Инсулин длительного действия

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Ф-2
ЛЕКЦИЯ №6
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА
ЭНДОКРИННУЮ СИСТЕМУ
Современная классификация инсулинов
Различают пролонгированный (базальный) и короткий (пищевой) инсулины.
Пролонгированный инсулин применяется для имитации нормальной секреции инсулина
в течение суток. Для этого используют инсулины средней продолжительности (НПХ и
ленте) и длительные инсулины (гларгин, детемир).
Чтобы создать пищевые пики, используют короткий и ультракороткий инсулины.
Короткий инсулин начинает действовать через 30 минут, ультракороткие — через 10-15
минут.
Короткие (пищевые) инсулины
Короткие инсулины делятся на 2 группы.
1. Короткий инсулин (регулятор, растворимый)
Короткий инсулин начинает действовать при подкожном введении через 30 минут
(поэтому вводят за 30-40 минут до еды), пик действия наступает через 2 часа, исчезает из
организма через 6 часов.
Представители:
Инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) — Актрапид HМ, Биоинсулин
Р, Гансулин Р, Генсулин Р, Инсуран Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр.
Инсулин растворимый (человеческий полусинтетический) — Биогулин Р, Хумодар Р.
Инсулин растворимый (свиной монокомпонентный) — Актрапид МС, Монодар,
Моносуинсулин МК.
2. Ультракороткий инсулин (аналоговый, соответствует человеческому)
Ультракороткий инсулин начинает действовать через 15 минут, пик через 2 часа, исчезают
из организма через 4 часа. Он более физиологичный и его можно вводить
непосредственно перед приёмом пищи (за 5-10 минут) или сразу после еды.
Представители:
Инсулин лизпро (Хумалог) — полусинтетический аналог человеческого инсулина.
Инсулин аспарт (НовоРапид Пенфилл, НовоРапид ФлексПен).
Инсулин глулизин (Апидра).
Пролонгированные (базальные) инсулины
Также выделяют двух видов.
1. Инсулин средней продолжительности
Начинает действовать при подкожном введении через 1-2 часа, пик действия наступает
через 6-8 часов, длительность действия составляет 10-12 часов. Обычная доза — 24
ЕД/сут в 2 приёма.
Представители:
Инсулин-изофан (человеческий генно-инженерный) — Биосулин Н, Гансулин Н,
Генсулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран НПХ, Протафан НМ, Ринсулин НПХ, Хумулин
НПХ.
Инсулин-изофан (человеческий полусинтетический) — Биогулин Н, Хумодар Б.
Инсулин-изофан (свиной монокомпонентный) — Монодар Б, Протафан МС.
Инсулин-цинк суспензия составная — Монотард МС.
2. Длительный инсулин
Начинает действовать через 4-8 часов, пик действия наступает спустя 8-18 часов,
продолжительность действия составляет 20-30 часов.
Представители:
Инсулин гларгин (Лантус) — обычная доза 12 ЕД/сут. Инсулин гларгин не обладает
выраженным пиком действия, поскольку высвобождается в кровоток с относительно
постоянной скоростью, поэтому вводится однократно. Действовать начинает уже через 11,5 часа. Никогда не даёт гипогликемий.
Инсулин детемир (Левемир Пенфилл, Левемир ФлексПен) — обычная доза 20 ЕД/сут.
Поскольку обладает небольшим пиком, суточную дозу лучше разбивать на 2 приёма.
Смеси (профили)
Для лечения больных сахарным диабетом 2 типа выпускают инсулины комбинированного
действия (бифазные препараты), которые представляют собой готовые смеси
пролонгированного и короткого инсулинов. Они обозначаются дробью, например, 25/75
(где 25% — это короткий инсулин, а 70% — это пролонгированный инсулин).
Обычно введение инсулина в виде смеси осуществляется 2 раза в день (утро и вечер), а в
обед назначается препарат сульфонилмочевины 3-й генерации. Вводят микст-инсулины за
30 мин до еды (это продиктовано тем, что в состав этих препаратов входит инсулин
короткого действия).
Представители:
Инсулин двухфазный (человеческий полусинтетический) — Биогулин 70/30, Хумалог
микс 25, Хумодар K25.
Инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный) — Гансулин 30Р, Генсулин М 30,
Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3.
Инсулин аспарт двухфазный — НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен.
Активное-действующее вещество / начало: инсулин длительного действия
Лантус; Инсулин Ультраленте; Инсулин Ультралонг (Инсулин-ультралонг СМК);
Инсулин Ультратард; Левемир (Левемир ФлексПен); Левулин Л; Хумулин Ультраленте.
См. также: Инсулин быстрого действия, Инсулин двухфазный, Инсулин средне
продолжительного действия.
Инсулин - противодиабетическое средство, инъекции которого снижают уровень
сахара в крови. Обеспечивает снижение содержания глюкозы в крови, усиливает ее
усвоение тканями, усиливает липогенез, гликогеногенез, синтез белка у больных сахарным
диабетом.
Активное-действующее вещество:
Инсулин длительного действия.
Лекарственные формы:
Суспензия для инъекций (инсулин-цинк-суспензия).
Раствор для инъекций (инсулин гларгин, инсулин детемир).
Инсулин длительного действия
Свойства / Действие:
Активное вещество - инсулин длительного действия (кристаллический, инсулин гларгин,
инсулин детемир). Понижает уровень глюкозы в крови, усиливает ее усвоение тканями,
усиливает липогенез, гликогеногенез, синтез белка, снижает скорость продукции глюкозы
печенью.
Аналоги человеческого инсулина:
Начало действия через 4 часа
Максимальный эффект 8-20 часов
Длительность действия 28 часов
Профиль действия препаратов инсулина цинк-суспензии кристаллической зависит от дозы
и отражает значительные интер- и интраперсональные отклонения.
Инсулин гларгин (лантус) является аналогом человеческого инсулина, полученным
методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штаммы К12). Препарат
отличается от эндогенного инсулина наличием двух дополнительных остатков аргинина в
Б-цепи (что обеспечивает растворимость в кислой среде) и заменой глицина на аспарагин
в А-цепи молекулы. При подкожном введении кислого раствора происходит
микропреципитация лантуса в жировой клетчатке с образованием депо, что и
обеспечивает пролонгированное действие. Обеспечивает плавный (без пиков) профиль
кривой «концентрация-время», а также большую длительность действия. Большая
продолжительность действия инсулина гларгина напрямую обусловлена сниженной
скоростью его абсорбции, что позволяет применять препарат один раз в сутки. После
подкожного введения начало действия наступает, в среднем, через 1 час. Средняя
продолжительность действия составляет 24 часа, максимальная – 29 часов. У человека в
подкожно-жировой клетчатке инсулин гларгин частично расщепляется со стороны
карбоксильного конца (С-конца) В-цепи (Бета-цепи) с образованием 21A-Gly-инсулина и
21А-Gly-des-30В-Thr-инсулина. В плазме присутствуют как неизмененный инсулин
гларгин, так и продукты его расщепления.
Показания:
Сахарный диабет I типа.
Сахарный диабет II типа, в т.ч. стадия резистентности к пероральным
гипогликемизирующим средствам, частичная резистентность к пероральным
гипогликемизирующим средствам (комбинированная терапия), интеркуррентные
заболевания, операции (моно- или комбинированная терапия), беременность (при
неэффективности диетотерапии).
Способ применения и дозы:
Доза препарата определяется врачом в каждом конкретном случае в зависимости от
состояния пациента.
При использовании в чистом виде препарат вводится 1, реже 2 раза в сутки, вводят в
подкожную клетчатку живота, плеча или бедра.
Флакон с суспензией инсулина следует покрутить в ладонях перед использованием до
получения однородной суспензии. Встряхивать перед применением нельзя.
В случае совместного применения с каким-либо другим инсулином инъекция должна быть
сделана немедленно.
При суточной дозе более 0.6 ЕД /кг массы тела препарат следует вводить в виде 2-х и
более инъекций в разные места. После инъекции иглу в течение нескольких секунд
следует оставлять под кожей, что обеспечивает полное ведение дозы.
При переводе пациента с инсулинов животного происхождения на человеческий может
потребоваться коррекция прежней дозы. Больных, получающих в сутки 100 ЕД и более
при замене инсулина целесообразно госпитализировать. Перевод с одного препарата
инсулина на другой следует проводить под контролем уровня глюкозы в крови.
Инсулин гларгин (лантус): только подкожно один раз в сутки всегда в одно и то же время.
Места инъекций должны чередоваться при каждой новой инъекции. Не следует
смешивать с другими препаратами инсулина или разводить (может вызывать выпадение
осадка). Доза инсулина гларгина подбирается индивидуально.
Передозировка:
Передозировка инсулина может приводить к тяжелой и иногда длительной гипогликемии,
угрожающей жизни больного.
Лечение: эпизоды умеренной гипогликемии обычно купируются путем приема внутрь
быстроусвояемых углеводов (глюкоза). Может возникнуть необходимость изменения
схемы дозирования препарата, режима питания или физической активности.
Эпизоды более тяжелой гипогликемии, сопровождающиеся комой, судорогами или
неврологическими расстройствами требуют внутримышечного или подкожного введения
глюкагона, а также внутривенного введения концентрированного раствора декстрозы
(глюкозы). Может потребоваться длительный прием углеводов и наблюдение
специалиста, так как гипогликемия способна рецидивировать после видимого
клинического улучшения.
Противопоказания:
Гипогликемия, инсулома, повышенная чувствительность к препарату.
Инсулин гларгин: повышенная чувствительность к инсулину гларгину, детский возраст до
6 лет, с осторожностью следует применять у беременных.
Побочное действие:
Гипогликемические состояния; гипогликемическая прекома и кома; гиперемия и зуд в
месте инъекции препарата; редко — аллергические реакции. При длительном применении
препарата — липодистрофия.
Особые указания и меры предосторожности:
Инсулины длительного действия не являются препаратами выбора для лечения
диабетического кетоацидоза. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение
инсулина короткого действия.
При сахарном диабете I типа инсулины длительного действия применяется в качестве
базального инсулина в сочетании с быстродействующим препаратом инсулина. При
сахарном диабете II типа препарат может применяться как в качестве монотерапии, так и в
сочетании с быстродействующими инсулинами.
Отсутствуют клинически значимые различия в уровне инсулина и глюкозы в сыворотке
крови после введения инсулина в подкожную клетчатку живота, плеча или бедра. Места
инъекций должны чередоваться при каждой новой инъекции в пределах рекомендуемых
мест для подкожного введения.
При замене лечения инсулинами средней продолжительности действия на инсулины
длительного действия может потребоваться изменение дозы базального инсулина, а также
может потребоваться коррекция сопутствующей антидиабетической терапии (коррекция
дозы и времени введения дополнительно применяющихся инсулинов или аналогов
инсулина короткого действия или коррекция дозы пероральных сахароснижающих
препаратов).
С целью уменьшения риска ночной гипогликемии и гипогликемии в ранние утренние
часы у пациентов, у которых базальная инсулинотерапия заменяется с двукратного в
сутки введения NPH инсулина на однократное введение инсулина длительного действия, в
первые недели лечения, следует уменьшить ежедневную дозу базального инсулина на 2030%. Во время первых недель снижение дозы, по крайней мере частично, должно быть
компенсировано увеличением доз инсулина короткого действия во время приема пищи, а
после этого периода режим дозирования должен быть скорректирован индивидуально.
Дозу инсулина необходимо корректировать в следующих случаях: при изменениях
характера и режима питания, высокой физической нагрузке, инфекционных заболеваниях,
хирургических вмешательствах, беременности, нарушении функции щитовидной железы,
болезни Аддисона, гипопитуитризме, почечной недостаточности, сахарном диабете у лиц
старше 65 лет, при изменении веса тела пациента или его стиля жизни или при появлении
других обстоятельств, способствующих увеличению восприимчивости к возникновению
гипо- и гипергликемии.
У пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может уменьшиться в
связи с ослаблением процессов его элиминации. У пожилых пациентов прогрессирующее
ухудшение функции почек может привести к стойкому снижению потребности в
инсулине.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потребность в инсулине может
быть понижена в связи с уменьшением способности к глюконеогенезу и
биотрансформации инсулина.
В случае неэффективного контроля над уровнем содержания глюкозы в крови, а также
при наличии тенденции к развитию гипо- или гипергликемии, прежде чем приступать к
коррекции режима дозирования, следует проверить точность соблюдения предписанной
схемы лечения, мест введения препарата и техники грамотного проведения подкожных
инъекций, учитывая все факторы, имеющие отношение к проблеме.
Время развития гипогликемии зависит от профиля действия используемых инсулинов и
может, таким образом, изменяться при смене схемы лечения. Вследствие увеличения
времени поступления в организм инсулина длительного действия, следует ожидать
меньшей вероятности развития ночной гипогликемии, тогда как в ранние утренние часы
эта вероятность может возрасти.
Пациенты должны знать обстоятельства, при которых симптомы-предвестники
гипогликемии могут изменяться, становиться менее выраженными или отсутствовать у
определенных групп риска. Эти группы включают:
ентов пожилого возраста,
препаратами.
Такие ситуации могут приводить к развитию тяжелой гипогликемии (с возможной
потерей сознания) до того, как пациент осознает, что у него развивается гипогликемия.
В случае если отмечаются нормальные или сниженные показатели гликозилированного
гемоглобина, необходимо учитывать возможность развития повторяющихся
нераспознанных эпизодов гипогликемии (особенно в ночное время).
Соблюдение пациентами схемы дозирования, диеты и режима питания, правильное
применение инсулина и контроль над появлением симптомов гипогликемии способствуют
существенному снижению риска развития гипогликемии. Факторы, повышающие
предрасположенность к гипогликемии, требуют особенно тщательного наблюдения, т.к.
