансер»; ГУЗ «Клинический кожно- венерологический диспансер Омской области»; ГУЗ «Республиканский кожно-венерологический диспансер Министерства здравоохранения Республика Тыва»; ОГУЗ "Томский областной кожно-венерологический 24 диспансер»; ГУЗ «Читинский областной кожно-венерологический диспансер». Из Дальневосточного Федерального округа в работе приняли участие следующие учреждения: венерологический ГУЗ диспансер", "Краевой г. клинический Владивосток; ГУ кожно"Якутский республиканский кожно-венерологический диспансер". Для проведения работ по мониторингу антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae вновь включенным лечебным учреждениям, участвующим в работе, были предоставлены методические материалы по сбору образцов биологического материала, выделению, хранению и транспортировке культур N. gonorrhoeae, которые были разработаны в ГНЦД в рамках Подпрограммы «О мерах по предупреждению дальнейшего распространения заболеваний, передаваемых половым путем» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» 2002 – 2006 г.г. и подпрограммы «Инфекции, передаваемые половым путем» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)»: Стандартные операционные процедуры по транспортировке и доставке клинического материала и выделенных культур возбудителя гонореи (СОП № ГОН 001/03); Стандартные операционные процедуры по забору клинического материала у пациентов с подозрением на гонококковую инфекцию СОП № ГОН 002/04; Стандартные операционные процедуры по проведению видовой идентификации возбудителя гонореи сборник стандартных операционных процедур СОП № ГОН 003/04, СОП № ГОН 004/04, СОП № 005/04); Стандартная операционная процедура по методам определения чувствительности гонококка к антибактериальным препаратам. (СОП № ГОН 006/03). Все методические материалы помещены на сайте ГНЦД: www.cnikvi.ru 25 В клинических профилактических и лабораторных учреждений субъектов подразделениях Российской лечебноФедерации учреждений осуществлялись: - получение биологического материала от больных с лабораторно подтвержденным диагнозом «Гонококковая инфекция нижних отделов мочеполового тракта», «Гонококковая инфекция верхних отделов мочеполового тракта»; - идентификация N.gonorrhoeae микробиологическими методами (бактериоскопия и культуральное исследование путем посева на питательные среды); - выделение чистой культуры N.gonorrhoeae путем посева на питательные среды; - заполнение микробиологического паспорта выделенного штамма N.gonorrhoeae, с указанием социально-демографических данных больного гонореей и результатов исследования штамма N.gonorrhoeae микробиологическими методами; Полученный биологический материал сохранялся в условиях низкой температуры (-70° - -80°С) и в дальнейшем транспортировался в ГНЦД в системе «холодовой цепи», позволяющей сохранять штамм микроорганизма в замороженном виде на протяжении всего пути транспортировки. В ГНЦД осуществлялись: - выделение полученных из регионов культур N.gonorrhoeae и их видовая идентификация; -изучение параметров антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae микробиологическими методами; - определение генетических маркеров резистентности N.gonorrhoeae к антимикробным препаратам и молекулярное типирование N.gonorrhoeae молекулярно-генетическими методами; В соответствии с ранее разработанными критериями включения пациентов в мероприятия мониторинга, клинический материал, содержавший 26 N. gonorrhoeae, получали от пациентов мужского и женского пола в возрасте от 12-и до 60-и лет, без тяжелой сопутствующей патологии, обратившихся на прием в специализированные лечебно-профилактические учреждения в связи жалобами, характерными для гонококковой инфекции. Получение материала от больных гонореей осуществлялось учреждениями-участниками в соответствии со стандартной операционной процедурой «Стандартные операционные процедуры по забору клинического материала у пациентов с подозрением на гонококковую инфекцию СОП № ГОН 002/04». Первичная идентификация специализированных гонококка в лабораториях лечебно-профилактических учреждений дерматовенерологического профиля проводилась бактериоскопическим и бактериологическим методами в соответствии со «Стандартными операционными процедурами по проведению видовой идентификации возбудителя гонореи» (сборник стандартных операционных процедур СОП № ГОН 003/04, СОП № ГОН 004/04, СОП № 005/04); Выделенная культура N.gonorrhoeae сохранялась в условиях низкой температуры (-20°, -40°, -80°С) и с учетом температурного режима хранения в период 1-2 недели – 1-1,5 месяца направлялись в ГНЦД. Мероприятия по доставке культур N.gonorrhoeae проводились в соответствии со стандартной операционной процедурой «Стандартные операционные процедуры по транспортировке и доставке клинического материала и выделенных культур возбудителя гонореи биологического (СОП материала и № ГОН культур 001/03)». гонококка Экспресс-доставка из всех регионов осуществлялась с соблюдением принципа «холодовой цепи». Доставленные из лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации в ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий», идентифицированные культуры N. gonorrhoeae помещались на длительное хранение при температуре не выше -700С. Для хранения охарактеризованных штаммов гонококка на базе ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» создана коллекция 27 штаммов, генетического материала и клинических образцов возбудителей ИППП, где происходит их сохранение в условиях строго контролируемой низкой температуры (-80° С). В 2010 году из специализированных лечебно-профилактических учреждений субъектов Российской Федерации была доставлена 691 культура N.gonorrhoeae В ГНЦД из общего числа доставленных культур было выделено 407 культур N.gonorrhoeae (58,9%). 2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для работы с культурами N.gonorrhoeae использовались: бактериоскопический и культуральный методы исследования. Полученные из регионов культуры N.gonorrhoeae культивировали путем посева на селективные и неселективные питательные среды. Для подтверждения принадлежности культуры штамма к виду N.gonorrhoeae проводилась видовая идентификация с применением методов, позволяющих обеспечить автоматизированный учет результатов. Для этого выделенная чистая культура штамма тестировалась по биохимическим показателям с использованием коммерческих тест-панелей «Кристал нейссерия/гемофилис» (Бектон Диккинсон, США) и контрольного штамма из коллекции типовых культур микроорганизмов штамма N.gonorrhoeae АТСС 49226 (США) с последующим автоматизированным учетом результатов на бактериологическом анализаторе «Кристал Авторидер» (Бектон Диккинсон, США). После установления принадлежности микроорганизмов к виду N. gonorrhoeae определяли чувствительность возбудителя к антимикробным препаратам. При выборе спектра антибактериальных препаратов, к которым определялась резистентность устойчивости N. gonorrhoeae N. к gonorrhoeae, АМП, учитывались рекомендации по данные лечению гонококковой инфекции и реально существующая терапии гонореи в России и за рубежом. 28 После установления принадлежности микроорганизмов к виду N. gonorrhoeae, в соответствии с техническим заданием Государственного контракта, определяли чувствительность N. gonorrhoeae к шести антимикробным препаратам: - пенициллину и тетрациклину (данные антимикробные препараты не рекомендованы для лечения гонореи; однако, в соответствии с общепринятой мировой практикой, могут служить маркерами общего уровня антибактериальной резистентности N. gonorrhoeae); - цефтриаксону (данный препарат является в настоящее время препаратом выбора для лечения гонококковой инфекции и одновременно - индикатором определения устойчивости N. gonorrhoeae ко всей группе цефалоспоринов, поскольку между антибиотиками данной группы наблюдают значительную перекрестную резистентность - устойчивость к двум или более препаратам с единым механизмом действия; ввиду наличия перекрестной резистентности между всеми известными антибиотиками группы цефалоспоринов, определение чувствительности N. gonorrhoeae к другим антимикробным препаратам, относящимся к группе цефалоспоринов, не проводилось; - ципрофлоксацину (является индикаторным препаратом для оценки состояния резистентности N. gonorrhoeae к препаратам группы фторхинолонов; в связи с тем, что для фторхинолонов характерна полная или частичная перекрестная устойчивость, резистентные к ципрофлоксацину штаммы всегда устойчивы к другим фторхинолонам; это позволяет использовать термин «устойчивость к фторхинолонам» без указания субстрата.); - спектиномицину (включен в исследование как важный альтернативный препарат для лечения гонореи); - азитромицину (включен в исследование как один из препаратов резерва). Определение чувствительности штаммов N.gonorrhoeae к антимикробным препаратам проводилось методом серийных разведений в агаре (Сборник стандартных операционных процедур, СОП № 006/02 ГОН, 29 2005). Принцип метода основан на определении минимальной концентрации антибиотика, подавляющей