могут вызвать необходимость коррекции дозы инсулина. К этим факторам относятся:
ена места введения инсулина;
стресса);
ушение диеты и режима питания;
недостаточность аденогипофиза или коры надпочечников);
ругими лекарственными средствами.
При интеркуррентных заболеваниях требуется более интенсивный контроль за
содержанием глюкозы в крови. Во многих случаях показано проведение анализа на
наличие кетоновых тел в моче, также часто требуется коррекция режима дозирования
инсулина. Потребность в инсулине нередко возрастает. Больные сахарным диабетом 1
типа должны продолжать регулярное потребление, по крайней мере, небольшого
количества углеводов, даже если они способны потреблять пищу лишь в малых объемах
или вообще не могут есть, если у них имеется рвота и т.п. Эти пациенты никогда не
должны полностью прекращать введение инсулина.
При первичном назначении инсулина, смене его вида или при наличии значительных
физических или психических стрессов возможно снижение способности к концентрации
внимания, скорости психических и двигательных реакций.
Инсулин гларгин (лантус)
Нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами. Необходимо
убедиться, чтобы в шприцах не содержалось остатков других лекарственных средств.
Инсулин гларгин не следует смешивать с другими инсулинами или разводить. При
смешивании с другими инсулинами или разведении может изменяться кривая
время/действие, кроме того, смешивание с другими инсулинами может вызывать
выпадение осадка.
Как и при применении других аналогов инсулина у пациентов, получающих высокие дозы
инсулина вследствие наличия антител к человеческому инсулину, может наблюдаться
лучшая реакция на инсулин гларгин.
Во время перехода на инсулин гларгин и в первые недели после него требуется
тщательный метаболический контроль.
Инсулин гларгин применяется подкожно. Его не следует вводить внутривенно.
Длительная продолжительность действия инсулина гларгина связана с его подкожным
введением. Внутривенное введение обычной дозы для подкожного введения может
привести к тяжелой гипогликемии.
В связи с ограниченным опытом применения инсулина гларгина у детей, пациентов с
нарушением функции печени или пациентов со средне-тяжелой или тяжелой почечной
недостаточностью, не было возможности оценить его эффективность и безопасность у
данных групп больных.
В исследованиях на животных не было получено прямых или косвенных данных об
эмбриотоксическом или фетотоксическом действии инсулина гларгина.
Назначение инсулина гларгина у беременных должно проводиться с осторожностью.
У кормящих женщин может потребоваться коррекция режима дозирования инсулина и
диеты.
Лекарственное взаимодействие:
Ряд лекарственных средств влияет на метаболизм глюкозы, что может потребовать
коррекции дозы инсулин.
К препаратам, которые могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и
повышать предрасположенность к развитию гипогликемии, относятся пероральные
гипогликемические средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента,
дизопирамид, фибраты, клофибрат, ингибиторы моноаминоксидазы, флуоксетин,
пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты, сульфаниламиды, альфа-адреноблокаторы,
амфетамин, анаболические стероиды, циклофосфамид, фенфлурамин, гуанетидин,
ифосфамид, метилдопа, тетрациклины, тритоксилин, трифосфамид, акарбоза.
Пентамидин может вызывать гипогликемию, которая иногда сменяется гипергликемией.
Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития (карбонат лития), резерпин, салицилаты или
алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина.
Кроме того, под влиянием препаратов симпатолитического действия, таких как бетаадреноблокаторы, клонидин, гуанетидин, гуанфацин или резерпина может маскировать
симптомы гипогликемии.
К препаратам, которые могут ослаблять гипогликемическое действие инсулина, относятся
глюкокортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики (тиазидные, салуретики),
глюкагон, изониазид, производные фенотиазина, соматотропин, симпатомиметики
(например, эпинефрин, адреналин, сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной
железы (тиреоидные гормоны), хлорпротиксен, пероральные противозачаточные средства
(контрацептивы - эстрогены, гестагены), гепарин, никотиновая кислота, фенолфталеин,
фенитоин, трициклические антидепрессанты.
Переносимость алкоголя у пациентов, получающих инсулин, снижена.
Препараты – производные сульфонилмочевины
Сульфонилмочевина – оральное сахароснижающее лекарственное вещество,
получаемое из сульфамида, применяется для лечения сахарного диабета 2
типа. Действие препаратов сульфонилмочевины основано на стимуляции
островковых клеток (β- клеток) поджелудочной железы, которая приводит к
выделению инсулина.
К препаратам сульфонилмочевины относятся хлорпропамид, толазамид (син.
толиназе), глибенкламид (син. амарил, антибет, апоглибурид, бетаназ,
генглиб, гилемал, глемаз, глибамид, глибенкламид тева, глибурид, глиданил,
глимистада, глизитол, глюкобене, даонил, дианти,
маниглид, манинил, эугликон), толбутамид, глимепирид (син. глимепиридтева, меглимид), гликлазид (син. глидиаб, диабетон МВ, диабинакс,
диабрезид, предиан, реклид), глипизид (син. антидиаб, глибенез, глибенез
ретард, минидаб, мовоглекен).
Механизм действия производных сульфонилмочевины
1. Стимулируют β-клетки поджелудочной железы (которые поддерживают
уровень инсулина в крови, обеспечивают быстрое образование и выделение
инсулина) и повышают их чувствительность к глюкозе.
2. Усиливают действие инсулина, подавляют активность инсулиназы
(фермент, расщепляющий инсулин), ослабляют связь инсулина с белками,
уменьшают связывание инсулина антителами.
3. Повышают чувствительность рецепторов мышечной и жировой тканей к
инсулину, увеличивают количество инсулиновых рецепторов на мембранах
тканей.
4. Улучшают утилизацию глюкозы в мышцах и печени путем
потенцирования эндогенного инсулина.
5. Тормозят выход глюкозы из печени, подавляют глюконеогенез
(образование глюкозы в организме из белков, жиров и др. неуглеводных
веществ), кетоз (повышенное содержание кетоновых тел) в печени.
6. В жировой ткани: подавляют липолиз (расщепление жиров), активность
продукции липазы триглицеридов (фермент, расщепляющий триглицериды
до глицерина и свободных жирных кислот), усиливают поглощение и
окисление глюкозы.
7. Подавляют активность α-клеток островков Лангерганса (α-клетки
выделяют глюкагон, антагонист инсулина).
8. Подавляют секрецию соматостатина (соматостатин угнетает секрецию
инсулина).
9. Увеличивают содержание в плазме крови цинка, железа, магния.
Лекарственные препараты, которые усиливают или тормозят
сахароснижающее действие препаратов сульфонилмочевины
Усиливают сахароснижающее действие.
Аллопуринол, анаболические гормоны, антикоагулянты (кумарины),
сульфаниламидные препараты, салицилаты, тетрациклины, бета-блокаторы,
блокаторы МАО, безафибрат, циметидин, циклофосфамид, хлорамфеникол,
фенфлурамин, фенилбутазон, этионамид, трометамол.
Тормозят сахароснижающее действие.
Никотиновая кислота и ее производные, салуретики (тиазиды),
слабительные,
индометацин, тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды, симпатомиметики,
барбитураты, эстрогены, хлорпромазин, диазоксид, ацетазоламид,
рифампицин,
изониазид, гормональные контрацептивы, соли лития, блокаторы кальциевых
каналов
Показания к назначению препаратов сульфонилмочевины.
Сахарный диабет 2 типа при наличии следующих условий:
- Нормальная или повышенная масса тела больного;
- Отсутствие возможности достижения компенсации заболевания только
одной диетой;
- Длительность заболевания до 15 лет
Противопоказания к назначению препаратов сульфонилмочевины
1. Кетоз, кетоацидоз, кома
2. Цитопенические состояния (лейкопения, анемия, тромбоцитопения)
3. Беременность и лактация
4. Поражения печени и почек
5. Прогрессирующая потеря массы тела
6. Повышенная чувствительность к сульфаниламидным препаратам
7. Острые инфекции
8. Оперативные вмешательства
9. Ожоги
10. Выраженные стадии нефропатии и ангиопатии нижних конечностей
Побочные реакции препаратов сульфонилмочевины.
1. Обусловленные фармакодинамическим действием - гипогликемические
состояния, сульфамидорезистентнисть, хроническая передозировка
препарата.
2. Токсикоалергические реакции - дискразия (нарушение состава и
состояния) крови, поражение почек, холестатический гепатит, шум в ушах,
головная боль, сыпь, васкулиты.
3. Диспепсические реакции - тошнота, рвота, запоры.
4. Полиморфные реакции - дисбактериоз, тератогенный эффект
(повреждающий зародыш), гипонатриемия.
Бигуаниды – вещества, способствующие уменьшению содержания глюкозы в
крови; эти лекарства принимаются внутрь для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (типа II). Они разработаны на основе
гуанидина, действующего вещества растения козлятник лекарственный (
Galega officinalis).
Механизм действия бигуанидов:
• повышение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза;
• торможение глюконеогенеза и гликогенолиза в печени;
• уменьшение всасывания глюкозы в ЖКТ;
• увеличение потребления глюкозы в мышечной и жировой ткани;
• усиление действия инсулина;
• увеличение числа рецепторов к инсулину на поверхности клеток;
• увеличение числа мест транспорта глюкозы в инсулинчувствительных
тканях.
Фармакологические эффекты бигуанидов:
• нормализация или снижение содержания инсулина в крови;
• уменьшение массы тела (отличие от ПСМ);
• увеличение содержания лактата в крови;
• уменьшение содержания холестерина в крови.
Показания бигуанидов: ожирение у больных ИНЗСД; сахарный диабет у лиц
старше 40 лет при давности заболевания не более 5 лет и потребности в
инсулине 30–40 ЕД/сут.; отсутствие эффекта монотерапии производных
сульфонилмочевины; перспектива комбинированного лечения с ПСМ.
Метформин – производное диметилбигуанидов – наиболее безопасный и
часто применяемый препарат этой группы. Он является препаратом выбора
при ожирении. Его можно комбинировать с препаратами группы
сульфомочевины. При этом сочетание этих препаратов вызывает снижение
базальной гликемии на 20–40%. Столь выраженный эффект обусловлен
различными точками приложения препаратов: повышение выработки
инсулина и подавление продукции глюкозы печенью сульфаниламидами
сочетается с повышением периферической, инсулин-опосредованной
утилизации глюкозы. Для предотвращения побочных эффектов метформина
необходимо принимать препарат во время или после еды. Препараты
бигуанидов представлены в табл. 7.11.
Таблица 7.11
Препараты бигуанидов
Суточная
Разовая
Т1/2, Длительность
МИН
Торговое название
доза,
доза, мг
ч
действия, ч
мг/день
"Формин Плива",
Метфор "Ланжерин®", "Нова
500
250-1500 3
6
мин
Мет", "Глюкофаж
лонг", "Сиофор® 1000"
При более выраженном увеличении сахара в крови применяются препараты,
сочетающие метформин и глибенкламид ("Метглиб®", "Багомет Плюс",
"Глюкованс", "Глибомет").
Единственный препарат группы ингибиторов альфа-глюкозидазы – акарбоза
("Глюкобай", фирма "Байер", Германия). Препарат замедляет всасывание
глюкозы в тонкой кишке, предупреждает значительное повышение гликемии
после еды и гиперинсулинемию. Показания к терапии акарбозой при ИНЗСД:
• неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты;
• "неудача" на ПСМ у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина;
• неудовлетворительный контроль при лечении метформином;
• гипертригл и церидемия у больных с хорошим контролем гликемии на
диете;
• сокращение дозы инсулина у инсулинпотребных больных.
Важным терапевтическим эффектом акарбозы является снижение
уровня триглицеридов в крови, являющихся фактором риска развития
атеросклероза. Преимуществом препарата является отсутствие
гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого
возраста. Побочные эффекты акарбозы: вздутие живота, диарея, повышение
активности трансаминаз, снижение сывороточного железа.
Противопоказание: заболевания Ж КТ.
Пиоглитазон ("Амальвия", "Диаб-норм®"), росиглитазон ("Авандия") –
гипогликемические средства из группы тиазолидиндионов. Они активируют
ядерные рецепторы PPAR у жировой, мышечной ткани и печени, что
увеличивает расход глюкозы и уменьшает ее выброс из печени. Препараты
не стимулируют секрецию инсулина и используются при сахарном диабете 2го типа (в монотерапии, в комбинации с производными сульфонилмочевины,
метформином или инсулином при недостаточном гликемическом контроле).
Комбинация метформина и росиглитазона известна под названием
"Авандамет".
Ингибиторы дипептидил пепгидазы-4 (dpp-4) (глиптины): ситагиптин
("Янувия"), саксаглиптин ("Онглиза"), вилдаглиптин ("Галвус") – повышают
уровень глюкагоноподобного пептида-1. Это повышает чувствительность βклеток к действию глюкозы и усиливает секрецию инсулина. Препараты
снижают секрецию глюкагона и продукцию глюкозы печенью, замедляют
опорожнение желудка и усиливают чувство насыщения. Они не влияют на
массу тела, имеют низкий риск гипогликемии, но отдаленная безопасность не
изучена. Комбинация метформина и саксаглиптина известна как
"Комбоглиз Пролонг®".
Эксенатид ("Баета") – агонист глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) –
важного регулятора гомеостаза глюкозы. После поступления пищи ГПП-1
выделяется в кровоток, увеличивает ответ β-клеток путем усиления
глюкозозависимой секреции инсулина. Недостатки эксенатида –
необходимость ежедневных инъекций, частые побочные эффекты со стороны
ЖКТ, высокая стоимость препарата. Лираглутид ("Виктоза®") – первый
аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз в сутки, предназначен
для лечения пациентов с диабетом 2-го типа как дополнение к диете и
физическим упражнениям. Препарат может использоваться как в
монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими
препаратами.