рост микроорганизмов (МПК). Определение чувствительности штаммов к N.gonorrhoeae антимикробным препаратам проводили с использованием контрольного штамма из коллекции типовых культур микроорганизмов N.gonorrhoeae АТСС 49226 (США). Оценка чувствительности N.gonorrhoeae к пенициллину, тетрациклину, ципрофлоксацину, спектиномицину и цефтриаксону проводилась в соответствии с критериями CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institution) – Институт клинических и лабораторных стандартов, США; к азитромицину – в соответствии с критериями EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) - Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам (таблица 1). Таблица 1. Значения минимальной подавляющей концентрации антимикробных препаратов для характеристики чувствительных (S) , умереннорезистентных (I) и резистентных (R) штаммов N.gonorrhoeae Антимикробный препарат Чувствительные штаммы (S) мкг/мл Нечувствительные штаммы Умеренно – Резистентные резистентные штаммы (R) штаммы (I) мкг/мл мкг/мл 0,12 – 1 2 Пенициллин 0,06 Тетрациклин 0,25 0,5 – 1 2 Ципрофлоксацин 0,06 0,12 – 0,5 1 Спектиномицин 32 64 128 Цефтриаксон 0,25 - - Азитромицин 0,25 0,5 1 Обработка данных, полученных в результате исследования антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae методом серийных разведений в 30 агаре, проводилась программы с WHONET, использованием компьютерной версии которую 5.4, в аналитической включены критерии интерпретации антибиотикограмм. Оценка полученных культур N. gonorrhoeae осуществлялась также по результатам por-типирования на основании данных определения нуклеотидной последовательности por гена N.gonorrhoeae, а также по наличию генетических детерминант, определяющих устойчивость к беталактамам, фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам и спектиномицину, в том числе: - инсерции трех нуклеотидов в гене penA, приводящей к появлению аспарагина в 345 положении полипептидной цепи, детерминирующей устойчивость к бета-лактамам; - замены нуклеотида в гене ponA, вызывающей замену аминокислоты Leu в 421 положении полипептидной цепи на аминокислоту Pro, терминирующей устойчивость к бета-лактамам; нуклеотидных замен в генах gyrA и parC, детерминирующих устойчивость к хинолонам; - нуклеотидной замены в гене mtrR, приводящей к аминокислотной замене Gly на Asp в 45-ой позиции полипептидной цепи; - инсерции нуклеотидов insTT в положении -10 и делеции delA в положении 35 в промоторной области гена mtrR, детерминирующих устойчивость к беталактамам и другим антибактериальным препаратам; -замены С на Т в 1192 положении в гене rrs (16S РНК), детерминирующей устойчивость к спектиномицину; -нуклеотидной замены (C2611T) в гене rrl (23S РНК), детерминирующей устойчивость к макролидам; - замены нуклеотида в гене rpsJ, приводящей к аминокислотной замене Val57Met (рибосомальный белок S10), детерминирующей устойчивость к тетрациклинам. 31 Для выявления генетических детерминант, определяющих устойчивость N. gonorrhoeae к бета-лактамам, фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам и спектиномицину использовались: полимеразная цепная реакция, определение нуклеотидных последовательностей генов-мишеней (секвенирование). 2.3.РЕЗУЛЬТАТЫ МОНИТОРИНГА АНТИБИОТИКО РЕЗИСТЕНТНОСТИ N.GONORRHOEAE 2.3.1. СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ – ИСТОЧНИКОВ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА, СОДЕРЖАЩЕГО N.GONORRHOEAE ПО ДАННЫМ 2010 ГОДА В 2010 году в рамках мониторинга изменчивости N. gonorrhoeae и резистентности к антимикробным препаратам были проанализированы социально-демографические данные 407 пациентов с установленным диагнозом «Гонококковая инфекция нижних отделов мочеполового тракта» и «Гонококковая Микробные инфекция культуры, верхних отделов выделенные у мочеполового этих пациентов, тракта». были идентифицированы в ГНЦД как N. gonorrhoeae . Среди пациентов было 320 мужчин (78,6%) и 55 женщин (13,5%), у 32 (7,9%) гендерные данные не были указаны. Наиболее высокие показатели заболеваемости гонококковой инфекцией были зарегистрированы у 226 (55,5% пациентов), находящихся в возрасте наибольшей сексуальной активности - от 20 до 29 лет (рисунок 7). 32 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% <16 16-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 > 45 лет Рисунок 7. Распределение пациентов–участников антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae по возрасту. мониторинга Гражданами России являлись 385 человек (94,6%) пациента. Большинство из обследованных пациентов относилось к европеоидной расе (373 человека; 91,7%), 5 человек (1,2%) - к монголоидной и 1 человек (0,2%) - к негроидной, у 28 (6,9%) данные не были указаны. На миграцию за 6 месяцев до обследования указали 21 (5,2%) пациента, при этом большинство них (15 человек, 3,7%) совершали поездки в пределах Российской Федерации; остальные осуществляли миграцию за пределы России. Большинство пациентов (254 человека, 62,4%) имело среднее или среднее специальное образование. Пациентов с высшим и незаконченным высшим образованием было 73 человека (17,9%). Среди больных гонореей преобладали лица рабочих специальностей (154 человека, 37,8%), лица, не имеющие работы (92 человека, 22,6%), а также служащие (83 человека, 20,4%). 36 человек (8,9%) были учащимися, 2 33 (0,5%) – пенсионерами, 1 (0,2%) – домохозяйкой, у 4 человек (1,0%) в графе работа было указано «другое» и у 35 (8,6%) данные отсутствовали. Анализ семейного положения пациентов показал, что большинство пациентов (273 чел., 67,1%) на момент обследования в браке не состояли. Большинство пациентов (344 чел., 84,5%) обратились к врачу самостоятельно в связи с наличием жалоб на выделения из половых путей и дизурию, 17 (4,2%) пациентов были обследованы как половые партнеры больных гонококковой инфекцией, 5 человек (1,2%) были выявлены при профилактическом осмотре; обстоятельства выявления остальных пациентов в сопроводительной документации к биообразцам больных гонококковой инфекцией не были указаны. Анализ особенностей сексуального поведения пациентов показал, что абсолютное большинство из них (585 человек, 89,7%) имели гетеросексуальную ориентацию, у 42 пациентов (10,3%) данные указаны не были. 107 (26,3%) обследованных не имели постоянных половых партнеров; при этом на половые связи с двумя и более половыми партнерами в течение года указали 330 человек (81,1%); значительная часть пациентов имела половые связи с большим числом (4 и более) половых партнеров (120 человек, 29,5%). Большинство пациентов указали на эпизодическое использование при половых контактах средств барьерной контрацепции (233 человек; 57,2%); 93 человека (22,8%) указали, что вообще никогда не используют средства барьерной контрацепции при половых контактах, все это, несомненно, повышало риск инфицирования. Лишь 81 (19,9%) пациентов указали в качестве источника заражения гонореей постоянного полового партнера, тогда основную часть обследованных (307 чел., 75,5%) составили лица, зараженные в результате случайной связи. 1 человек (0,2%) указали на изнасилование в качестве причины заражения гонококковой инфекцией, 2 человека (0,5%) – на бытовой путь заражения и у 16 (3,9%) данных представлено не было. 34 При обследовании у части пациентов (61 чел., 14,9%) регистрировались сопутствующие ИППП, в том числе: у 12 человек (2,9%) – урогенитальная хламидийная инфекция, у 31 человек (7,7%) - трихомониаз, у 2-х (0,5 %) сифилитическая инфекция, у 2-х (0,5%) – аногенитальные бородавки, у 1-го (0,2%) – бактериальный вагиноз. У 3-х человек (0,7%) регистрировались гепатиты В С, у 4 (1%) – заболевания, ассоциированные с микоплазмами. 2 человек из общего числа обследованных (0,2%) оказались ВИЧ – инфицированными. 52 (12,7%) обследованных лиц указали на наличие в анамнезе инфекций, передаваемых половым путем. Среди перенесенных ИППП регистрировались: трихомониаз (3 чел., 0,7%), урогенитальный хламидиоз (у 6 чел., 1,5%), гонококковая инфекция (21 чел., 5,2%), сифилис (4 чел., 1%) и др. В течение последних 6 месяцев до обследования 9 (2,1%) пациентов указали на прием антимикробных препаратов по поводу интеркуррентных заболеваний или ИППП. Среди лиц, принимавших антимикробные препараты, наиболее часто использовались: фторхинолоны – у 2-х (0,5%) пациентов, пенициллины - у 1-го (0,2%) пациентов, макролиды - у 1-го (0,2%) пациента. Препараты других фармакологических групп применялись значительно реже. РЕЗУЛЬТАТЫ 2.3.2. УСТОЙЧИВОСТИ ИЗУЧЕНИЯ N.GONORRHOEAE ПРЕПАРАТАМ СРЕДИ БОЛЬНЫХ РОССИЙСКОЙ В РАСПРОСТРАНЕНИЯ К АНТИМИКРОБНЫМ N.GONORRHOEAE, ФЕДЕРАЦИИ ВЫДЕЛЕННЫХ В ЦЕЛОМ ОТ И В ФЕДЕРАЛЬНЫХ ОКРУГАХ В 2010 ГОДУ 2.3.2.1. Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к ß-лактамным антибиотикам (пенициллину, цефтриаксону) в 2010 году По данным 2010 года, среди всех исследованных штаммов N.gonorrhoeae не чувствительными к пенициллину оказались 72,4% штаммов (рисунок 8). 35 39,9% 32,5% 27,6% чувствительность умеренная резистентность резистентность Рисунок 8. Соотношение штаммов N.gonorrhoeae, чувствительных и нечувствительных к пенициллину в Российской Федерации в 2010 году. При этом с близкой частотой регистрировались резистентные штаммы (32,5%) и штаммы с промежуточным уровнем устойчивости (39,9%). Процент штаммов N.gonorrhoeae, чувствительных к пенициллину, составил 27,6%. Отмечена вариабельность показателей в отношении процента не чувствительных к пенициллину штаммов N.gonorrhoeae по Федеральным округам: самый низкий процент не чувствительных штаммов (49,0%) был зарегистрирован в Дальневосточном Федеральном округе; самый высокий (более 80%) – в Уральском, Сибирском и Северо-Кавказском Федеральных округах (рисунок 9). 36 Рисунок 9. Распределение штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к пенициллину, в Федеральных округах Российской Федерации в 2010 году В 2010 году среди изученных штаммов N.gonorrhoeae не было выявлено штаммов, не чувствительных по отношению к цефтриаксону. Уровень чувствительности N.gonorrhoeae к цефтриаксону как в целом по России, так и в отдельных Федеральных округах составил 100%. Это позволяет рассматривать цефтриаксон как средство выбора для эмпирической терапии неосложненной гонореи. Анализ распределения МПК цефтриаксона показал, что в 2010 году процент штаммов N.gonorrhoeae с МПК цефтриаксона более 0,032 мкг/мл составил 20% (рисунок 10). 37 45 40 % штаммов 35 30 25 20 15 10 5 0 0,002 0,004 0,008 0,016 0,032 МПК, мкг/мл 0,064 0,125 0,25 Рисунок 10. Распределение МПК цефтриаксона в период мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae в Российской Федерации в 2010 году Полученные данные свидетельствуют о сохраняющейся тенденции к формированию устойчивости к цефтриаксону среди штаммов N.gonorrhoeae, циркулирующих на территории Российской Федерации и подтверждают необходимость тщательного наблюдения за динамикой этого показателя. Таким образом, при изучении чувствительности штаммов гонококка к беталактамному антибиотику - пенициллину - было установлено, что в 2010 году как в целом по Российской Федерации, так и в отдельных ее округах был выявлен значительный процент нечувствительных к пенициллину штаммов, что еще раз подтвердило нецелесообразность применения данного препарата для лечения гонококковой инфекции. Изучение чувствительности гонококка к другому беталактамному антибиотику – цефтриаксону - показало отсутствие резистентности N.gonorrhoeae к данному препарату и подтвердило возможность его дальнейшего использования в качестве препарата выбора для лечения гонококковой инфекции. Наряду с цефтриаксоном в качестве препарата выбора для лечсения гонореи может быть использован цификсим, 38 поскольку эффективность цефиксима в отношении штаммов, чувствительных к цефтриаксону, достаточно убедительно подтверждена. 2.3.2.2. Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к тетрациклину в 2010 году Результаты изучения антибиотикорезистентности гонококка к тетрациклину, полученные в 2010 году, показали, что чувствительность штаммов N.gonorrhoeae к данному антибиотику была низкой. Процент штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к данному антибиотику, составил 68,5% от общего числа изученных штаммов (рисунок 11). 26,6% 31,5% 41,9% чувствительность умеренная резистентность резистентность Рисунок 11. Соотношение штаммов N.gonorrhoeae, чувствительных и не чувствительных к тетрациклину в Российской Федерации в 2010 году. При этом процент резистентных штаммов составил 41,9% , процент штаммов с промежуточной устойчивостью – 26,6%. Процент штаммов, чувствительных к тетрациклину, составил 31,5%. Анализ данных изучения резистентности N.gonorrhoeae к тетрациклину в Федеральных округах Российской Федерации показал, что уровень не чувствительных к данному антимикробному препарату штаммов в отдельных округах Российской Федерации варьировал в пределах 40,0 – 98,0%. Самый высокий процент нечувствительных к тетрациклину штаммов N.gonorrhoeae (98,0%) зарегистрирован в Дальневосточном Федеральном округе (рисунок 12). 39 Рисунок 12. Распределение штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к тетрациклину, в Федеральных округах Российской Федерации в 2010 году Таким образом, результаты изучения чувствительности штаммов гонококка к тетрациклину нечувствительных штаммов нецелесообразности гонококковой и применения инфекции чувствительности позволили к нему в установить подтвердить данного Российской N. gonorrhoeae высокий процент рекомендации о препарата для лечения Федерации, т.к. уровень был существенно ниже рекомендуемого ВОЗ для терапии гонококковой инфекции. 2.3.2.3. Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к ципрофлоксацину в 2010 году В результате проведения мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae в 2010 году среди общего числа изученных штаммов N.gonorrhoeae не чувствительными к ципрофлоксацину были 56,2% штаммов (рисунок 13). 40 3,0% 53,3% 43,8% чувствительность умеренная резистентность резистентность Рисунок 13. Соотношение штаммов N.gonorrhoeae, чувствительных и нечувствительных к ципрофлоксацину в Российской Федерации в 2010 г. Среди штаммов, не чувствительных к ципрофлоксацину, преобладали резистентные устойчивости штаммы (53,2%; составили 3%). штаммы с Процент промежуточным штаммов уровнем N.gonorrhoeae, чувствительных к ципрофлоксацину, составил 43,8%. Среди Федеральных округов Российской Федерации наиболее высокий процент нечувствительных к данному антибиотику штаммов регистрировался в Сибирском Федеральном округе (71,4% нечувствительных штаммов). Наиболее Уральском низкий (40%), процент нечувствительных Центральном (41,7%) штаммов наблюдался Северо-Западном в (45,1%) Федеральном округе. В остальных округах процент нечувствительных к ципрофлоксацину штаммов варьировал в пределах 61,0 – 63,6% (рисунок 14.). 41 Рисунок 14. Распределение штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных ципрофлоксацину, в Федеральных округах Российской Федерации в 2010 году к Таким образом, проведенные исследования показали, что в 2010 году уровень резистентности гонококка к ципрофлоксацину как в целом по Российской Федерации, так и в ее округах, являлся довольно высоким; отмечена вариабельность показателей между Федеральными округами. Результаты определения антибиотикорезистентности N. gonorrhoeae к ципрофлоксацину, полученные в 2010 году, позволили подтвердить данные ранее рекомендации о недопустимости применения ципрофлоксацина для терапии гонококковой инфекции на территории Российской Федерации. 2.3.2.4. Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к азитромицину В результате мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeaе в 2010 году процент нечувствительных к азитромицину штаммов N.gonorrhoeaе в Российской Федерации составил 15,3%. Процент 42 резистентных штаммов составил 4,9%; процент штаммов с промежуточным уровнем устойчивости – 10,4%. Число штаммов N.gonorrhoeaе, чувствительных к азитромицину, составило 84,7% (рисунок 15). 84,7% 10,4% 4,9% чувствительность умеренная резистентность резистентность Рисунок 15. Соотношение штаммов N.gonorrhoeae, чувствительных и не чувствительных к азитромицину в 2010 году Была выявлена значительная разница в уровне чувствительных к азитромицину штаммов гонококка между Федеральными округами Российской Федерации. Наиболее высокий процент не чувствительных к данному антимикробному препарату штаммов регистрировался в Сибирском (33,3%) и Дальневосточном (22,8%) Федеральном округе, наиболее низкий (3,8%) – в Южном и Северо-Кавказском Федеральном округе. В Центральном, СевероЗападном и Приволжском Федеральном округе процент штаммов, не чувствительных к азитромицину, колебался в пределах 13,0 – 15,6%. В одном Федеральном округе – Уральском все (100%) штаммы N.gonorrhoeaе были чувствительны к азитромицину (рисунок 16). 43 Рисунок 16. Распределение штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к азитромицину, в Федеральных округах Российской Федерации в 2010 году Таким образом, проведенный анализ чувствительности изученных штаммов N.gonorrhoeaе к азитромицину показал, что штаммы N.gonorrhoeaе, выделенные из разных регионов Российской Федерации, стали менее чувствительными к данному препарату. Процент чувствительных штаммов не превышает 90% (84,7%). Полученные данные позволяют заключить, что азитромицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N.gonorrhoeaе (15,3%) значительно Организацией превышает Здравоохранения уровень, рекомендуемый для назначения лечения Всемирной гонококковой инфекции антимикробными препаратом. Применение азитромицина для лечения гонококковой инфекции допускается только под контролем определения чувствительности N.gonorrhoeae. 44 В соответствии с полученными данными 2010года, азитромицин может быть рекомендован для лечения гонококковой инфекции только в одном Федеральном округе - Уральском. 