Представитель меглитинидов репаглинид – пероральное сахаропонижающее
средство, стимулятор секреции инсулина. Это производное бензойной
кислоты, по структуре совсем не похожее на производные
сульфанилмочевины. Тем не менее репаглинид, подобно производным
сульфанилмочевины, стимулирует секрецию инсулина за счет закрывания
АТФ-зависимых калиевых каналов в мембране β-клеток.
Репаглинид
Общие сведения
 Клиническая фармакология
Фармакологическое действие - гипогликемическое.
Блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах
функционально активных бета-клеток островкового аппарата
поджелудочной железы, вызывает их деполяризацию и открытие
кальциевых каналов, индуцируя инкрецию инсулина .
Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в течение 30 мин
после применения и сопровождается понижением уровня глюкозы в
крови в период приема пищи (концентрация инсулина между приемами
пищи не повышается).
В экспериментах in vivo и на животных не выявлено мутагенного,
тератогенного, канцерогенного действия и влияния на фертильность.

Фармакокинетика
Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C max достигается через 1 ч и
составляет 9,8 18,3 26 и 65,8 нг/мл после приема доз 0,5 1 2 и 4 мг
соответственно при приеме вместе с пищей C max может уменьшиться
на 20%. Содержание в плазме быстро понижается в течение 4 ч.
Абсолютная биодоступность 56%, связывание с белками плазмы крови
очень высокое (более 98%), объем распределения - 31 л (после в/в
введения здоровым добровольцам). Практически полностью
биотрансформируется в печени (окисление и связывание с
глюкуроновой кислотой), образуя неактивные метаболиты. T 1/2 - 1 ч.
Выводится в течение 4-6 ч, преимущественно с желчью через ЖКТ
(90%) и с мочой (менее 8%).

Показания к применению
o Сахарный диабет типа 2 на фоне диетотерапии и физических
нагрузок, в т.ч. комбинированное лечение с метформином (при
неэффективности диеты и физических упражнений, либо
монотерапии репаглинидом или метформином).

Способ применения и дозы
Внутрь, за 15-30 мин до еды обычно 3 раза в сутки перед основными
приемами пищи.
Дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 0,5 мг. Повышение
дозы проводят не ранее чем через 1-2 нед после начала лечения,
ориентируясь на уровень гликемии.
Максимальная разовая доза - 4 мг, суточная - 16 мг. Если пациент
принимал другое пероральное гипогликемическое средство, или
уровень гликозилированного гемоглобина превышает или равен 8%,
рекомендуемая начальная доза - 1 мг.

Противопоказания
o Гиперчувствительность.
o Сахарный диабет типа 1.
o Диабетический кетоацидоз с комой или без нее.
o Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
o Беременность.
o Кормление грудью.
С осторожностью:
Не следует назначать детям и пациентам старше 75 лет, безопасность и
эффективность применения у больных этих возрастных категорий не
определены.

Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия
o Гипогликемия.
o Нарушение остроты зрения.
o Диспепсия .
o Транзиторное повышение активности печеночных ферментов.
o Аллергические реакции.

Взаимодействие
Бета-адреноблокаторы, хлорамфеникол , непрямые антикоагулянты
(производные кумарина), НПВС, пробенецид, салицилаты, ингибиторы
МАО, сульфонамиды, алкоголь, анаболические стероиды усиливают,
блокаторы кальциевых каналов, кортикостероиды, диуретики
(особенно тиазидовые), изониазид , ниацин, пероральные
контрацептивы, фенотиазины, фенитоин , симпатомиметики,
тиреоидные гормоны - ослабляют эффект.
Эритромицин , кетоконазол и миконазол ослабляют, а барбитураты,
карбамазепин и рифампицин - усиливают метаболизм.

Передозировка
o Симптомы: гипогликемия (чувство голода, ощущение усталости
и слабости, головная боль, повышенная возбудимость, тревога,
сонливость, беспокойный сон, кошмарные сновидения,
изменения поведения, подобные наблюдаемым при алкогольном
опьянении, ослабление концентрации внимания, нарушение речи
o
и зрения, спутанность сознания , бледность, тошнота , учащенное
сердцебиение, судороги, холодный пот, кома и др.).
Лечение: при умеренной гипогликемии, без неврологических
симптомов и потери сознания - прием углеводов (сахар или
раствор глюкозы ) внутрь и корректировка дозы или диеты. При
тяжелой форме (судороги, потеря сознания, кома) - в/в введение
50% раствора глюкозы с последующей инфузией 10% раствора
для поддержания уровня глюкозы в крови не ниже 5,5 ммоль/л.
Меры предосторожности
С осторожностью применяют у больных с нарушением функции
печени или почек, ослабленных больных и перед предстоящим
обширным оперативным вмешательством.
Глитазоны
Тиазолидиндионы (глитазоны) - новый класс препаратов, усиливающих
действие инсулина в мышцах, печени и жировой ткани (уменьшают
инсулинорезистентность тканей). К этому классу препаратов относят
пиоглитазон , троглитазон*, розиглитазон*. Препараты этой группы
использовали для снижения концентрации триглицеридов в крови, затем
обнаружили, что они в большей степени снижают гликемию.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Тиазолидиндионы связываются со специфическими рецепторами в ядре
клетки, в результате чего активируется экспрессия некоторых генов,
вовлечённых в липидный и углеводный метаболизм. Это приводит к
уменьшению инсулинорезистентности тканей, повышению интенсивности
захвата глюкозы клетками, снижению гликемии и концентрации
циркулирующего инсулина. Известно, что при сахарном диабете 2-го типа
осложнения, обусловленные развитием макроангиопатии, связаны не столько
с концентрацией глюкозы в крови, сколько с инсулинорезистентностью
тканей.
Внедрение этих препаратов в клиническую практику может улучшить
отдаленной прогноз и снизить смертность пациентов с сахарным диабетом 2го типа от характерных кардиоваскулярных осложнений. По результатам
многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований
(The Pioglitazone 001 Study Group), пиоглитазон эффективен как в качестве
монотерапии, так и в комбинации со стандартными сахароснижающими
препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином. При
добавлении пиоглитазона к схеме лечения пациентов с сахарным диабетом 2го типа не только нормализуется гликемия, но и снижается концентрация
гликозилированного HbA1c, а также и нормализуется липидный спектр крови.
Троглитазон*не применяют для лечения пациентов в связи с его
гепатотоксичностью.
Побочные эффекты
Пиоглитазон характеризуется лучшей переносимостью и небольшим
количеством побочных эффектов:

• изменение массы тела;
• отёки;
• снижение концентрации гемоглобина;
• повышение концентрации общего холестерина в крови.
Таким образом, глитазоны и глиниды могут стать альтернативными
инсулину препаратами для пациентов, у которых применение метформина и
препаратов производных сульфонилмочевины не поддерживает состояние
компенсации углеводного обмена.
Типы противодиабетических таблеток
Выделяют шесть типов таблетированных сахароснижающих препаратов, а
также их готовые комбинации, которые используются только при диабете 2
типа:
 Бигуаниды (метформин)
 Глиниды
 Глитазоны (пиоглитазон)
 Ингибиторы альфа-глюкозидазы
 Ингибиторы ДПП-4
 Сульфаниламиды
 Комбинированные
Бигуаниды (метформин)
К бигуанидам относится один препарат, который называется метформин. Он
применяется как сахароснижающий препарат с 1994 года. Это один из двух
наиболее часто назначаемых сахароснижающих препаратов (второй –
сульфаниламиды, см. ниже). Он снижает поступление глюкозы из печени в
кровь и также повышает чувствительность к инсулину инсулинзависимых
тканей. Таблетки содержат 500, 850 или 1000 мг препарата. Начальная доза –
1 табл. (500, 850 или 1000 мг). Через 10-15 дней доза препарата повышается
на 1 табл. в случае необходимости. Поддерживающая доза обычно составляет
1,7 г/сут, назначаемая 1-2 раза в день, а максимальная 2,55-3,0 г/сут. Обычно
он принимается 2 раза в день, но есть пролонгированные препараты, которые
принимаются 1 раз в день. Его следует принимать во время или после приема
пищи. В аптечную сеть он поступает под различными названиями, которые
ему дают производители:
 Багомет (Bagomet) (Аргентина) – пролонгированного действия, 850
мг/табл.
 Глиформин (Gliformin) (Россия, ОАО «Акрихин») – 500, 850 и 1000
мг/табл.




Глюкофаж (Glucophage) (Франция) - 500, 850 и 1000 мг/табл.
Глюкофаж Лонг (Glucophage Long) (Франция) – пролонгированного
действия, 500 мг/табл.
Сиофор (Siofor) (Германия) – 500, 850 и 1000 мг/табл.
Форметин (Formetin) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм») –
500, 850 и1000 мг/табл.
Кроме того, что метформин снижает уровень глюкозы крови у него также
есть следующие положительные качества:
 Низкий риск развития гипогликемии
 Снижает уровень плохих жиров крови, предрасполагающих к
атеросклерозу
 Способствует снижению веса
 Может
сочетаться
с
инсулином
и
любыми
другими
сахароснижающими препаратами, если недостаточно эффективен сам
по себе
У метформина есть и нежелательные (побочные) эффекты, которые следует
обсудить с лечащим врачом, если он вам прописал метформин:
 В начале назначения он может вызывать понос, вздутие живота,
потерю аппетита и тошноту. Эти явления постепенно проходят, но при
их появлении рекомендуется снизить назначенную дозу на время, пока
указанные побочные явления не исчезнут или не уменьшатся.
 Его нельзя принимать при почечной недостаточности, выраженной
сердечной или легочной недостаточности, болезнях печени. Прием
препарата нужно прекратить в случае резкого ухудшения обмена
веществ, который требует госпитализации. Также его не следует
принимать перед предстоящим рентгеновским исследованием с йодсодержащим контрастом.
 Описаны случаи развития комы (молочно-кислой), когда он назначался
без учета противопоказаний
 Если вы злоупотребляете алкоголем, принимаете определенные
сердечный препараты или вам за 80 лет, то метформин, скорее всего, не
для вас
 При длительном приеме метформина может возникнуть недостаток
витамина B2, за проявлением которого нужно следить.
Глиниды
К глинидам относятся два препараты – репаглинид (препарат Новонорм) и
натеглинид (препарат Старликс). Эти препараты стимулируют выработку
инсулина поджелудочной железой. Их особенно рекомендуют тем, у кого
повышен уровень глюкозы крови после еды и принимаются 3 раза в день
перед каждым из основных приемов пищи. Их бессмысленно сочетать с
сульфаниламидами, так как они действуют аналогично. В аптеке они
представлены под названиями:

Старликс (Starlix) (Швейцария/Италия, фирма «Новартис Фарма»)–
натеглинид 60 или 120 мг/табл. Как правило, препарат принимают
непосредственно перед едой. Промежуток времени между приемом
препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин. Когда он
используется как единственный сахароснижающий препарат, то
рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут. (перед завтраком,
обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается
достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг.
Коррекция режима дозирования проводится на основании регулярно, 1
раз в 3 мес., определяемых показателей HbA1с и гликемии через 1-2 ч
после еды. Может использоваться в комбинации с метформином. В
случае присоединения Старликса к метформину он назначается в дозе
120 мг 3 раза/сут. перед основными приемами пищи. Если на фоне
лечения метформином значение HbA1с приближается к целевому,
доза Старликса может быть уменьшена до 60 мг 3 раза/сут.
Новонорм (Novonorm) (Дания, фирма «Ново-Нордиск») – репаглинид
0,5, 1,0 или 2 мг/табл. Начальная доза составляет 0,5 мг если ранее не
назначалось лечение таблетированными сахароснижающими
препаратами или при уровне HbA1c < 8%. Повышение дозы
необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного
приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется
раньше. Максимальные дозы: разовая – 4 мг, суточная - 16 мг. После
применения другого сахароснижающего препарата или при уровне
HbA1c ≥8% рекомендуемая начальная доза составляет 1 или 2 мг перед
каждым из основных приемов пищи. Принимают перед основными
приемами пищи, обычно 3-4 раза в день. Оптимальное время приема
препарата – за 15 мин до приема пищи, но можно принимать за 30 мин
до еды или непосредственно перед едой. Если прием пищи
пропускается, то препарат тоже не принимается и, наоборот, при
дополнительном приеме пищи и препарат должен перед ним
приниматься.
В отличие от Старликса, Новонорм не только эффективно снижает
глюкозу крови после еды, на и снижает уровень глюкозы крови натощак.
Зато Натеглинид в меньшей степени вызывает гипогликемические реакции,
но при этом его действие на уровень HbA1c тоже минимально. Они
достаточно эффективны у так называемых «наивных» относительно
сульфаниламидов больных сахарным диабетом, т.е. у тех, кто ранее не
получал сульфаниламидные препараты.
Кроме сахароснижающего действия у глинидов есть другие положительные
качества:
 Не вызывают прибавку веса.
 В меньшей степени, чем сульфаниламиды вызывают гипогликемию
между приемами пищ и ночью
К нежелательным эффектам глинидов относятся:

Могут вызывать гипогликемию
 Не следует принимать при некоторых болезнях печени
Глиниды могут рассматриваться в качестве стартовой терапии СД2, особенно
у лиц с изолированной повышением уровня глюкозы крови после еды и
целевыми показателями гликемии до еды, которые поддерживаются диетой и
адекватной физической активностью. Кандидатами на лечение глинидами
могут быть те, кто опасается развития гипогликемий, в частности, лица
пожилого возраста. Они оказываются действенными у тех, кто питается в
течение дня редко (1-2 раза), но при этом съедают большие порции. Они
могут использоваться при аллергией на сульфаниламиды, так как по
химической структуре к ним не относятся, а механизм действия такой же.