2.3.2.5. Результаты изучения устойчивости N.gonorrhoeae к спектиномицину в 2010 году По данным мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae, в 2010 году в среднем по Российской Федерации к спектиномицину были не чувствительными 16,7% от общего числа изученных штаммов N.gonorrhoeae, в том числе 4,4% были резистентными, а 12,3% - умеренно резистентными. Число чувствительных к данному антибиотику штаммов составило 83,3% (рисунок 17). 83,3% 12,3% 4,4% чувствительность умеренная резистентность резистентность Рисунок 17. Соотношение штаммов N.gonorrhoeae, чувствительных и не чувствительных к спектиномицину в 2010 году. Максимально спектиномицину в нечувствительных штаммов) и высокий 2010 уровень году штаммов), резистентности наблюдался Приволжском Северо-Западном (19,4% в N.gonorrhoeae Сибирском (20,8% к (21,5% нечувствительных нечувствительных штаммов) Федеральных округах. В Центральном, Южном, Северо-Кавказском и Дальневосточном Федеральном округе процент нечувствительных к спектиномицину штаммов варьировал в пределах 6,0% -11,2%; и в одном Федеральном округе – Уральском - все (100%) штаммы N.gonorrhoeae оказались, напротив, чувствительными к данному препарату (рисунок 18). 45 Рисунок 18. Распределение штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных спектиномицину, в Федеральных округах Российской Федерации в 2010 году к Таким образом, результаты мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeaе, проведенного в 2010 году, показали, что штаммы N.gonorrhoeaе, выделенные из разных регионов Российской Федерации, стали менее чувствительными к данному препарату. Процент чувствительных штаммов в среднем по Российской Федерации не превышает 90% (83,3%). Полученные данные позволяют заключить, что спектиномицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N.gonorrhoeaе (16,7%) значительно превышает уровень, рекомендуемый Всемирной Организацией Здравоохранения для назначения лечения гонококковой инфекции антимикробными препаратом. Применять данный 46 препарат следует только под контролем определения чувствительности к нему N.gonorrhoeae. В соответствии с полученными данными 2010 года, спектиномицин может быть рекомендован для лечения гонококковой инфекции только в одном Федеральном округе – Уральском. Распределение нечувствительных и чувствительных штаммов N.gonorrhoeae по Федеральным округам и по России в целом, по результатам мониторинга антибиотикорезистеннтности N.gonorrhoeae 2010 года, представлены в таблице 2 и Приложении 1 к Информационному бюллетеню. Таблица 2. Процент (%) штаммов N.gonorrhoeae, нечувствительных к антимикробным препаратам, в Федеральных округах России, 2010 год АМП Округа ЦФО СЗФО ЮФО ПрФО УрФО СибФО ДВФО CКФО Всего по РФ ЦипроПени- ТетраСпектифлоксациллин циклин номицин цин Цефриак- Азитросон мицин 63,9 70,9 77,0 71,5 80,0 82,1 49,0 82,5 77,8 67,8 69,2 65,0 40,0 71,4 98,0 63,0 41,7 45,1 61,5 61,0 40,0 71,4 63,6 61,7 11,2 19,4 7,7 20,8 0 21,5 6,0 7,5 0 0 0 0 0 0 0 0 13,9 13,0 3,8 15,6 0 33,3 22,8 3,8 72,4 68,5 56,2 16,7 0 15,3 47 2.4. РАСПРОСТРАНЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ N.GONORRHOEAE К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, В ЦЕЛОМ, И ПО ФЕДЕРАЛЬНЫМ ОКРУГАМ В 2005-2010 Г.Г. И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЫБОРУ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГОНОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ Динамика распространения штаммов не N.gonorrhoeae, чувствительных к антимикробным препаратам, в Российской Федерации за период 2005-2010 г.г., приведена в таблице 3. Таблица 3. Динамика распространения штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к антимикробным препаратам, в Российской Федерации за период 2005-2010 гг. (%) Антимикробные препараты 2005 г. 2006 г. 2007г. 2008г. 2009г. 2010г. Пенициллин Тетрациклин Ципрофлоксацин Спектиномицин Цефтриаксон Азитромицин 78,4 65,2 49,4 1,4 0 - 74,8 74,5 51,5 7,9 0 - 72.4 67,2 55,1 4,5 0 1.3 80,4 85,1 53,9 8,5 0 5,5 56,9 76,4 45,7 14,5 0 13,2 72,4 68,5 56,2 16,7 0 15,3 Примечание: прочерк «-» означает, что исследование не проводилось Начиная с 2005 года, мониторинг антибиотикорезистетности N.gonorrhoeae, циркулирующих на территории Российской Федерации, охватывает все семь, а с 2010 года – уже 8 Федеральных округов Российской Федерации. В 2005 году чувствительность N.gonorrhoeae к пенициллину, тетрациклину, ципрофлоксацину, цефтриаксону и спектиномицину была определена у 509 штаммов N.gonorrhoeae, полученных из 24-х регионов Российской Федерации, в 2006 году – у 521 штамма, полученного из 36-и регионов, в 2007 году – у 660 штаммов, полученных их 36-и регионов, в 2008 48 году – у 900 штаммов, полученных из 30-и регионов и в 2009 году – у 1200 штаммов, полученных из 40 регионов, в 2010 г. - у 407 штаммов, полученных из 46 регионов. На протяжении всех лет мониторинга в Российской Федерации отмечается стабильно высокий уровень устойчивости N.gonorrhoeae к пенициллину (в 2005 году - 78,4%, в 2006 году– 74,8%, в 2007 году – 72,4%, в 2008 году – 80,4%, в 2009 году -58,9%, в 2010 году -72,4%). При этом в период с 2005 по 2007 г.г. отмечалась слабо выраженная тенденция к снижению процента штаммов, не чувствительных к пенициллину (с 78,4%, в 2005 году до 72,4%, в 2007 году); в 2008 году число штаммов, не чувствительных к пенициллину, увеличилось до 80,4%; в 2009 году уменьшилось до 58,9%, в 2010 году – вновь увеличилось до 72,4%. Наблюдаемая вариабельность показателей, отражающих процент не чувствительных к пенициллину штаммов N.gonorrhoeae, может быть обусловлена включением в Программу мониторинга новых регионов Российской Федерации с отличающейся практикой применения препаратов пенициллина для лечения инфекций, передаваемых половым путем, в том числе гонококковой инфекции. Часть их этих регионов продолжает использовать пенициллин для лечения гонореи, что способствует сохранению высокого уровня устойчивости N.gonorrhoeae к пенициллину; другие регионы, в соответствии с рекомендациями ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий», прекратили применение данного препарата для лечения гонококковой инфекции, что является фактором, способствующим снижению резистентности N.gonorrhoeae к пенициллину. На протяжении всех лет мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae в субъектах Российской Федерации регистрируется стабильно высокий уровень устойчивости N.gonorrhoeae к тетрациклину (в 2005 году 65,2%, в 2006 году – 74,5%, в 2007 году – 67,2% , в 2008 году – 85,1%, в 2009 году -76,4%, в 2010 году – 68,5%) и ципрофлоксацину (в 2005 году - 49, 4%, в 49 2006 году – 51,5%, в 2007 году – 55,1%, в 2008 году – 53,9%, в 2009 году 45,7%, в 2010 году – 56,2%). Наличие высокого процента штаммов N. gonorrhoeae, не чувствительных к пенициллину, тетрациклину и ципрофлоксацину, является основанием для подтверждения рекомендаций о нецелесообразности применения данных препаратов для лечения гонококковой инфекции в Российской Федерации, т.к. уровень чувствительности к ним N. gonorrhoeae существенно (в десятки раз) ниже рекомендуемого ВОЗ для терапии гонококковой инфекции. Результаты мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae, проведенного в 2005 - 2010 годах, показали, что в последние годы отмечается значительный рост процента штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к спектиномицину. Так, если в 2005 году процент не чувствительных к спектиномицину штаммов N.gonorrhoeae составил всего 1,4%, то в 2006 году не чувствительными к спектиномицину были уже 7,9% штаммов N.gonorrhoeae. В 2007 году процент не чувствительных к спектиномицину штаммов N.gonorrhoeae составил 4,5%; в 2008 году - 8,5%, в 2009 году – 14,5% и в 2010 году - 16,7%. Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что спектиномицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N.gonorrhoeaе (16,7%) значительно превышает уровень, рекомендуемый Всемирной Организацией Здравоохранения для назначения лечения гонококковой инфекции антимикробными препаратом. В соответствии с результатами мониторинга 2010 года, спектиномицин может быть рекомендован для лечения гонококковой инфекции только в одном Федеральном округе – Уральском, т.к. в данном округе не зарегистрированы штаммы, не чувствительные к спектиномицину. - Изучение чувствительности гонококка к азитромицину в рамках мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae проводится с 2008 50 года. В 2008 году процент не чувствительных к азитромицину штаммов в среднем по Российской Федерации составил 5,5%. Полученные данные позволили сделать заключение, что азитромицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N.gonorrhoeaе превышает уровень, Здравоохранения для рекомендуемый назначения Всемирной лечения Организацией гонококковой инфекции антимикробным препаратом. Однако в связи с существенными различиями в распространении не чувствительных к азитромицину штаммов по округам Российской Федерации на основании результатов мониторинга 2008 года были даны дифференцированные рекомендации по применению данного препарата для лечения гонококковой инфекции. Азитромицин был рекомендован для лечения гонококковой инфекции в Уральском и Сибирском Федеральном округе в связи с тем, сто все штаммы N.gonorrhoeaе, полученные из этих округов, оказались чувствительными к азитромицину, в остальных же округах Российской Федерации было рекомендовано осуществлять лечение гонореи азитромицином только под контролем определения чувствительности к нему N.gonorrhoeaе. Данные мониторинга антибиотикорезистентности 2009 года показали значительный рост числа штаммов, не чувствительных к азитромицину (13,2%; в сравнении с 2008 годом – рост на 7,7%). Полученные данные позволили сделать вывод о том, что азитромицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N.gonorrhoeaе (13,2%) значительно превышает уровень, рекомендуемый Всемирной Организацией Здравоохранения для назначения лечения гонококковой инфекции антимикробным препаратом. В соответствии с результатами мониторинга 2009 года, применение азитромицина для лечения гонококковой инфекции было рекомендовано для лечения гонококковой инфекции только в двух Федеральных округах – в 51 Уральском и Центральном, в которых отмечена высокая чувствительность N.gonorrhoeaе к азитромицину (в Уральском - 100%, в Центральном – 99,6%). В 2010 году отмечен дальнейший рост устойчивости N.gonorrhoeaе к азитромицину. Процент нечувствительных к азитромицину штаммов N.gonorrhoeaе в Российской Федерации составил 15,3% (в сравнении с данными 2009 года – рост на 2,1%). Полученные данные позволяют заключить, что азитромицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N.gonorrhoeaе (15,3%) значительно превышает уровень, рекомендуемый Всемирной Организацией Здравоохранения для назначения лечения гонококковой инфекции антимикробным препаратом. В 2010 году были выявлены значительные различия в уровне не чувствительных к азитромицину штаммов гонококка между Федеральными округами Российской Федерации. В (Сибирском, Дальневосточном, большинстве Федеральных округов Центральном, Северо-Западном и Приволжском) процент штаммов N.gonorrhoeaе, не чувствительных к азитромицину, значительно (в 2,6 – 6,6 раза) превышал уровень, рекомендуемый Всемирной Организацией Здравоохранения для назначения лечения гонококковой инфекции антимикробным препаратом, что позволяет дать рекомендации о недопустимости применения азитромицина для эмпирической терапии гонореи в данных округах. В двух Федеральных округах (Южном и Северо-Кавказском) процент не чувствительных к азитромицину штаммов составил 3,8%, что несколько ниже порога, рекомендуемого ВОЗ (5%) для отказа от эмпирической терапии гонококковой инфекции антимикробным препаратом. Вместе с тем, учитывая данные мониторинга 2009 года, когда процент не чувствительных к азитромицину штаммов в Южном Федеральном округе составил 18,9% (что значительно превышало рекомендованный ВОЗ уровень для эмпирического лечения гонореи антимикробным препаратом), а также географическую близость к данному округу Северо-Кавказского Федерального округа и 52 возможность распространения нечувствительных к азитромицину штаммов N.gonorrhoeaе из Южного в Северо-Кавказский Федеральный округ (что дает основания прогнозировать повышение уровня устойчивости N.gonorrhoeaе к азитромицину Северо-Кавказском Федеральном округе в ближайшем будущем), представляется целесообразным не рекомендовать азитромицин для эмпирической терапии гонореи в данных Федеральных округах, а назначать данный препарат только под контролем определения чувствительности к нему N.gonorrhoeaе. Лишь в одном Федеральном округе – Уральском все (100%) штаммы N.gonorrhoeaе в 2010 году были чувствительны к азитромицину, что дает основание рекомендовать данный препарат для лечения гонореи в Уральском Федеральном округе. Таким образом, проведенный в 2010 году анализ чувствительности изученных штаммов N.gonorrhoeaе к азитромицину показал, что штаммы N.gonorrhoeaе, выделенные из разных регионов Российской Федерации, стали менее чувствительными к данному препарату. Процент чувствительных штаммов не превышает 90% (84,7%). Полученные данные позволяют заключить, что азитромицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N.gonorrhoeaе (15,3%) значительно превышает уровень, рекомендуемый Всемирной Организацией Здравоохранения для назначения лечения гонококковой инфекции антимикробными препаратом. Применение азитромицина для лечения гонококковой инфекции допускается только под контролем определения чувствительности N.gonorrhoeae. В соответствии с полученными данными 2010 года, азитромицин может быть рекомендован для лечения гонококковой инфекции только в одном Федеральном округе - Уральском. На протяжении всего периода наблюдения среди изученных штаммов N.gonorrhoeae не было выявлено штаммов, не чувствительных к препарату группы цефалоспоринов - цефтриаксону. Уровень чувствительности 53 N.gonorrhoeae к цефтриаксону как в целом по России, так и в отдельных Федеральных округах составил 100%. Отмеченные наблюдения показали, что на настоящий момент препаратом выбора гонококковой инфекции в Российской Федерации является цефтриаксон, к которому сохраняли чувствительность 100% штаммов гонококка, полученных из всех Федеральных округов. Следует обратить внимание на наблюдаемую в течение ряда последних лет тенденцию к формированию устойчивости N.gonorrhoeae к цефтриаксону среди гонококков, циркулирующих на территории Российской Федерации. В соответствии с полученными результатами мониторинга, в 2007 г у 6,4%, в 2008 г. – у 6,0%, в 2009 году – у 41%, в 2010 г. – у 20% штаммов N.gonorrhoeae МПК цефтриаксона превосходила значение 0.032 мкг/мл. Это может свидетельствовать о начале формирования микробиологической устойчивости N.gonorrhoeae к цефтриаксону. Полученные результаты подчеркивают необходимость дальнейшего контроля над распространением резистентности к цефтриаксону среди гонококков на территории Российской Федерации и расшифровки формирующихся молекулярных механизмов устойчивости к данному антимикробному препарату. С целью противодействия распространению штаммов N.gonorrhoeae, устойчивых к цефалоспоринам III поколения, на территории Российской Федерации необходимо: • продолжить мониторинг антибитикорезистентности гонококка в рамках национальной программы; • тщательное отслеживать все клинические случаи неудач терапии гонококковой инфекции цефтриаксоном с проведением консультаций со специалистами-экспертами по инфекционным заболеваниям и обязательным повторным тестированием штаммов N.gonorrhoeae на чувствительность к антимикробным препаратам; • проводить скрининг на наличие гонококковой инфекции у лиц из групп высокого риска заражения ИППП; 54 • осуществлять эффективное выявление, обследование и лечение половых партнеров; • применять цефтриаксон для лечения гонореи в дозе не менее 250 мг внутримышечно или внутривенно. Рекомендации по применению антимикробных препаратов для лечения гонококковой инфекции по итогам мониторинга антибиотикорезистентности гонококка в Российской Федерации 2010 года представлены в таблице 4. Таблица 4. Препараты, рекомендованные для лечения гонококковой инфекции в Федеральных округах Российской Федерации (на основании данных мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae 2010 г.) Федеральный округ ЦФО СЗФО ЮФО ПрФО УрФО СибФО ДВФО CКФО Антимикробные препараты цефтриаксон, цефиксим цефтриаксон, цефиксим цефтриаксон, цефиксим цефтриаксон, цефиксим цефтриаксон, цефиксим, азитромицин, спектиномицин цефтриаксон, цефиксим цефтриаксон, цефиксим цефтриаксон, цефиксим Примечание: применение спектиномицина и азитромицина во всех Федеральных округах, кроме Уральского, допускается только под контролем определения чувствительности N.gonorrhoeae Результаты мониторинга антибиотикорезистентности гонококка в Российской Федерации изложены в Информационных бюллетенях за 2004 – 2009 годы. 2.5. РАСПРОСТРАНЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ДЕТЕРМИНАНТ УСТОЙЧИВОСТИ N.GONORRHOEAE ФТОРХИНОЛОНАМ, К БЕТА-ЛАКТАМНЫМ ТЕТРАЦИКЛИНАМ, АНТИБИОТИКАМ, МАКРОЛИДАМ И СПЕКТИНОМИЦИНУ В 2010 ГОДУ И ПО СРАВНЕНИЮ С 2005 ПО 2009 Г.Г. В 2010 году в рамках мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae был изучен нуклеотидный полиморфизм Por-гена – основного 55 белка наружной мембраны N.gonorrhoeae, обеспечивающего проникновение антибиотиков внутрь бактериальной клетки – и вновь выявлена гетерогенность выделенных штаммов N.gonorrhoeae с преобладанием среди них штаммов, относившихся к PIB-серовару (90,0% штаммов), ассоциированному с резистентностью к антибактериальным препаратам, над штаммами, относившимися к PIA–серовару (10,0%) (рисунок 19). 