Сахароснижающий эффект глинидов в целом, который оценивается по
уровню HbA1c, составляет 0,7-1,5%. Глиниды могут назначаться и в
комбинации с другими сахароснижающими препаратами, естественно, за
исключением сульфаниламидов, с которыми они действуют аналогично. По
этой же причине не следует от них ожидать эффект у тех, у кого
сульфаниламиды потеряли действие или у первично нечувствительных к
сульфаниламидам.
В целом недостатком глинидов являются необходимость многократного
приема в течение дня, невысокий потенциал действия по снижению HbA1c и
высокая цена.
Глиниды могут назначаться при почечной недостаточности без какого
либо ограничения дозы. У лиц с нетяжелой печеночной недостаточностью
глиниды назначаются без ограничений, но при этом может замедлятся их
метаболизм, что усиливает сахароснижающих эффект глинидов и их доза
может быть уменьшена или может потребоваться их введение с большими
интервалами.
При
тяжелой
печеночной
недостаточности
они
противопоказаны. Никаких ограничений по возрасту у них нет.
Среди нежелательных эффектов, наблюдавшихся на фоне приема
глинидов, отмечали гипогликемию, инфекцию верхних дыхательных путей,
синуситы, тошноту, понос, запор, артралгию, прибавку веса и головную боль.
Глитазоны (пиоглитазон)
На сегодня представителем этого класса препаратов является только
пиоглитазон. Он повышает чувствительность к инсулину инсулинзависимых
тканей, а также снижает продукцию глюкозы печенью. Кроме снижения
глюкозы крови, пиоглитазон также улучшает показатели жирового обмена.
Но при этом у него есть и отрицательные свойства:
 Вызывает прибавку веса
 Вызывает отеки
 Повышает риск развития сердечной недостаточности
 Повышает риск развития переломов
В аптеке этот препарат можно приобрести под названиями:
 Актос (Actos) (США, фирма «Эли Лилли»)
 Диаглитазон (Diaglitazon) (Россия, ОАО «Акрихин»)

Таблетки любого из вышеуказанных препаратов содержат 15, 30 и 45 мг
пиоглитазона. Назначают внутрь 1 раз/сут. независимо от приема пищи. В
качестве единственного препарата назначается тем, у кого целевые значения
глюкозы крови не были достигнуты с помощью диетотерапии и физических
упражнений и начальная доза в этом случае составляет 15 или 30 мг 1
раз/сут. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до 45
мг/сут. Если другие сахароснижающие препараты кроме глитазона не
назначаются, тогда максимальная доза составляет 45 мг 1 раз/сут. Если
глитазон комбинируется с другими сахароснижающими препаратами
(сульфанилмочевины или метформина), тогда глитазон назначают в дозе 15
мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом глитазоном препарата
сульфанилмочевины/метформина можно оставить без изменения, а при
развитии гипогликемии дозу сульфаниламида/метформина необходимо
уменьшить. В комбинации с инсулином глитазон назначают в дозе 15 мг или
30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом глитазон дозу инсулина можно
оставить без изменения. При развитии гипогликемии и снижении глюкозы
крови менее 5,5 ммоль/л дозу инсулина можно уменьшить на 10-25%. При
комбинации глитазона с другими сахароснижающими препаратами его
максимальная доза составляет 30 мг/сут. Глитазон может назначаться при
почечной недостаточности.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы
Механизм действия этих препаратов заключается в том, что они
препятствуют перевариванию углеводов, то есть не позволяют им
превращаться в глюкозу. Так как только глюкоза может всасываться, то
после приема углеводов с этими препаратами, глюкоза крови после еды не
повышается или повышается, но в меньшей степени. Таким образом эти
препараты полезны в тех случаях, когда после еды уровень глюкозы крови не
достигает целевых значений. Очевидно, что если человек принял глюкозу
или сладкие напитки (чай, кока-кола, конфеты и т.п.) то эти препараты никак
не влияют на повышение глюкозы крови. Глюкозу не нужно переваривать!
Но если человек съел картошку и одновременно принял этот препарат, то
уровень глюкозы крови после еды будет подыматься меньше. Они особенно
полезны при недавно выявленном диабете 2 типа, когда глюкоза до еды
находится в целевом диапазоне, а после еды – выше. Могут использоваться в
комбинации с любыми сахароснижающими препаратами. Главным
неприятное их действие связано с влиянием на деятельность кишечника –
они вызывают повышенное образование газов, понос. Именно поэтому их не
следует принимать с метформином, который тоже нарушает деятельность
кишечника. В таком сочетании понос и другие очень неприятные ощущения
в животе гарантированы. Ингибиторы альфа-глюкозидазы также не следует
назначать при болезнях кишечника. Вместе с тем, они не вызывают
гипогликемии. В аптеке они продаются под названиями:
 Глюкобай (Glucobay) (Германия, фирма «Байер») – фармакологическое
название препарата Акарбоза, в таблетке 50 или 100 мг. Начальная доза
- по 25-50 мг 3 раза/сут с приемом углеводосодержащей пищи. При
недостаточной эффективности лечения после 4-8 недель терапии доза
может быть увеличена до 200 мг 3 раза/сут. Максимальная суточная
доза - 600 мг. Средняя суточная доза 300 мг (2 таблетки по 50 мг или 1
таблетки по 100 мг 3 раза/сут.). Таблетку следует принимать целиком,
не разжевывая, с небольшим количеством воды, непосредственно
перед едой или разжевывая с первой порцией пищи.
 Диастабол
(Diastabol)
(Германия,
фирма
«Байер»)
–
фармакологическое название препарата Миглитол, в таблетке 50 или
100 мг. Начальная доза 25 мг 3 раза в сутки с едой; при необходимости
дозу повышают до 50 мг 3 раза в сутки с интервалом 4—8 нед.;
максимальная доза 100 мг 3 раза в сутки. Следует заметить, что хотя
препарат зарегистрирован в России фирмой BAYER AG в 1998 году и
присутствует в российский справочниках лекарственных средств
(правда без указания производителя и в виде «Миглитола»), в
клинической практике он фактически не используется. В российском
Интернете он предлагается для приобретения, но на Сайтах обычно не
указан производитель, а если и указан, то не фирма BAYER. Так что
относительно его использования в России следует и дальше проявлять
определенную осторожность.
Ингибиторы ДПП-4
Ингибиторы ДПП-4 (иДДП-4)– это совершенно новый класс
сахароснижающих препаратов, которые стали применяться при диабете 2
типа с 2006 года. На самом деле они, сами по себе, никаким прямым
влиянием на инсулин и его действие в организме не обладают. Эти
препараты уменьшают разрушение в организме такого вещества, как
глюкагоно-подобный полипептид 1 (ГПП-1), которое вырабатывается в
стенке кишечника в ответ на прием пищи. Это происходит потому, что они
подавляют (ингибируют) действие фермента ДПП-4, который и разрушает
ГПП-1. Отсюда и их название – «ингибиторы ДПП-4».
В свою очередь, ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина и так как под
действием иДПП-4 его в крови оказывается больше, то этим и объясняется
сахароснижающий эффект иДПП-4. Сахароснижающий эффект ГПП-1 еще
усиливается тем, что он подавляет выработку гормона глюкагона, который
препятствует действию инсулина. Ингибиторы ДПП-4 не вызывают
гипогликемии, так как перестают действовать при нормализации уровня
глюкозы крови. Не вызывают они и прибавку в весе и могут назначаться с
любыми сахароснижающими препаратами, кроме инъекционных агонистов
рецепторов ГПП-1 (см. ниже) и с инсулином можно назначать только
препарат Галвус (вилдаглиптин). Из побочных эффектов – вызывают
неприятные ощущения в животе, их нежелательно назначать при
определенных болезнях печени и почек. На сегодня это три класса
препаратов – вилдаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин. В аптеке их
можно приобрести под названиями:
 Галвус (Galvus), (Швейцария, фирма «Новартис») – вилдаглпитин,
таблетки 50 мг. Галвус принимают внутрь независимо от приема пищи.
Обычно рекомендуемая доза 50 мг или 100 мг в сутки. Но на фоне
лечения инсулином - 100 мг/сут. Дозу 50 мг/сут следует назначать в
один прием утром. Дозу 100 мг/сут следует назначать по 50 мг 2 раза в
сутки утром и вечером. При комбинации с другими таблетированными
сахароснижающими препаратами доза Галвуса – 50 мг/сут утром
однократно. При легких нарушениях функции почек и печени не
требуется коррекции режима дозирования препарата.
 Онглиза (Onglyza) (Великобритания, фирмы «Бристол-Майерс» и
«Астра Зенека») – саксаглиптин 2,5 и 5 мг/табл. Назначается 1 раз в
сутки, независимо от приема пищи или в качестве единственного
препарата или с другими таблетированными сахароснижающими
препаратами. С инсулином не применяется.
 Янувия (Januvia) (США, фирма «MSD») – ситаглиптин 100 мг/табл.,
прием 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
Сульфаниламиды
Сульфаниламиды используются как сахароснижающие препараты очень
давно (с 1950-х годов) и являются наиболее часто назначаемыми
препаратами. Механизм их действия заключается в том, что они стимулирую
выработку инсулина поджелудочной железой. Этот эффект у них был открыт
случайно во время Второй Мировой Войны, когда они использовались для
лечения инфекций. Они могут вызывать гипогликемию, а также
способствуют прибавке в весе. В настоящее время производятся четыре
класса сульфаниламидов (глибенкламид, гликлазид, гликвидон и глимепирид),
которые в аптеке можно приобрести под названиями:
Манинил 1,75 (Мaninil 1,75) или Манинил 3,5 (Мaninil 3,5) (Германия,
фирма «Берлин Хеми»,) - глибенкламид в микронизированной форме, 1,75
мг/табл. или 3,5 мг/табл. соответственно. Манинил в микронизированной
форме представляет собой высокотехнологичную, особым образом
измельченную форму глибенкламида, позволяющую препарату быстрее
всасываться.
Начальная доза препарата Манинил 1,75 составляет 1/2-1 таблетки 1
раз/сут. При недостаточной эффективности дозу препарата постепенно
повышают до достижения суточной дозы, которая поддерживает целевой
уровень гликемии. Средняя суточная доза составляет 2 таблетки (3,5 мг).
Максимальная суточная доза - 3 таблетки (5,25 мг) и в исключительных
случаях - 4 таблетки (7 мг). При необходимости приема более высоких доз
переходят на прием препарата Манинил 3,5. Начальная доза препарата
Манинил 3,5 составляет 1/2-1 таблетки 1 раз/сут. При недостаточной
эффективности дозу препарата постепенно повышают. Средняя суточная
доза составляет 3 таблетки (10,5 мг). Максимальная суточная доза - 4
таблетки (14 мг).
Препарат следует принимать перед едой, не разжевывая и запивая
небольшим количеством жидкости. Суточные дозы препарата, составляющие
до 2 таблетки, обычно следует принимать 1 раз/сут. - утром, перед завтраком.
Более высокие дозы делят на утренний и вечерний прием, то есть
принимается 2 раза в сутки. При пропуске одного приема препарата
следующую таблетку следует принять в обычное время, при этом не
разрешается принимать более высокую дозу.
Манинил 5 (Мaninil 5) (Германия, фирма «Берлин Хеми»,) – глибенкламид
(не микронизированный!) 5 мг/табл. Начальная доза препарата Манинил 5
составляет 2,5 мг 1 раз/сут. Сахароснижающий эффект препарата Манинил 5
развивается через 2 ч и продолжается 12 ч. При недостаточной
эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают
на 2,5 мг/сут. с интервалом в 3-5 дней до достижения суточной дозы,
необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы более
15 мг/сут. практически не сопровождается увеличением сахароснижающего
эффекта. Кратность приема препарата Манинил 5 - 1-3раза/сут Препарат
следует принимать за 20-30 мин до приема пищи. При переходе с других
сахароснижающих средств со сходным механизмом действия Манинил 5
назначают по схеме, приведенной выше, а предшествующий препарат
отменяют. При переходе с метформина начальная суточная доза составляет
2,5 мг, при необходимости суточная доза повышается каждые 5-6 дней на 2,5
мг до достижения компенсации. При отсутствии компенсации в течение 4-6
недель необходимо решать вопрос о проведении комбинированной терапии с
таблетированными сахароснижающими препаратами другого класса или
инсулином (см. алгоритмы лечения СД2 ниже). При недостаточном
снижении гликемии натощак, доза может быть разбита на 2 приема – утром и
вечером с интервалом в 12 часов (обычно 2 табл. утром и 1 табл. вечером).
Диабетон МВ (Diabeton MR) (Франция, фирма «Сервье») –препарат
гликлазид Модифицированного Высвобождения (МВ) 60 мг/табл. Фирма
«Сервье» перешла на производство препарата в дозе 60 мг/табл. вместо ранее
выпускавшейся дозы 30 мг/табл., причем начат его выпуск в России
(Московская область). Предпочтительно принимать препарат во время
завтрака – проглотить целиком, не разжевывая и не измельчая. Препарат
принимается 1 раз в день.
Начальная рекомендуемая доза для взрослых (в т.ч. для лиц пожилого
возраста ≥ 65 лет) - 30 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки 60 мг). В случае
адекватного контроля диабета препарат в этой дозе может использоваться
для поддерживающей терапии. При неадекватном гликемическом контроле
суточная доза препарата может быть последовательно увеличена до 60, 90
или 120 мг. При пропуске одного или более приемов препарата нельзя
принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу
следует принять на следующий день.
Повышение дозы возможно не ранее, чем через 1 месяц терапии
препаратом в ранее назначенной дозе. Исключение составляют случаи, когда
уровень глюкозы крови не снизился после 2 недель терапии. В таких случаях
доза препарата может быть увеличена через 2 недели после начала приема.
Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 120 мг в 1
прием. 1 таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг
эквивалентна 2 таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг.
Наличие насечки на таблетках 60 мг позволяет делить таблетку и принимать
суточную дозу как 30 мг (1/2 таблетки 60 мг), так и при необходимости 90 мг
(1 таблетки 60 мг и 1/2 таблетки 60 мг). Коррекции дозы препарата при
почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести не
требуется.
Глидиаб МВ (Glydiab MR) (Россия, ОАО «Акрихин») – гликлазид
Модифицированного Высвобождения (МВ) 30 мг/табл. Правила приема и
дозирования препарата те же, что и для Диабетона МВ.
Глюренорм (Glurenorm) (фирма «Boehringer Ingelheim ») – гликвидон 30
мг/табл. После приема препарата сахароснижающий эффект развивается
через 1-1,5 ч, максимум действия - через 2-3 ч, продолжительность действия 12 ч. Препарат назначают внутрь в начальной дозе 15 мг (1/2 таблетки) во
время завтрака, в начале приема пищи.
Амарил (Amaryl) (Франция, фирма «Санофи») – глимепирид 1, 2, 3 или 4
мг/табл. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая
достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Начальная доза
препарата составляет 1 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза
может быть постепенно увеличена (с интервалами в 1-2 недели) в следующем
порядке: 1-2 -3 -4 -6 -8 мг в сут. Эффективная доза препарата не превышает,
чаще всего, 4 мг/сут. Доза более 6 мг/сут. используется редко. Суточную дозу
назначают в 1 прием, как правило, непосредственно перед полноценным
завтраком или, если утренняя доза не была принята, непосредственно перед
первым основным приемом пищи. Не существует точного соотношения
между
дозами Амарила и
других
пероральных
сахароснижающих
препаратов. При переводе с таких препаратов на Амарил рекомендуемая
начальная суточная доза последнего составляет 1 мг, даже в том случае, если
переводят на Амарил с максимальной дозы другого перорального
сахароснижающего препарата. При недостаточно контролируемом сахарном
диабетом при приеме глимепирида или метформина в максимальных
суточных дозах может быть начато лечение комбинацией этих двух
препаратов. При этом проводившееся ранее лечение или глимепиридом или
метформином продолжается в тех же дозах, а дополнительный прием
метформина или глимепирида начинают с низкой дозы, которая затем
титруется в зависимости от целевого уровня метаболического контроля,
вплоть до максимальной суточной дозы.
Глемаз (Glemaz) (Аргентина, фирма «QUIMICA MONTPELLIER») –
глимепирид 4 мг/табл. Инструкция по применения см. Амарил.
Глимепирид (Glimepiride) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Лексредства») –
глимепирид 2, 3 и 4 мг/табл. Инструкцию по применению см. Амарил.
Диамерид (Diamerid) (Россия, ОАО «Акрихин») – глимепирид 1, 2, 3 или
4 мг/табл. Инструкция по применению см. Амарил.
Комбинированные таблетированные препараты
Для того, чтобы уменьшить количество принимаемых таблеток и были
изобретены комбинации двух сахароснижающих препаратов в одной
таблетке. Существуют предпочтительные комбинации сахароснижающий
препаратов. В частности, сегодня метформин рекомендуется назначать в
качестве стартового сахароснижающего препарата. В результате именно
метформин и оказывается, как правило, обязательным препаратом
комбинированного лечения. Отсюда понятно, что современные
комбинированные препараты это метформин + какой-то другой
сахароснижающий препарат. Итак, в аптеке можно приобрести метформин в
комбинации с такими препаратами:
Метформин + Глибенкламид
Багомет плюс (Bagomet plus) (Аргентина, фирма «QUIMICA
MONTPELLIER») – глибенкламид 2,5/5,0 мг + метформин 500 мг. Обычно
начальная доза составляет 1 таблетку Багомета Плюс 500 мг/2,5 мг или 500
мг/ 5,0 мг 1 раз/сут. При необходимости каждые 1-2 недели после начала
лечения дозу препарата корригируют в зависимости от уровня глюкозы в
крови. При замещении предшествующей комбинированной терапии
метформином и глибенкламидом назначают 1-2 таблетки Багомета Плюс 500
мг/2,5 мг или 500 мг/5 мг (в зависимости от предыдущей дозы) 2 раза в
сутки - утром и вечером. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки
препарата (500 мг/2,5 мг или 500 мг/5 мг, что составляет 2 г метформина/20
мг глибенкламида). Таблетки следует принимать во время еды.
Глибомет (Glibomet) (Германия, фирма “Берлин-Хеми”) – глибенкламид
2,5/5,0 мг + метформин 400 мг. Начальная доза 1-3 таблетки/сут. с
дальнейшим постепенным подбором эффективной дозы до достижения
стойкой компенсации заболевания. Оптимальным режимом приема - 2
раза/сут. (утром и вечером) во время еды. Максимальная доза 5 табл./сут.
Глюкованс (Glucovance) (Франция, фирма «MERCK SANTE») глибенкламид 2,5 + метформин 500 мг. Начальная доза - 1 табл./сут (2,5
мг/500 мг или 5 мг/500 мг). Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на
5 мг глибенкламида/500 мг метформина в сут каждые 2 или более недель до
достижения целевой гликемии. Максимальная суточная доза составляет 4
таблетки
препарата Глюкованс 5
мг/500
мг
или
6
таблеток
препарата Глюкованс 2,5 мг/500 мг. Режим дозирования для дозировок 2,5
мг/500 мг и 5 мг/500 мг:
- 1 раз/сут, утром во время завтрака - при назначении 1 таблетки в сут;
- 2 раза/сут, утром и вечером - при назначении 2 или 4 таблеток в сут.
Режим дозирования для дозировки 2,5 мг/500 мг:
- 3 раза/сут, утром, днем и вечером - при назначении 3, 5 или 6 таблеток
в сут.
Режим дозирования для дозировки 5 мг/500 мг:
- 3 раза/сут., утром, днем и вечером - при назначении 3 таблеток в сут.
Таблетки следует принимать во время еды. Каждый прием препарата
должен сопровождаться приемом пищи с достаточно высоким содержанием
углеводов для предотвращения возникновения гипогликемии. Замещение
предшествующей
комбинированной
терапии
метформином
и
глибенкламидом: начальная доза не должна превышать суточную дозу
глибенкламида
(или
эквивалентную
дозу
другого
препарата
сульфанилмочевины) и метформина, которые принимались ранее. В пожилом
возрасте дозу устанавливают с учетом состояния функции почек, которую
регулярно оценивают в процессе лечения. Начальная доза для них не должна
превышать 1 таблетки препарата Глюкованс 2.5 мг/500 мг
Глюконорм
(Glukonorm)
(Россия,
ОАО
«ФармстандартТомскхимфарм») – глибенкламид 2,5 мг + метформин 400 мг. Обычно
начальная доза составляет 1 таблетку Глюконорма 2,5 мг/400 мг в день.
Каждые 1-2 недели после начала лечения дозу препарата корригируют в
зависимости от уровня глюкозы крови. При замещении предшествующей
комбинированной терапии метформином и глибекламидом назначают 1 - 2
таблетки Глюконорма в зависимости от предыдущей дозы каждого
компонента. Максимальная суточная доза составляет 5 таблеток
Глюконорма.
Метформин + Гликлазид
Глимекомб (Glimecomb) (Россия, ОАО «Акрихин») – гликлазид 40 мг +
метформин 500 мг. Препарат принимают внутрь во время или сразу после
еды, обычно 2 раза в сутки (утром и вечером). Начальная доза составляет, как
правило, 1-3 таблетки/сут. с постепенным подбором дозы до достижения
стойкой компенсации заболевания. Максимальная суточная доза - 5 таблетки
Метформин + Глимепирид
Амарил М (Amaryl М) (Корея, фирма «Хэндок Фармасьютикалс») –
метформин 500 мг + глимепирид 2 мг (зарегистрирована в России форма
метформин 250 мг + глимепирид 1 мг, но пока не поставляется).
Рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и, в зависимости
от уровня глюкозы в крови, увеличивать дозу. При этом следует проводить
соответствующий мониторинг уровня глюкозы в крови. Препарат следует
назначать 1 или 2 раза/день, до или во время приема пищи. В случае
перехода от комбинированного лечения отдельно взятыми таблетками
глимепирида и метформина, доза препарата Амарил М не должна превышать
доз глимепирида и метформина, которые больной получал в данное время.
Метформин + Вилдаглиптин
Галвус Мет (Galvus Met) (Швейцария, фирма «Новартис») – таблетки
50/500 мг, 50/850 мг и 50/1000 мг содержащие вилдаглиптин 50 мг
+метформин 500, 850 или 1000 мг. При применении Галвус Мет не следует
превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина
(100 мг). Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны
пищеварительной системы, характерных для метформина, Галвус Мет
принимают во время еды.
Начальная доза Галвус Мет при неэффективности лечения только
вилдаглиптином: лечение Галвус Мет можно начинать с одной таблетки
дозировкой 50 мг/500 мг 2 раза/сут., а после оценки терапевтического
эффекта дозу можно постепенно увеличивать.
Начальная доза Галвус Мет при неэффективности лечения только
метформином: в зависимости от дозы уже принимаемого метформина,
лечение Галвус Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500
мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза/сут
Начальная доза Галвус Мет у ранее получавших комбинированную
терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток: в
зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина,
лечение Галвус Мет следует начинать с таблетки максимально близкой по
дозировке к существующему лечению 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50
мг/1000 мг, и титровать по эффекту.
Галвус Мет не следует применять при почечной недостаточностью или
при нарушениями функции почек. При применении препарата у больных
старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Метформин + Cитаглиптин
Янумет (Janumet) (США, фирма «MSD») – таблетки 50/500 мг, 50/850 мг
и 50/1000 мг Ситаглиптина + Метформина. Рекомендуется назначать 2 раза в
день с приемом пищи, начиная с минимальной дозы и постепенно
увеличивая (титруя) до эффективной, чтобы минимизировать желудочнокишечные побочные действия метформина.
При необходимости возможно постепенное повышение дозы до 120
мг/сут. Дальнейшее увеличение дозы обычно не приводит к усилению
эффекта. Если суточная доза Глюренорма не превышает 60 мг (2 таблетки),
она может быть назначена в 1 прием во время завтрака. При назначении
препарата в более высокой дозе лучший эффект достигается при назначении
препарата 2-3 раза/сут. В этом случае самую высокую дозу следует
принимать во время завтрака. Хотя Глюренорм выводится с мочой
незначительно (5%) и обычно хорошо переносится при заболеваниях почек,
лечение больного с выраженной почечной недостаточностью следует
проводить под тщательным врачебным контролем.
Лекция № 7
Особенности применения лекарственных средств
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Особенности применения лекарственных средств у лиц пожилого и
старческого возраста
В обществе к пожилым относят людей старше 65 лет, однако
специальная область медицины — гериатрия — изучает болезни
людей пожилого и старческого возраста, т.е. старше 75 лет. Это
деление довольно условное. Рациональная фармакотерапия лиц по жилого возраста, несомненно позволяет не только существенно
продлить их жизнь, но и во многом улучшить ее качество. Вместе
с тем именно у людей пожилого возраста осложнения после
лекарственной терапии, по сравнению с пациентами в возрасте
30—50 лет, увеличиваются в 1,5 —2,5 раза. Более того,
максимальное число летальных (смертельных) исходов,
обусловленных нерациональным назначением ЛС, приходится на
пациентов в возрасте 80—90 лет.
С чем же связано увеличение побочных эффектов лекарствен ных
средств у лиц пожилого возраста? Таких п ричин достаточно
много, однако основными из них являются следующие:
1)изменение функционального состояния основных систем и
органов;
2) изменение метаболизма (обмена веществ);
3)стойкое повышение чувствительности к ЛС, во многом обус ловленное их длительным приемом;
4)увеличение числа сочетанных заболеваний, требующее од новременного назначения большого количества ЛС;
5)трудности в соблюдении режима приема ЛС пожилыми
людьми.
У пожилых людей происходит постепенное снижение функцио нальной активности основных физи ологических систем организма.
Так, например, если принять за 100 % максимальный объем дыха ния у 30-летних, то в 60 лет он составляет 55 %, а в 80 лет — 40 %
от объема дыхания 30-летних. Сердечный выброс (количество кро ви, которое выбрасывает сердце за од но сокращение), по сравнению с 30-летним человеком, у 60-летних составляет 70 % и лишь
60 % у 80-летних. Кровоток в печени у пожилых людей составляет
55—60 % от аналогичного показателя у 30 -летних. Почти на 20 %
у пожилых людей уменьшается содержание альб уминов (белков) в
плазме крови. Вместе с тем у пожилого человека содержание
жировой ткани увеличивается на 20 —25 %, а воды (в % от массы
тела) уменьшается на 15—20 %. Таким образом, в организме
пожилых людей создаются условия, которые существенным
образом изменяют как фармакодинамику, так и фармакокинетику
ЛС.
Особенности всасывания ЛС. Большинство ЛС люди пожилого
возраста, впрочем как и пациенты других возрастных групп, при нимают per os (через рот). Однако при назначении ЛС в этой возрастной группе следует учитывать, что у пожилых людей, даже не
страдающих заболеваниями желудочно -кишечного тракта, отмечается прогрессирующая с возрастом гипокинезия различных от делов желудка и кишечника. Желудок у пожилых людей в боль шинстве случаев удлиняется и при обретает так называемую форму
«крючка». Причем нижний его полюс опускается ниже верхне го
уровня костей таза. Такое расположение желудка приводит к
снижению его эвакуаторной функции и, как следствие этого, за медлению перемещения в тонкий кишечник ЛС. Зам едление выведения ЛС из желудка в тонкий кишечник — место максимальной
абсорбции большинства лекарственных препаратов — приводит к
более медленному нарастанию концентрации ЛС в плазме крови и
снижению их терапевтического эффекта.