90,0% 10,0% PIA PIB Рисунок 19 Распределение молекулярных типов-типов N.gonorrhoeae в Российской популяции гонококков в 2010 году. Результаты идентификации генетических детерминант, ответственных за развитие резистентности N.gonorrhoeae к антимикробным препаратам (по данным 2010 года), представлены в таблице 5. Таблица 5. Частота распространения генетических детерминант устойчивости N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам (Российская Федерация, 2010 год) № п/п Группы антимикробных препаратов 1. Пенициллин 2. Тетрациклин 3. Ципрофлоксацин Наличие мутации в гене pon A pen A rpsJ, gyr A par C Процент штаммов, несущих ген или мутацию 51,0 60,0 63,0 58,0 53,0 Процент диких штаммов 49,0 40,0 27,0 42,0 47,0 56 4. Спектиномицин rrs 4,3 95,7 5. Азитромицин rr1 2,3 97,7 Как следует из приведенных данных, в 2010 году среди протестированных штаммов N. gonorrhoeae установлено преобладание числа мутантных штаммов N. gonorrhoeae с хромосомно-опосредованным механизмом развития мутаций к пенициллину (ген pon A, pen A) над «дикими» (соответственно 51,0% мутантных штаммов по гену pon A и 60,0% мутантных штаммов по гену pen A). Среди протестированных штаммов N. gonorrhoeae в 2010 году установлено также существенное преобладание числа мутантных штаммов N. gonorrhoeae с хромосомно-опосредованным механизмом развития мутаций к тетрациклину (ген rps) над «дикими» (cоответственно 63,0% против 27,0%); Изучение молекулярной структуры локусов генома N. gonorrhoeae, ответственных за формирование резистентности к фторхинолонам, показало наличие нуклеотидных замен в генах gyrA и parC, детерминирующих устойчивость к хинолонам, в том числе: в гене gyrA - у 58,0 % штаммов, в гене parC - у 53,0% штаммов. У59% штаммов N.gonorrhoeaе были обнаружены мутации в гене mtr и промоторной области гена mtr, ответственном за активный выброс – эффлюкс - антимикробных препаратов (прежде всего – тетрациклинов и фторхинолонов) из клеток микроорганизмов. При этом было установлено: Мутация в гене rrs N. gonorrhoeae, детерминирующая устойчивость к спектиномицину, выявлена не во всех штаммах N.gonorrhoeae, демонстрирующих снижение чувствительности к этому антибиотику (лишь у 4,3% штаммов). Отмеченный факт свидетельствует о необходимости детального анализа механизмов действия спектиномицина и поиска новых механизмов устойчивости. 57 У 2,8% штаммов N.gonorrhoeae была обнаружена мутация в гене rr1, детерминирующая устойчивость N.gonorrhoeae к макролидам. Таким образом, по результатам исследований, проведенных в 2010 году с использованием молекулярно-генетических методов: - подтверждена генетическая гетерогенность штаммов N.gonorrhoeae, циркулирующих на территории Российской Федерации с преобладанием серовара PIB (у 90% штаммов), ассоциированного с развитием мультирезистентности к АМП; -выявлено преобладание числа мутантных штаммов N. gonorrhoeae с хромосомно-опосредованным механизмом развития мутаций к пенициллину и тетрациклину (мутация в гене ponA у 51,0% штаммов; мутация в гене penA – у 60,0%, мутация в гене rpsJ - у 63,0% штаммов) над «дикими»; - установлена высокая частота появления мутаций в генах, ответственных за развитие устойчивости к фторхинолонам (в гене gyrA - у 58,0 % штаммов, в гене parC - у 53,0% штаммов), и за эффлюкс антибиотиков из бактериальной клетки (частота мутаций в гене mtr и промоторной области гена mtr – у 59% штаммов); - у 4,3% штаммов N.gonorrhoeae выявлен известный механизм резистентности N.gonorrhoeae к спектиномицину (мутация в гене rrs), что свидетельствует о необходимости поиска новых механизмов устойчивости данного препарата; - у 2,8% штаммов установлена мутация в гене rr1, ответственная за развитие устойчивости N.gonorrhoeae к макролидам. Сравнительный анализ результатов изучения штаммов N.gonorrhoeae, полученных из субъектов Российской Федерации на протяжении 2005 – 2010 г.г. молекулярно-генетическими методами показал следующее. При изучении нуклеотидного полиморфизма Por-гена – основного белка наружной мембраны N.gonorrhoeae, обеспечивающего проникновение антибиотиков внутрь бактериальной клетки, установлено, что среди штаммов N.gonorrhoeae, распространенных на территории России, преобладают 58 штаммы с PIB-сероваром, связанные с формированием резистентности к антибиотикам. Высокий уровень распространения таких штаммов N.gonorrhoeae регистрировался в течение всего периода наблюдения и продолжает регистрироваться в настоящее время. В 2005 году число штаммов, относящихся к PIB-серовару, составило 93,0%, в 2006 году – 96,7%, в 2007 году - 89,2%, в 2008 году- 90,2%, в 2009 году – 91,0%, в 2010 году – 90%. Наличие широкого распространения среди изучавшихся штаммов, относящихся к PIB-серовару, свидетельствует о высоком уровне антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae в Российской Федерации и соответствует данным определения чувствительности N.gonorrhoeae к АМП, полученным микробиологическими закономерностей распространения методами. отдельных Четких серотипов географических и сероваров N.gonorrhoeae, изученных методом por-типирования, выявить не удалось. В результате изучения нуклеотидного полиморфизма штаммов N. gonorrhoeae в 2005–2010 годах было установлено наличие генетических маркеров резистентности, ответственных за формирование устойчивости к пенициллинам (наличие мутации в генах ponA, penA, наличие гена bla), тетрациклинам (наличие мутации в гене rpsJ, наличие гена tetM), фторхинолонам (наличие мутаций в генах gyrA, parC), спектиномицину (наличие мутации в гене rrs), азитромицину (наличие мутации в гене rr1), что соответствовало полученным микробиологическим результатам. На протяжении 2005 – 2010 годов на территории Российской Федерации отмечено преобладание числа мутантных штаммов N. gonorrhoeae с хромосомно-опосредованным механизмом развития мутаций к пенициллину (ген pon A, pen A) и тетрациклину (ген rpsJ ) над «дикими», о чем свидетельствовал высокий процент мутаций в генах, ответственных за развитие резистентности к данным видам АМП: (в гене ponA - на уровне 6581%, в гене penA - на уровне 53-70,6.%) (таблица 6). Таблица 6. Частота распространения генетических детерминант устойчивости N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам 59 (Российская Федерация, 2007 - 2010 годы) Нали чие № гена Антимикробные п/ или препараты п мутаци ив гене 2005 2006 2007 2008 2009 2010 76,0 69,0 65,0 81,0 55,0 51,0 76,0 82,4 53,0 70,7 61,0 60,0 rpsJ 83,0 73,5 58,5 67,0 71,0 63,0 gyrA 53,0 49,1 42,3 72,9 51,0 58,0 parC 47,0 37,9 30,7 69,3 45,3 53,0 ponA 1 Пенициллин penA 2 3 Процент штаммов, несущих ген или мутацию в гене Тетрациклин Ципрофлоксацин 4 Спектиномицин rrs - 3,8 0 3,1 4,3 4,3 5. Азитромицин rr1 - - 0 0 2,3 2,8 Примечание: прочерк «-» означает, что определение на проводилось. В период мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae 2005 – 2010 годов отмечен относительно стабильный уровень распространения «мутантных» штаммов N.gonorrhoeae, резистентных к антимикробным препаратам группы фторхинолонов (с колебаниями числа штаммов с мутациями в гене gyrA с 42,3% до 72,9%, в гене parC - 30,7% до 69,3%). Отмечено появление штаммов, резистентных к спектиномицину и азитромицину. 60 Таким образом, в результате изучения штаммов N.gonorrhoeae молекулярно-генетическими методами на протяжении 2005 – 2010г.г. была: - установлена генетическая гетерогенность N.gonorrhoeae с преобладанием штаммов, относящихся к PIB-серовару, ассоциированному с антибиотикорезистентностью; - определены маркеры устойчивости N.gonorrhoeae к антимикробным препаратам: пенициллину, тетрациклину, ципрофлоксацину и спектиномицину; - установлено преобладание преобладание числа мутантных штаммов N. gonorrhoeae с хромосомно-опосредованным механизмом развития мутаций к пенициллину и тетрациклину над «дикими; - отмечено появление штаммов резистентных N.gonorrhoeae, к спектиномицину и азитромицину. Проведенная работа по генотипированию гонококка и изучению молекулярных механизмов его резистентности способствует оптимизации мер мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae по предотвращению распространения на территории Российской Федерации штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к АМП. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В 2010 году ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» проводились исследования по изучению резистентности к антимикробным препаратам возбудителя гонококковой инфекции - N.gonorrhoeae с использованием микробиологических и молекулярно-генетических методов. В выполнении мероприятий мониторинга антибиотикорезистентности гонококка, кроме ФГУ «ГНЦУД Росмедтехнологий», участвовали 46 специализированных лечебно-профилактических и научных учреждений дерматовенерологического профиля из 8-и Федеральных округов Российской Федерации. В 2010 году из специализированных лечебно-профилактических учреждений субъектов Российской Федерации была доставлена 691 культура 61 N.gonorrhoeae В ГНЦД из общего числа доставленных культур было выделено 407 культур N.gonorrhoeae (58,9%). Некоторое снижение процента выделенных культур в 2010 году в сравнении с 2009 годом (66,2%) могло быть обусловлено включением в работу по мониторингу новых учреждений, не обладающих достаточным опытом в проведении такого вида работ. В 2010 году в ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» определялась чувствительность выделенных штаммов N.gonorrhoeae к шести антимикробным препаратам: пенициллину, тетрациклину, ципрофлоксацину, цефтриаксону, спектиномицину и азитромицину. Ввиду наличия перекрестной резистентности между