О наличии феномена задержки эвакуации из желудка у пожилых
людей следует помнить при назначении ЛС с коротким периодом
полувыведения, кислотонеустойчивых препаратов (например, ан тибиотиков группы пенициллинов), а также препаратов, которые в
значительной степени метаболизируются в тонком кишечнике (например, противопаркинсонических препаратов группы левопы).
В том случае, когда пожилой пациент с замедленной эвакуатор ной функцией желудка получает ЛС с коротким периодом полувы ведения, концентрация препарата в крови может не дост игать терапевтического уровня ввиду медленного нарастания его концент рации в плазме крови и одновременно быстрого выведения препа рата. Назначение пациентам пожилого возраста с задержкой желу дочного опорожнения кислотонеустойчивых ЛС может быть неэф фективно ввиду инактивации (разрушения) препарата соляной
кислотой, вырабатываемой секреторными железами желудка. При ем ЛС, в значительной степени метаболизирующихся в стенке тон кого кишечника, пациентом с замедленной эвакуаторной способ ностью желудка может быть неэффективным в силу того, что мед ленно поступающий из желудка в тонкий кишечник препарат прак тически полностью инактивируется в стенке кишечника и, следо вательно, попадает в кровь в очень низких концентрациях.
Всасывание ЛС у пациентов пожилого возраста, особенно лиц
старше 80 лет, замедляется при п/к и в/м введении. В этом случае
замедление абсорбции ЛС связано как с замедлением скорости
кровотока, так и с уменьшением проницаемости стенок капилляров. Поэтому при использовании этих способов введ ения ЛС следует учитывать, что их эффект может проявиться несколько поз же
и менее интенсивно, чем у пациентов молодого возраста.
Особенности распределения ЛС. У пациентов молодого возрас та с
сохраненной насосной функцией сердца (т.е. с нормальным
кровоснабжением органов и тканей организма) ЛС из кровяного
русла быстрее всего попадают во внутренние органы, медленнее —
в мышечную и в последнюю очередь — в жировую ткань. С возрастом, как правило, уменьшаются масса и емкость паренхиматоз ных органов (печень, почки, легкие и др.), но в то же время в
значительной степени возрастает масса (до 25 %) жировой ткани.
Мышечная и особенно жировая ткани медленнее, чем ткани внут ренних органов элиминируют ЛС, и поэтому их можно рассмат ривать как своеобразный «резервуар» ЛС, поддерживающий их
концентрацию в плазме крови. Избыточное содержание жировой
ткани в организме пожилых людей способствует появлению до полнительных депо для ЛС, что в конечном итоге приведет к их
кумуляции в организме и тем самым создаст условия дл я проявления их токсического действия даже при назначении ЛС в мини мальных терапевтических дозах.
Поэтому необходимо помнить о том, что пожилым пациен там, и
особенно пациентам старческого возраста, нельзя рассчитывать дозу
ЛС на основании их массы тела, как это делается у пациентов в
возрасте 20—60 лет.
Особенности связывания ЛС с белками плазмы крови. Хорошо
известно, что большая часть ЛС, попадая в кровяное русло, не
циркулирует в свободном состоянии, а связывается с белками
плазмы крови — альбуминами, которые как бы «регулируют»
диффузию (проникновение) препаратов из крови в ткани и органы
организма. С возрастом меняются физико -химические свойства
альбуминов и уменьшается их концентрация в плазме крови.
Вследствие этого уменьшается возможность св язывания ЛС с
альбуминами в плазме крови, и тем самым повышается
концентрация в крови свободного ЛС, т.е. создаются условия для
быстрой диффузии несвязанных лекарственных препаратов в ткани
организма. Поэтому пациенты пожилого возраста более
восприимчивы к действию ЛС и нерациональное их дозирование
может привести к развитию токсических эффектов ЛС, т.е. к их
передозировке.
Особенности биотрансформации ЛС. Как уже было отмечено выше,
с возрастом в значительной степени изменяется кровоснабжение
ткани печени, что влечет за собой снижение ряда ее функций, в
частности, белковообразующей и дезинтоксикационной, играю щих
существенную роль в обеспечении нормального метаболизма
большинства ЛС. Следует подчеркнуть, что перенесенные в тече ние жизни заболевания печени еще больше способствуют сниже нию ее синтетической и обезвреживающей функции.
При старении, вследствие снижения печеночного метаболиз ма
ЛС, возможно развитие лекарственной интоксикации даже в
случае назначения препаратов в средних терапевтических доз ах.
Учитывая тот факт, что с возрастом происходит ослабление мета болической функции печени, целесообразно уменьшать дозу ЛС.
Помимо нарушения собственно функции печени, у пожилых
больных достаточно часто присутствуют заболевания, непосред ственно влияющие на метаболическую и дезинтоксикационную
функции печени, например, сердечная недостаточность. Это за болевание вызывает замедление кровотока в печени и нарушает
способность клеток печени метаболизировать ЛС. В значительной
степени метаболическая и дезинток сикационная функция печени
может снижаться в результате существенного нарушения пита ния,
что достаточно часто встречается у пациентов пожилого воз раста.
Особенности экскреции ЛС. Большинство лекарственных средств
из организма выводится почками, а у пожил ых пациентов выделительная функция почек прогрессивно снижается, и, как след ствие этого, снижается и клиренс лекарственных средств. Величи на почечного кровотока у пожилых людей, не страдающих забо леваниями почек, составляет 42 % от аналогичной величины , зафиксированной у молодых людей. Это происходит на фоне умень шения количества нефронов. Практическим результатом такой
анатомо-функциональной перестройки является значительное увеличение времени выведения из организма многих ЛС. Учитывая
неполноценный метаболизм лекарственных средств в печени и замедление
экскреторной функции почек у пожилых людей, следует уменьшать
начальные дозы препаратов до 1/2 - 1/3 от дозы, обычно рекомендуемой
больным более молодого возраста.
Клиренс креатинина (мг/мл) (140 — возраст пациента) х (масса тела в кг)
72 х уровень креатинина плазмы (мг/100 мл)
Определив клиренс креатинина, можно ориентировочно
рассчитать дозу препарата. Если клиренс креатинина снижен
менее чем на 25 %, и если нет особых указаний, мо жно назначать
препарат в обычной дозе. Е 2 сли клиренс креатинина снижен в
пределах 25— 49 %, назначают / 3 дозы. В том случае, когда
клиренс креатинина уменьшен приблизительно на 50 %, то
препарат назначают в по ловинной дозе и т.д. У пациентов с
клиренсом креатинина менее 10 мл/мин ЛС назначают только в
дни проведения гемодиализа.
Особенности влияния возрастных изменений организма на те рапевтический эффект ЛС обобщены в табл. 2.
С возрастом помимо структурной и функциональной перестрой ки организма происходит и изменение чувствительности тканей и
органов пожилых людей к действию ЛС, причем чувствительность
к одному и тому же ЛС снижается неодинаково. Одновременно с
изменением чувствительности органов и тканей к ЛС в процессе
старения понижается и реактивная способность органов и тка ней,
что обусловлено истощением адаптационных резервов орга низма.
Таким образом, у пациентов пожилого, и тем более, старчес кого
возраста в организме создаются условия для возникновения
неадекватных, зачастую непрогнозируемых реа кций на то или иное
ЛС, в результате чего при назначении пожилым людям любого ЛС
в средней терапевтической дозе вместо ожидаемых терапевти ческих эффектов возможно проявление токсического действия пре парата, а в ряде случаев — развитие противоположного по характеру эффекта.
Выше уже было отмечено, что у пациентов пожилого возраста по
сравнению с молодыми резко возрастает число сочетанных заболе ваний, что требует назначения одновременно нескольких ЛС, т.е.
проведения комбинированной фармакотерапии. В связ и с этим необходимо помнить, что у пожилых пациентов проведение
комбинированной терапии сопряжено с повышенным риском, так
как границы между терапевтическим и токсическим действием ЛС
с возрастом значительно сужаются. При этом частота побочных
эффектов ЛС значительно возрастает по мере возрастания числа
одновременно назначаемых ЛС и по мере увеличения возраста
пациента.
Не менее опасно в пожилом возрасте назначение ЛС в «удар ных» дозах, что можно рассматривать как такую же запредельную
нагрузку на организм, как и большие физические и эмоциональ ные
нагрузки, требующие от организма пациента мобилизации всех
компенсаторных реакций организма, интенсивность которых,
несомненно, понижена у лиц пожилого и старческого возраста.
При лечении пациентов пожилого и старческого возраста особое
внимание следует уделять не только подбору адекватных доз ЛС,
но и внимательно следить за процедурой приема препаратов.
Пациенты старшей возрастной группы зачастую забывают свое временно принять ЛС или, что еще опаснее, по заб ывчивости
принимают его повторно. Исходя из этого, в условиях стационара
или патронажа медицинский работник должен лично дать ЛС
пациенту и проследить за тем, чтобы оно было своевременно
принято.
В домашних условиях следует проинформировать родственни ков
(или опекунов) больного о том, что если они не могут в течение
дня контролировать прием ЛС, то им следует утром вы давать
пациенту суточную дозу препарата для того, чтобы по ос тавшимся
таблеткам или капсулам можно было судить, сколько раз в день
принято ЛС. Также эффективным способом контроля за приемом
ЛС в домашних условиях является ежедневная раскладка
препаратов по раздельным коробочкам с надписями «утро»,
«день», «вечер» или «до завтрака», «после обеда» и т.д.
При назначении ЛС пациентам старшей возр астной группы по
возможности следует избегать жидких лекарственных форм, так
как из-за плохого зрения, тремора рук и т.д. пациенту сложно
соблюдать режим дозирования жидкой лекарственной формы,
особенно если дозирование ЛС осуществляется в каплях.
Таким образом, говоря об основных принципах фармакотера пии
лиц пожилого и старческого возраста, следует подчеркнуть, что
медикаментозное лечение этой категории пациентов следует
начинать с наиболее низких из рекомендуемых доз с последую щей
коррекцией дозы в зависимости от клинического эффекта
препарата и уровня его концентрации в плазме крови. При этом
особое внимание следует уделять контролю над процедурой при ема назначенных ЛС.
Особенности назначения некоторых групп ЛС. Снотворные ЛС.
Бессонница у пациентов пожилого и старческого возраста во мно гих случаях вызвана не собственно нарушением сна, а является
результатом разнообразных сопутствующих заболеваний, изменя ющих его структуру. Например, пациенты не могут заснуть из -за
болей в пояснице, суставах, учащенно го мочеиспускания и т.д.
Поэтому необходимо в каждом конкретном случае выявить объек тивную причину нарушения сна, и только лишь после ее устране ния решать вопрос о необходимости применения снотворных ЛС.
Снотворные ЛС из группы барбитуратов (барбитал, фе нобарбитал,
этаминал натрия и др.) лицам пожилого и старческого возраста,
как правило, не назначают. Это обусловлено тем, что у этой
категории больных барбитураты вызывают угнетение дыха ния,
атаксию, спутанность сознания, нарушения речи, способ ствуют
развитию запоров. В случае крайней необходимости сно творные из
группы барбитуратов пожилым людям назначают толь ко по
строгим показаниям, короткими курсами и в половинной дозе. При
этом следует учитывать, что назначение пациентам стар шей
возрастной группы снотворных ЛС, например, нитрозепа -ма,
может вызвать парадоксальную реакцию — ухудшение сна. Кроме
того, необходимо помнить, что барбитураты, являясь ин дукторами
микросомальных ферментов печени, могут понизить
терапевтический эффект таких ЛС, как липофиль ные (3-адрено-
блокаторы (пропранолол, метапралол и др.), антикоагулянтов
непрямого действия (неодикумарин, синкумар, фенилин и др.),
глюкокортикостероиды (гидрокортизон, преднизолон, триамци налон и др.) и т.д.
Транквилизаторы (гидазепам, диазепам, лоразепам, мепробамат, тазепам, феназепам и др.). В отличие от снотворных средств
менее токсичны и не вызывают таких тяжелых побочных эффек тов, как снотворные ЛС из группы барбитуратов. Однако при на значении транквилизаторов лицам пожилого и старческого возраста частота возникновения побочных эффектов от их применения у
этой возрастной группы существенно выше (до 40 % ) , чем у лиц
молодого возраста (5 % ) , а при длительном их приеме возможно
развитие сонливости, нарушения равновесия при ходьбе, орто статической гипотензии и т.д. Кроме того, доказана возможность
развития лекарственной зависимости к таким транквилизаторам,
как диазепам, лоразепам, феназепам, элениум, в связи с чем кон тингенту больных транквилизаторы назначают короткими курса ми
и в минимальных дозах.
Наркотические анальгетики (например, морфин, бупренарфин,
фентанил) у лиц пожилого и старческого возраста значительно
быстрее, чем у молодых людей, вызывают угнетение дыхательно го
и возбуждение рвотного центра, а у пациентов, страдающих
аденомой предстательной железы — острую задержку мочи вследствие повышения тонуса сфинктеров мочевого пузыря. Поэтому у
ослабленных пациентов старшей возрастной группы существует
большая опасность остановки дыхания и аспирации рвотных масс,
что требует более внимательного и продолжительного наблюде ния
за ними после назначения опиатов. Доза морфина для в/в введения
у этой категории больных не должна превышать 0,5 мл 1 % -го
раствора. Препарат следует вводить очень медленно и луч ше
дробно (см. стр. 202).
Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные
средства (анальгин, кеторолак, пирацетам, бруфен, бутадион,
индометацин, ацетилсалициловая кислота, напроксен, ортофен,
пироксикам и др.). Показано, что приблизительно у четверти (25
%) пожилых людей понижена толерантность к ацетилсалициловой
кислоте, бутадиону, бруфену, вследствие чего у них часто
отмечается обострение язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, варикозное расширение вен пищевода,
нередко наблюдаются как скрытые кровотеч ения, так и
выраженные геморрагии из пищеварительного тракта. У пациентов
с пониженной выделительной функцией почек достаточно часто
возникают явления салицилиз-ма — головокружение, понижение
слуха, спутанность сознания. Бутадион может вызвать задержку
натрия и, следовательно, ухуд шить течение гипертонической
болезни. Наиболее легко в этом возрасте переносится парацетамол
(до 4 г в сутки).
Сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин, целанид, коргли кон, строфантин и др.). У пожилых пациентов отмечается повышение чувствительности к этим препаратам. Так, например, терапев тическая концентрация дигоксина в плазме крови у пожилых па циентов составляет 0,6—1,5 нг/мл, тогда как у молодых пациентов
— 2,0 нг/мл. В силу этого у пациентов старшей возрастной групп ы
даже при назначении им дигоксина в средней терапевтической
дозе возможно развитие интоксикации. Это опасно еще и потому,
что у этой категории больных, как правило, не проявляются такие
симптомы передозировки сердечных гликозидов, как тошнота,
рвота, изменения цветового зрения, а преобладают общие
неспецифические жалобы на мышечную слабость, повышенную
утомляемость, анорексию, желудочно -кишечный дискомфорт. Во
многих случаях лишь угрожающие для жизни аритмии могут быть
единственным ранним проявлением инт оксикации сердечными
гликозидами.
В гериатрической практике при отсутствии существенных по казаний к острой дигитализации рекомендуется проведение мед ленной дигитализации в течение 5 —7 дней (см. стр. 271), а затем
по достижении желаемого терапевтического эффекта переходят на
длительное лечение пониженными поддерживающими дозами.
Наиболее оправданно в пожилом и старческом возрасте примене ние сердечных гликозидов, выделенных из морского лука, напри мер, мепросцилларина. В отличие от препаратов наперстянки, мепросцилларин практически не влияет на атриовентрикулярную
проводимость, не связывается с белками плазмы. Сердечные
глико-зиды, выделенные из морского лука, выводятся с желчью,
т.е. не кумулируются у пациентов с заболеваниями почек.
Следует помнить, что антагонисты ионов Са верапамил и
нифедипин, антиаритмик IA класса хинидин и антиаритмик III
класса амиодарон могут повышать уровень дигоксина в плазме
крови и у пациентов, длительно получающих поддерживающую
дозу сердечных гликозидов, могут вызвать развитие гликозидной
интоксикации.
Диуретики. Пациентам пожилого и особенно старческого воз раста
петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и др.), как
правило, не назначаются ввиду возможности развития грубых
нарушений электролитного баланса, обезвоживания организма и
ортостатической гипотензии. Применение петлевых диуретиков у
пожилых людей во многих случаях быстро приводит к развитию
гипонатриемии, проявляющейся общей слабостью, склонностью к
летаргии и т.д. У мужчин с аденомой п редстательной железы
резкое увеличение объема выделяемой мочи может вызвать пере полнение мочевого пузыря и острую ее задержку, а у пациентов с
нарушенной психикой, особенно у женщин, назначение диуре тиков может вызвать недержание мочи.
В гериатрической практике наиболее оправданно назначение
тиазидных диуретиков (например, гипотиазид, оксодолин) в
уменьшенных разовых и суточных дозах. При этом с целью пре дотвращения развития гипокалиемии тиазидные мочегонные сред ства следует комбинировать с калийсб ерегающими диуретиками
(триамтерен, амилорид и др.).
Противомикробные ЛС. При применении в гериатрической прак тике антибиотиков, особенно препаратов широкого спектра дей ствия, необходимо учитывать повышенную по сравнению с лица ми
молодого возраста опасность развития кандидоза, атрофичес -кого
глоссита и существенно большее отрицательное воздействие
антибиотиков на микрофлору кишечника, что может привести как
к развитию дефицита в организме витаминов группы В, так и
тяжелой диареи. Поэтому этой категории б ольных одновременно с
антибиотиками необходимо назначать противогрибковые пре параты, например, нистатин, и поливитамины.
В тех случаях, когда выделен возбудитель инфекционного забо левания, из группы одинаково эффективных в отношении него
антибиотиков следует выбрать наименее токсичный.
Антибиотики группы цефалоспоринов хотя и имеют широкий
спектр антибактериальной активности, обладают способностью
ухудшать выделительную функцию почек. Этот эффект усугубля ется параллельным назначением петлевых диуретиков. Поэтому
цефалоспорины, особенно цефалоридин, цефалотин и цефалек -сим,
лицам пожилого и старческого возраста назначают лишь в случае
крайней необходимости.
Антибиотики-аминогликозиды пациентам пожилого возраста на значают лишь при наличии тяжелой грамотриц ательной инфекции
в силу того, что они обладают выраженным ото - и
нефротоксическим действием. Из-за высокой токсичности
антибиотики-аминогликози-ды пациентам старшей возрастной
группы назначают только короткими курсами — 5—7 дней и
обязательно под постоянным контролем остроты слуха
(аудиометрия) и выделительной функции почек.
Не следует также без особых показаний назначать антибиотики
группы левомицетина ввиду возможности угнетения функции ко стного мозга и развития симптомов поражения ЦНС (бред, гал люцинации, кошмарные сновидения и т.д.).
Сульфаниламидные препараты пациентам старшей возрастной
группы, как правило, назначают в обычных дозах, однако следу ет
помнить, что их прием противопоказан пациентам, постоянно
применяющим сульфаниламидные антидиабетич еские препараты
(букарбан, глипизид, изодибут, хлорпропамид), а также пациен там, страдающим мочекаменной болезнью, паренхиматозными за болеваниями почек.
Фторхинолоны следует назначать пожилым людям с осторож ностью ввиду возможности развития нарушений це нтральной нервной системы (головные боли, расстройство сна, депрессия,
нарушение координации движений и т.д.). Кроме того, эти пре параты могут вызывать судороги, парестезии, нарушения зрения.
Особенности применения лекарственных средств у женщин в период
беременности
Лечение женщин в период беременности является наиболее
сложной проблемой клинической фармакологии, с которой при ходится сталкиваться медицинским работникам вне зависимости
от профиля их деятельности. При этом основным и наиболее сложным вопросом является соотношение степени пользы и риска при
назначении того или иного ЛС. Это во многом обусловлено тем,
что организм беременной женщины функционирует как единая
система мать—плацента—плод.
Практические медицинские работники, безусловно, об язаны
знать этот раздел клинической фармакологии, так как, согласно
некоторым статистическим данным, новорожденный в среднем уже
имеет контакт с 18-ю Л С, а у '/ 3 из новорожденных имеются
побочные реакции на препарат, который во время беременности
принимала его мать. Более того, у 3 —5 % новорожденных
выявляются пороки развития, обусловленные повреждающим
действием ЛС на плод.
Сложность этой проблемы усугубляется тем, что, с одной сто роны, женщина может принимать Л С еще до того, как она узнает
о своей беременности, т.е. в первые 2 —3 недели от момента зачатия, а с другой стороны, тем, что некоторые ЛС могут влиять на
процессы формирования и функционирования половых клеток как
отца, так и матери еще до наступления беременности.
В силу этого медицинский рабо тник должен рассматривать каждую пациентку детородного возраста как потенциальную беременную.
Только в этом случае риск токсического воздействия ЛС на
организм матери и плода будет сводиться к минимуму, а женщи на
может получить своевременную рекомендаци ю о необходимости
применения противозачаточных средств при прохождении курса
лечения препаратами, обладающими потенциально возмож ным
повреждающим воздействием на плод. В тех же случаях, когда
женщина уже беременна, медицинский работник, назначая то или
иное ЛС, обязан объяснить женщине возможный риск и пользу от
его назначения. И только после этого, с ее согласия, назначить тот
или иной препарат. Это необходимо не для снятия ответствен ности с медицинского работника за возможные неблагоприятные
последствия лечения, а для того, чтобы беременная женщина
максимально внимательно выполняла рекомендации и в случае
появления каких-либо отклонений от нормы, например умень шение или усиление двигательной активности плода или появле ниевыделений из влагалища, сразу обратилась в профильное медицинское учреждение.
Следует также помнить, что, к сожалению, в настоящее время до
конца не изучены особенности воздействия ЛС на плод. Вслед ствие этого не следует назначать беременным женщинам каких бы
то ни было ЛС без строгих на то показаний.
В случае необходимости назначения ЛС беременной женщине их
безопасность следует оценивать по критериям риска, разрабо танным американской администрацией по контролю за лекарства ми и пищевыми продуктами (FDA).
Группа А — лекарства, которые приняли большое количество
беременных и женщин детородного возраста без каких -либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных анома лий
или повреждающего действия на плод.
Группа В — лекарства, которые принимались ограниченным
количеством беременных и женщин детородного возраста без ка ких-либо доказательств их влияния на частоту врожденных ано малий или повреждающего действия на плод. При этом в исследо ваниях на животных не выявлено увеличения частоты поврежде ний плода или такие результаты получены, но не доказана зави симость полученных результатов от действия препарата.
Группа С — лекарства, которые в исследованиях на животных
продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое дей ствие. Имеются подозрения, что они могут вызвать обра тимое повреждающее воздействие на плод или новорожденных (обуслов ленное фармакологическими свойствами), но не вызывающее
врожденных аномалий. Контролируемые исследования на людях не
проводились.
Группа D — лекарства, вызывающие или подозреваемые в том,
что они могут вызвать врожденные аномалии или необратимые
повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потен циальной пользой от применения лекарственного препарата.
Группа X — лекарства с высоким риском развития врожден ных
аномалий или стойких повреждений плода, поскольку име ются
доказательства их тератогенного (дословный перевод — «производство уродств») или эмбриотоксического действия как у жи вотных, так и у человека. Эту группу ЛС не следует применять во
время беременности.
Повышение чувствительности или уязвимости тканей плода к
токсическому действию ЛС обусловлено тем, что в его быстро
растущих органах происходит множественное деление клеток. Во
время этого периода токсическое действие ЛС на организм плода
может реализоваться в разрушени и межклеточных сочленений,
деформации клеток и даже прекращении их роста. После рождения
ребенка это может проявляться в виде дефектов развития
конкретных органов или тканей организма и/или задержкой как
общего, так и психического развития. В настоящее время
доказано, что чем меньше срок беременности, т.е. чем меньше
развит эмбрион, тем большее повреждающее действие на него
могут оказать ЛС. Исходя из этого, выделяют следующие
критические периоды в жизни плода, в кото рые он наиболее
чувствителен к повреждающему действию ЛС:
от момента зачатия по 10-й день; в этот период токсическое
действие ЛС, как правило, приводит к гибели плода;
с 11-го по 28-й день (период органогенеза); в этот период про является собственно тератогенное (способное вызывать наруше ния
внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям
развития) действие ЛС; конкретный вид порока развития обус ловлен сроком беременности (сроком жизни плода), т.е. какой
конкретный орган или функциональные системы формируются в
период токсического воздействия ЛС; в подавляющем большин стве случаев после окончания формирования органа или функци ональной системы ЛС уже не оказывает на них собственно терато генного действия;
от начала 4-й недели до начала 9-й; как правило, ЛС уже не
оказывают собственно тератогенного действия, но высок риск за держки развития (роста) плода;
с 9-й недели до окончания беременности (плодный период); в
это время ЛС обычно не вызывают задержки развития органов и
тканей плода, однако в результате их токсического действия на
плод возможно нарушение функций органов и систем организма в
постнатальный период и реализация различных поведенческих
аномалий;
период, непосредственно предшествующий родам, или в пери од
родов; неадекватное использование ЛС в это время может ухуд шить течение неонатального периода (от момента рождения по 28 -
й день жизни ребенка). Например, применение симпатолитика ре зерпина непосредственно перед родами может привести к обструк ции дыхательных путей, анорексии и летаргии новорожденных.
6 .2 .1 . Особенности фармакокинетики лекарственных средств у женщин
в период беременности
Необходимо помнить, что во время беременности существен но
изменяется фармакокинетика ЛС, а патологически протекаю щая
беременность вносит дополнительные изменения в фармако кинетику препаратов.
Особенности всасывания ЛС. Всасывание (абсорбция) ЛС у
женщин в период беременности существенно изменено.
В_связи_с_ понижением у беременных тонуса желудочно кишечного тракта липофильные ЛС будут дольше находиться в
просвете кишечника, т.е. их всасывание возрастает. Напротив,
вследствие того, что у женщин в период оеремённости секреторная
способность желудка понижена, ЛС, имеющие низкую
растворимость А т. е. гидрофильные препараты, будут всасываться
хуже. Кроме того, следует помнить, что у жен щин в период
беременности скорость опорожнения желудка и кишечника
непостоянна. Всасывание существен но зависит от того, поступил
ли препарат в желудок вне связи с приемом пищи, жидкой или
твердой пищей, и т.д.
_У,-беременных изменяется скорость всасывани я ЛС и при их
ректальном введении. Это обусловлено механическим сдавлива нием увеличенной маткой вен малого таза и нижней полой вены,
что препятствует нормальному оттоку крови от прямой кишки и,
как следствие этого, снижению скорости поступления ЛС в сис темный кровоток.
Напротив, при ингаляциото А способе введения ЛС скорость их
всасывания может возрастать. Это связано с тем, что у бере менных, как правило, увеличивается дыхательный объем легких и,
следовательно увеличивается кровоток в сосудах легких и газо обмен.
У беременных увеличена масса подкожной жировой клетчат ки
на 3—4 кг. Это приводит к замедлению скорости всасывания ЛС
при п/к введении и в/м в области ягодиц и верхней трети бедра
вследствие замедления в них скорости кровотока.