антибиотиками группы цефалоспоринов и фторхинолонов, определение чувствительности N.gonorrhoeae к другим представителям данных групп антимикробных препаратов не проводилось. Изучение чувствительности N.gonorrhoeae к антимикробным препаратам осуществляли методом серийных разведений в агаре с использованием комплекса стандартных операционных процедур (СОПов) и в соответствии с критериями CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institution) – Института клинических и лабораторных стандартов, США. Для интерпретации результатов определения чувствительности N.gonorrhoeae к пенициллину, тетрациклину, ципрофлоксацину, спектиномицину и цефтриаксону использовали критерии CLSI; для интерпретации результатов определения чувствительности N.gonorrhoeae к к азитромицину –критерии EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) Европейского комитета по определению чувствительности к антибиотикам. При изучении чувствительности штаммов гонококка к беталактамному антибиотику - пенициллину - было установлено, что в 2010 году во всех Федеральных округах Российской Федерации был выявлен значительный процент (49-82,5%) не чувствительных к пенициллину штаммов N.gonorrhoeae (средний по Российской Федерации процент штаммов, не чувствительных к пенициллину, составил 72,4%), что еще раз 62 подтвердило нецелесообразность применения данного препарата для лечения гонококковой инфекции. Изучение чувствительности гонококка к другому беталактамному антибиотику – цефтриаксону - показало отсутствие резистентности N.gonorrhoeae к данному препарату: все (100%) выделенные штаммы N.gonorrhoeae были чувствительны к цефтриаксону, что подтвердило возможность дальнейшего использования данного препарата в качестве препарата выбора для лечения гонококковой инфекции. Наряду с цефтриаксоном в качестве препарата выбора для лечсения гонореи может быть использован цификсим, поскольку отношении штаммов, чувствительных эффективность цефиксима в к цефтриаксону, достаточно убедительно подтверждена. Анализ распределения МПК цефтриаксона показал, что в 2010 году процент штаммов N.gonorrhoeae с МПК цефтриаксона более 0,032 мкг/мл (концентрация цефтриаксона, позволяющая отделить «дикую» популяцию штаммов N.gonorrhoeae от мутантной популяции с формирующейся устойчивостью к цефтриаксону) составил 20%. Полученные данные свидетельствуют о сохраняющейся тенденции к формированию устойчивости к цефтриаксону среди штаммов N.gonorrhoeae, циркулирующих на территории Российской Федерации и подтверждают необходимость тщательного наблюдения за динамикой этого показателя. Результаты изучения чувствительности штаммов N.gonorrhoeae к тетрациклину позволили установить высокий процент нечувствительных штаммов (68,5%) и подтвердить рекомендации о нецелесообразности применения данного препарата для лечения гонококковой инфекции в Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N. gonorrhoeae во всех Федеральных округах Российской Федерации (40-98%) был существенно выше рекомендуемого ВОЗ для терапии гонококковой инфекции. Проведенные исследования показали, что в 2010 году уровень резистентности гонококка к ципрофлоксацину в целом по Российской 63 Федерации являлся довольно высоким (56,2%). Отмечена значительная вариабельность показателей между Федеральными округами. Наиболее высокий процент не чувствительных к данному антибиотику штаммов регистрировался в Сибирском Федеральном округе (71,4%). Наиболее низкий процент нечувствительных штаммов наблюдался в Уральском (40%), Центральном (41,7%) Северо-Западном (45,1%) Федеральном округе. В остальных округах процент не чувствительных к ципрофлоксацину штаммов варьировал в пределах 61,0 – 63,6%. Результаты определения антибиотикорезистентности N. gonorrhoeae к ципрофлоксацину, полученные в 2010 году, позволили подтвердить данные ранее рекомендации о недопустимости применения ципрофлоксацина для терапии гонококковой инфекции на территории Российской Федерации. Анализ чувствительности к азитромицину штаммов N.gonorrhoeaе, изученных в 2010 году, показал, что штаммы N.gonorrhoeaе, выделенные из разных регионов Российской Федерации, стали менее чувствительными к данному препарату. При этом процент чувствительных к азитромицину штаммов в среднем по Российской Федерации не превышал 90% (84,7%); процент не чувствительных к азитромицину штаммов N.gonorrhoeaе составил 15,3%. Была выявлена значительная разница в уровне чувствительных к азитромицину штаммов гонококка между Федеральными округами Российской Федерации. Наиболее высокий процент не чувствительных к данному антимикробному препарату штаммов регистрировался в Сибирском (33,3%) и Дальневосточном (22,8%) Федеральном округе, наиболее низкий (3,8%) – в Южном и Северо-Кавказском Федеральном округе. В Центральном, СевероЗападном и Приволжском Федеральном округе процент штаммов, не чувствительных к азитромицину, колебался в пределах 13,0 – 15,6%. Только в одном Федеральном округе – Уральском все (100%) штаммы N.gonorrhoeaе были чувствительны к азитромицину. Полученные данные позволяют заключить, что азитромицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории 64 Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N.gonorrhoeaе (15,3%) значительно Организацией превышает Здравоохранения уровень, рекомендуемый для назначения лечения Всемирной гонококковой инфекции антимикробными препаратом. Применение азитромицина для лечения гонококковой инфекции во всех Федеральных округах, кроме Уральского, допускается только под контролем определения чувствительности N.gonorrhoeae. В соответствии с полученными данными 2010 года, азитромицин может быть рекомендован для лечения гонококковой инфекции только в одном Федеральном округе - Уральском. Результаты мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeaе, проведенного в 2010 году, указывают на возрастание устойчивочти штаммов N.gonorrhoeaе, выделенных из разных регионов Российской Федерации, к спектиномицину. Процент чувствительных штаммов в среднем по Российской Федерации не превысил 90% (83,3%); процент нечувствительных штаммов составил, соответственно, 16,7% (в сравнении с 2009 годом – рост на 4%).. Максимально высокий спектиномицину в нечувствительных штаммов) и уровень 2010 году штаммов), резистентности наблюдался Приволжском Северо-Западном (19,4% N.gonorrhoeae в Сибирском (20,8% к (21,5% нечувствительных нечувствительных штаммов) Федеральных округах. В Центральном, Южном, Северо-Кавказском и Дальневосточном Федеральном округе процент нечувствительных к спектиномицину штаммов варьировал в пределах 6,0% -11,2%; и только в одном Федеральном округе – Уральском - все (100%) штаммы N.gonorrhoeae оказались, напротив, чувствительными к данному препарату. Полученные данные позволяют заключить, что спектиномицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации, т.к. уровень устойчивости к нему N.gonorrhoeaе (16,7%) значительно превышает уровень, рекомендуемый Всемирной Организацией Здравоохранения для назначения лечения гонококковой инфекции антимикробными препаратом. Применять данный 65 препарат следует только под контролем определения чувствительности к нему N.gonorrhoeae. В соответствии с полученными данными 2010 года, спектиномицин может быть рекомендован для лечения гонококковой инфекции только в одном Федеральном округе – Уральском. Анализ результатов мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae в субъектах Российской Федерации, проведенный с 2005 по 2010 годы, показал наличие стабильно высокого уровня устойчивости N.gonorrhoeae к пенициллину (в 2005 году - 78,4%, в 2006 году– 74,8%, в 2007 году – 72,4%, в 2008 году – 80,4%, в 2009 году -58,9%, в 2010 году – 72,4%), тетрациклину (в 2005 году - 65,2%, в 2006 году – 74,5%, в 2007 году – 67,2% , в 2008 году – 85,1%, в 2009 году -76,4%, в 2010 году – 68,5%) и ципрофлоксацину (в 2005 году - 49, 4%, в 2006 году – 51,5%, в 2007 году – 55,1%, в 2008 году – 53,9%, в 2009 году -45,7%, в 2010 году – 56,2%). Наличие высокого процента штаммов N. gonorrhoeae, не чувствительных к пенициллину, тетрациклину и ципрофлоксацину, является основанием для рекомендаций о нецелесообразности применения данных препаратов для лечения гонококковой инфекции в Российской Федерации, т.к. уровень чувствительности к ним N. gonorrhoeae существенно (в десятки раз) ниже рекомендуемого ВОЗ для терапии гонококковой инфекции. Результаты мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae, проведенного в 2005 - 2010 годах, показали, что в последние годы отмечается существенное возрастание числа штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к спектиномицину, - от 1,4% в 2005 году до14,5% в 2009 году и 16,7% в 2010 году. На основании результатов мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae, проведенного в 2010 году, спектиномицин не может быть рекомендован для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации. Вместе с тем существующие региональные различия в чувствительности штаммов N.gonorrhoeae к данному препарату дают 66 основания для дифференцированных рекомендаций по особенностям его применения в разных Федеральных округах Российской Федерации. Аналогичная ситуация складывается в настоящий момент и с азитромицином. В течение трех последних лет мониторинга процент штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к азитромицину, в среднем по Российской Федерации возрос с 5,5% в 2008 году до 15,3% в 2010 году, то есть на 9,8%. В связи с данным обстоятельством результаты по определению чувствительности N.gonorrhoeae к азитромицину послужили основанием для рекомендаций о невозможности использования азитромицина для эмпирической терапии гонореи на всей территории Российской Федерации. Однако региональные различия в чувствительности штаммов N.gonorrhoeae к данному препарату, также, как и для спектиномицина, дают основания для дифференцированных рекомендаций по его применению в отдельных Федеральных округах России. На протяжении всего периода наблюдения среди изученных штаммов N.gonorrhoeae не было выявлено штаммов, не чувствительных к препарату группы цефалоспоринов - цефтриаксону. Процент чувствительных к цефтриаксону штаммов N.gonorrhoeae, как в целом по России, так и в отдельных Федеральных округах, составил 100%. Отмеченные наблюдения показали, что на настоящий момент цефтриаксон является препаратом выбора для лечения гонококковой инфекции в Российской Федерации. Вместе с тем анализ результатов мониторинга в динамике показывает, что на протяжении последних лет мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae наблюдается тенденция к формированию устойчивости к цефтриаксону среди гонококков, циркулирующих на территории Российской Федерации. Об этом свидетельствует возрастание процента штаммов N.gonorrhoeae со значениями МПК, равными или превышающими 0.032 мкг/мл (эпидемиологическая «точка отсечения» которая, по мнению EUCAST, отделяет «дикую» популяцию гонококков от устойчивой по отношению к цефтриаксону). Так, в частности, в 2007 г у 6,4%, в 2008 г. – у 67 6,0%, в 2009 году – у 41%, в 2010 году – у 20% штаммов N.gonorrhoeae МПК цефтриаксона превосходила свидетельствовать о значение начале 0.032 мкг/мл, формирования что может микробиологической устойчивости N.gonorrhoeae к цефтриаксону. Полученные результаты подчеркивают необходимость дальнейшего контроля над распространением резистентности к цефалоспоринам среди штаммов N.gonorrhoeae на территории Российской Федерации и расшифровки формирующихся молекулярных механизмов устойчивости к данному антимикробному препарату, в том числе в рамках международного сотрудничества. На основании приведенных данных, включающих результаты исследования чувствительности штаммов N.gonorrhoeae, полученных из разных Федеральных округов Российской Федерации в 2010 году и в предыдущие годы мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae, для терапии гонококковой инфекции на территории Российской Федерации не рекомендуется применение следующих антимикробных препаратов: пенициллин, тетрациклин, ципрофлоксацин. Для эмпирической терапии гонореи на территории Российской Федерации не азитромицин. рекомендуется Применение использовать спектиномицина и спектиномицин азитромицина и для эмпирической терапии гонококковой инфекции рекомендуется только в одном Федеральном округе Российской Федерации – Уральском, в остальных Федеральных округах Российской Федерации данные препараты могут применяться для лечения гонококковой инфекции только под контролем определения чувствительности к ним N.gonorrhoeae. В качестве препаратов выбора для лечения гонококковой инфекции на всей территории Российской Федерации рекомендуются: цефтриаксон и цефиксим. В 2010 году были продолжены исследования N.gonorrhoeae с использованием молекулярно-генетических методов: изучен нуклеотидный 68 полиморфизм Por-гена - основного белка наружной мембраны N.gonorrhoeae, обеспечивающего проникновение антибиотиков внутрь бактериальной клетки; определялось наличие генетических детерминант в хромосоме N.gonorrhoeae, определяющих устойчивость N.gonorrhoeae к бета-лактамам, фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам и спектиномицину. Последний метод основан на изучении различий в нуклеотидной последовательности мутантных типов N. gonorrhoeae и диких типов N. gonorrhoeae, не имеющих мутаций. В результате проведенных в 2010 году исследований: подтверждена - генетическая гетерогенность штаммов N.gonorrhoeae, циркулирующих на территории Российской Федерации, с преобладанием серовара PIB (у 90% штаммов), ассоциированного с развитием мультирезистентности к АМП; - выявлено преобладание числа мутантных штаммов N. gonorrhoeae с хромосомно-опосредованным механизмом развития мутаций к пенициллину и тетрациклину (мутация в гене ponA у 51,0% штаммов; мутация в гене penA – у 60,0%, мутация в гене rpsJ - у 63,0% штаммов) над «дикими»; - установлена высокая частота появления мутаций в генах, ответственных за развитие устойчивости к фторхинолонам (в гене gyrA - у 58,0% штаммов, в гене parC - у 53,0% штаммов, и за эффлюкс антибиотиков из бактериальной клетки (частота мутаций в гене mtr и промоторной области гена mtr – у 59% штаммов); - у 4,3% штаммов N.gonorrhoeae выявлен известный механизм резистентности N.gonorrhoeae к спектиномицину (мутация в гене rrs), что свидетельствует о необходимости поиска новых механизмов устойчивости данного препарата; - у 2,8% штаммов N.gonorrhoeae установлена мутация в гене rr1, ответственная за развитие устойчивости N.gonorrhoeae к макролидам. В результате сравнительного изучения штаммов N.gonorrhoeae молекулярно-генетическими методами на протяжении 2005 – 2010г.г. была: 69 - установлена генетическая гетерогенность N.gonorrhoeae с преобладанием штаммов, относящихся к PIB-серовару, ассоциированному с антибиотикорезистентностью; - определены маркеры устойчивости N.gonorrhoeae к антимикробным препаратам: пенициллину, тетрациклину, ципрофлоксацину и спектиномицину; - выявлено преобладание числа мутантных штаммов N. gonorrhoeae с хромосомно-опосредованным механизмом развития мутаций к пенициллину и тетрациклину над «дикими»; - отмечено появление штаммов N.gonorrhoeae, резистентных к спектиномицину и азитромицину. Проведенная работа по генотипированию гонококка и изучению молекулярных механизмов его резистентности способствует оптимизации мер мониторинга антибиотикорезистентности N.gonorrhoeae по предотвращению распространения на территории Российской Федерации штаммов N.gonorrhoeae, не чувствительных к АМП. 70 ПРИЛОЖЕНИЕ 1. к Информационному бюллетеню Рекомендации по выбору антибактериальных препаратов для лечения гонококковой инфекции в Федеральных округах Российской Федерации на основании изучения микробиологических показателей, генотипирования и определения маркеров резистентности молекулярно-генетическими методами в 2010 году Антимикробные препараты Рекомендации Число чувствительных штаммов, % Центральный Федеральный Округ Рекомендовано для лечения гонококковой инфекции: цефтриаксон цефиксим 100 Не рекомендовано для лечения гонококковой инфекции: пенициллин тетрациклин ципрофлоксацин спектиномицин азитромицин 36,1 22,2 58,3 88,8 86,1 Северо-Западный Федеральный Округ Рекомендовано для лечения гонококковой инфекции: Не рекомендовано для лечения гонококковой инфекции: цефтриаксон цефиксим тетрациклин пенициллин ципрофлоксацин cпектиномицин азитромицин 100 32,2 29,1 54,9 80,6 87,0 Южный Федеральный Округ Рекомендовано для лечения гонококковой инфекции: Не рекомендовано для лечения гонококковой инфекции: цефтриаксон цефиксим 100 пенициллин тетрациклин ципрофлоксацин спектиномицин азитромицин 23,0 30,8 38,5 92,3 96,2 Приволжский Федеральный Округ Рекомендованно для лечения гонококковой инфекции цефтриаксон цефиксим 100 71 Не рекомендованно для лечения гонококковой инфекции пенициллин тетрациклин ципрофлоксацин спектиномицин азитромицин Уральский Федеральный Округ цефтриаксон Рекомендовано для лечения цефиксим гонококковой инфекции: азитромицин спектиномицин Не рекомендовано для лечения гонококковой инфекции: пенициллин тетрациклин ципрофлоксацин Сибирский Федеральный Округ цефтриаксон Рекомендовано для лечения цефиксим гонококковой инфекции: тетрациклин пенициллин Не рекомендовано для лечения ципрофлоксацин гонококковой инфекции: спектиномицин азитромицин Дальневосточный Федеральный округ Рекомендовано для лечения гонококковой инфекции: Не рекомендовано для лечения гонококковой инфекции цефтриаксон цефиксим пенициллин тетрациклин ципрофлоксацин спектиномицин азитромицин 28,5 35,0 39,0 79,2 84,4 100 100 100 20,0 60,0 60,0 100 28,6 17,9 28,6 78,5 66,7 100 100 51,0 2,0 36,4 94,0 77,2 Северо-Кавказский Федеральный округ Рекомендовано для лечения гонококковой инфекции: цефтриаксон цефиксим 100 100 Не рекомендовано для лечения гонококковой инфекции пенициллин тетрациклин ципрофлоксацин спектиномицин азитромицин 17,5 31,5 38,3 92,5 96,2 72 Примечание: применение спектиномицина и азитромицина во всех Федеральных округах, кроме Уральского, допускается только под контролем определения чувствительности N.gonorrhoeae 73