Особенности распределения ЛС. У женщин во время беремен ности, как правило, увеличивается объем циркулирующей плаз мы
(в среднем на 30—40 %) и до 5—8 л возрастает объем внекле точной жидкости, что, в свою очередь, может оказать существен ное влияние на объем распределения ЛС. Естественно, что увеличение объема распределения ЛС повлечет за собой понижение кон -
центрации препарата в плазме крови, т.е. уменьшение его терапев тического действия. Как уже было отмечено выше, у беременных
возрастает масса жировойлхщи, вследствие чего липофильные ЛС
могут в ней кумулироваться и реализовывать свои токсические эф фекты. Вместе с тем, с начала второго триместра беременности в
плазме крови понижается содержание белков, прежде всего альбу мина. Снижение уровня концентрации альбуминов в плаз ме крови
уменьшает количество связанного с ними препарата, т.е. увеличи вается свободная (не связанная с белками) его фракция. Увеличе ние-концентрации-не связанного с белком активного ЛС может
привести к проявлению его токсического действия даже в случае
применения его в средних терапевтических дозах.
Особенности биотрансформации ЛС. У женщин в период бере менности изменяется скорость биотрансформации ЛС в печени,
что связано с некоторым снижением у них активности фермен тов
печени. Однако следует помнить, что биологически активные
вещества, вырабатывающиеся в организме, могут существен но
влиять на активность печеночных ферментов, принимающих
участие в биотрансформации ЛС. Например, уровень прогесте рона
во время беременности увеличивается приблизительно в 10 раз.
Прогестерон в определенной мере тормозит активность
печеночных ферментов, чем обусловлена относительно низкая
метаболическая активность ферментов печени. Вместе с тем, при
позднем токсикозе беременных в их организме существенно повы шается уровень 6-(3-гидрокортизола, что влечет за собой актива цию систем микросомального окисления в печени, т.е. повыше ние
скорости биотрансформации ЛС. Тащмобразом, в зависимости от
срока беременности и уровня биологически активных деществ в
организме возможно или усиление, или замедление
биотрансформации ЛС, что, естественно, требует коррекции доз
назначенных препаратов.
Особенности экскреции ЛС. У женщин в период беременности
фармакокинетика ЛС изменена и на уровне их выведения. Извест но, что, с одной стороны, увеличивается скорость клубочковой
фильтрации, а с другой — увеличивается реабсорбция в почечных
канальцах. В силу этого элиминация многих ЛС и биологически
активных веществ существенно и разнонаправленно изменяется.
Так, например, скорость элиминации глюко зы возрастает, а экскреция ионов Na уменьшается. Вместе с тем, необходимо по мнить,
что увеличение скорости клубочковой фильтрации у бере менных
относительна, так как у них ток плазмы через почки уве личивается
приблизительно до 100 %, а скорость клубочко вой фильтрации
возрастает лишь на 70 %. Кроме того, у беременных рН мочи
имеет тенденцию к увеличению, т.е. к защелачиванию, что влечет
за собой изменение ионизации ЛС и величины их реаб -сорбции в
канальцах нефрона.
Изменение фармакокинетики Л С во время б еременности существенным образом может влиять на их фармакодинамику и тем
самым усиливать или уменьшать конечный терапевтический эф фект. Более того, изменение фармакокинетики ЛС может привес ти
к проявлению токсического действия препаратов. Следует осо бенно подчеркнуть, что в некоторых случаях изменения фармако кинетики ЛС, практически не влияющих на организм матери,
могут оказать существенное повреждающее действие на плод.
Особенности плацентарной фармакокинетики ЛС. Особая роль в
формировании реакции плода на ЛС принадлежит плаценте. Спо собность плаценты «пропускать» или «не пропускать» ЛС зависит
от 4-х основных факторов:
функционального состояния плаценты и активности ее фер ментных систем;
особенностей кровотока через плаценту;
особенностей плацентарной фармакокинетики ЛС;
психо-эмоционального состояния матери.
Непосредственно к клинической фармакологии наибольшее
отношение имеют особенности взаимодействия ЛС на уровне пла цента—кровь—плод. Однако нельзя сбрасывать со счета и другие
вышеприведенные факторы.
Особенности функционального состояния плаценты и нали чие в
ней более 100 ферментов, безусловно, влияют на биотран сформацию ЛС, проходящих через плаценту.
Не менее важное влияние на проникновение и обратное выве дение ЛС оказывают особенности состояния кровообращения плаценты. Так, хорошо известно, что в последний триместр бере менности отмечается относительное снижение кровотока в мат ке.
А такие заболевания, как сахарный диабет, гипертоническая
болезнь, преэклампсия, эклампсия и многие д ругие приводят не к
относительному, а абсолютному снижению кровотока в бере менной матке, а следовательно, к уменьшению плацентарного
кровотока. Стрессовые ситуации, длительная депрессия также ока зывают негативное влияние на состояние кровоснабжения бере менной матки.
На плацентарную фармакокинетику ЛС могут влиять следую щие
факторы:
срок беременности;
физико-химические свойства лекарств;
скорость прохождения плацентарного барьера ЛС;
длительность действия ЛС;
особенности распределения ЛС в тканях и органах плода;
биотрансформация ЛС как в ткани плаценты, так и в органах и
тканях плода;
особенности элиминации ЛС через плаценту.
Переход ЛС через плацентарный барьер происходит путем диф фузии, активного транспорта и пиноцитоза. Следует помнить, что
«непроходимость» плаценты для ЛС относительна и во многом
зависит от ихконцентрации в плазме крови матери. С момента
зачатия до 32—35 недели беременности проницаемость плаценты
для Л С возрастает по мере ее роста и увеличения количества вор синок, т.е. по мере увеличения ее площади.
Ранее считали, что через плаценту к плоду могут проникнуть
только дипофильные ЛС, а от гидрофильных ЛС плод защищен
плацентарным~б*арьером. Однако в последнее время показано,
что цхидрофильные препараты могут проникать через плаценту.
Более того, гидрофильные препараты могут метаболизироваться в
тканях плаценты, в результате чего образуются еще более гидро фильные метаболиты.
В отличие от липофильных ЛС, которые легко экскретируются
SISESJoEjjAjiereo пр61шкаюТобратню в Организм матери, гидрофильные ЛС и их гидрофильные метаболиты экскретируются
плацентой крайне незначительно.
Следовательно, гидрофильные ЛХ1лЈСУТ в себе потенциальную
угрозу для плода, так как в отличие от липофильных препаратов
плохо экскретируются плацентой и кумули руются в ткани-ттяоДа
или околоплодной жидкости. Следует подчеркнуть, что в третьем
триместре беременности и липофильные ЛС имеют тенденцию
накаТГливаться в тканях плода."
—
Преодолев плацентарный барьер, ЛС попадают в организм пло да, где подвергаются специфическим фармакокинетическим изменениям. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пу почную вену. Далее 60—80 % крови и, следовательно, растворен ных в ней ЛС попадает в систему воротной вены печени плода, а
20—40 % через венозный проток непосредс твенно в нижнюю полую вену, а оттуда в системный кровоток, т.е. 20 —40 % попавшего
в организм плода Препарата не подвергается пресистемной эли минации в печени плода.
В связи с тем, что концентрация белка в плазме крови плода
значительно ниже, чем в плазме крови матери, ббАшшячасть ЛС,
попавшего в кровеносное русло плода, находится в нем в
свободном, т.е. активном состоянии, в связи с чем возрастает
опасность его повреждающего действия на органы и ткани пло -даА
особенно на его центральную нервную систему. Это обуслов лено
тем, что ЦНС плода получает значительно больший про цент крови
от сердечного выброса, чем ЦНС новорожденных. Следует
учитывать и тот факт, что печень ( главный защитный орган) у
плода недостаточно развита. В силу этого, дезинтокси -кационная и
метаболизирующая активность печени незначитель ны.
Бжугрансформация ЛС в печени плода протекает существен но
медленнее, чем в постнатальном периоде, вследствие низко й
активности отдельных печеночных ферментов и/или полного их
отсутствия. Помимо печени, метаболизм ЛС в организме плода
может происходить в поджелудочной железе, надпочечниках и
половых железах.
Выделительная система плода состоит из двух функциональ ных
систем: первой (главнойА Аплаценты и ВТОРОЙ — собственно
почек плода. Плацента является выделительным органом плода для
липофильныхЛС", гидрофильные ЛС плацентой экскретиру -ются
плохо и вследствие этого имеют тенденцию к кумуляции в
организме плода. Почки плода к концу беременности выделяют
15—20 мл мочи в 1 ч. Скорость и эффективность экскреции почка ми плода ЛС пропорциональна степени их развития и функцио нальной активности нефрона. ЛС, попав в амниотическую жид кость, могут подвергаться обратной реаб сорбции в организм плода. Это обусловлено тем, что ЛС, растворенные в амниотической
жидкости, попадая в кишечник плода, могут снова поступить в
системный кровоток, что, естественно, увеличивает время их воз действия на организм плода и повышает риск токси ческого действия. Скорость поглощения амниотической жидкости плодом к
концу беременности составляет 5 —7 мл/ч. Кроме того, кожа плода
проницаема для воды и вследствие этого может экскретировать
(поглощать) из амниотической жидкости гидрофильные ЛС.
По способности оказывать повреждающее действие на плод
лекарственные средства делятся на 3 группы.
1группа. Лекарственные средства с высоким риском развития
повреждающего действия на плод, применение которых во время
беременности обязательно требует ее прерыв ания:
иммунодепрессанты (например, азатиоприн). Эти препараты
действуют не только на эмбрион, но и на женские (до 6 —12 мес) и
мужские (до 3 мес) половые клетки до периода зачатия, т.е. если
азотиоприм был назначен небеременной женщине детород ного
возраста, то риск повреждающего действия на плод в случае
беременности сохраняется в течение 1 года от момента окончания
приема препарата;
.антибиотики группы цефалоспоринов (цефадроксил, цефазо -лин,
цефалексин, цефалотин, цефапирин, цефиксим, цефоди -зим,
цефотаксим, цефнодоксим, цефрадин, цефтазидим, цефр -тиаксон,
цефуроксим);
противогрибковые антибиотики (амфотерицин, микогептин и
др.);
цитостатики (метотрексат, винкристин, фторурацил, цикло фосфан) вызывают нарушение обмена фолиевОй кислоты. При менение их в ранние сроки беременности приводит к гибели эм бриона, а в поздние — к деформации лицевой части черепа и
нарушению скорости его окостенения;
противоопухолевые антибиотики (блеомицин, рубомицин,
эпирубицин и др.).
I I группа. Лекарственные средства, применение которых в перBbi&j— 10 недельбеременности в большинстве случаев может выз вать гибель эмбриона и/или самопроизвольный выкидыш:
нейролептики (аминазин, неулептил, модитен и др.);
препараты лития-(лития карбонат, лития оксибутират);
антипаркинсонические препараты, обладающие центральным М холиноблокирующим действием (беллазон, динезин, норакин,
тропацин, циклодол и др.);
противосудорожные препараты (дифенин, карбамазепин).
нестероидные противовоспалительные средства (мелоксикам,
напроксен, пироксикам, фенилбутазон и др.);
антикоагулянты непрямого действия (неодикумарин, синку -мар
и др.); антидиабетические препараты для приема внутрь (букарбан,
гликвидон, изодибут и др.);
глюкокортикостероиды (кортизон, преднизолон, триамцино -лон,
дексаметазон, метилпрендизолон, флудрокортизон и др.);
препараты для лечения заболеваний щитовидной железы (тиа мазол, йодиды);
антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин);
противомалярийные лекарственные средства (плаквенил, хин гамин, хинин и др.);
содержащие алкоголь Л С
III группа. Лекарственные средства умеренного риска:
трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин и
ДР.);
транквилизаторы — карбаминовые эфиры пропандиола (меп робамат);
-~ШЩ]^рксинстт^ШЈлрещраты — производные левопы;
препараты, содержащие женские половые гормоны — эстрогены;
— ' -- '
сульфаниламиды;
препарат для лечения протозойных инфекций — метронидазол.
6 . 2 . 2 . Особенности назначения некоторых групп лекарственных
средств женщинам в период беременности
Лекарственные средства для наркоза. ЛС для наркоза, например
эфир, легко проникает через плаценту и может вызвать угнетение
дыхания плода, поэтому его назначение для обезболивания родов
и кесарева сечения нерационально. Для этой цели желательно ис пользовать предион, который медленно проходит через плаценту и
быстро метаболизируется организмом плода.
Снотворныелекарственные средства. Барбитурата (барбитал, фенобарбитал, этаминал натрия и др.) легко проникают через пла центу. Возможно угнетение дыхательного центра; при этом и х
концентрация в центральной нервной системе плода выше, чем у
матери. Применение этой группы снотворных, особенно в после дние недели беременности, нерационально. Беременным в каче стве
снотворного средства можно назначать седуксен (в умерен ных
дозах). Однако в последние недели беременности прием се дуксена
следует прекратить, поскольку препарат (и другие транк вилизаторы — производные бензодиазепина), как и барбитураты,
может вызвать угнетение дыхательного центра плода.
Нейролептики. Аминазин ранее широко применяли для лече ния
токсикоза беременных, так как он не обладает тератогенным
действием. Однако в последнее время появились сообщения о том,
что препарат может вызвать ретинопатию и оказать гепатотокси ческое действие на плод.
Противосудорожные препараты. Абсолютно противопоказаны
аминоглютемид, баклофен, вальпроат, триметин, суксилеп. При менение противосудорожного ЛС дифенина у беременных при близительно в 10 % случаев вызывает н арушения внАггщутробного развития гщша, проявляющиеся в нарушении строения лицевого
нерва, аномалиях развития сердца и половых органов, отсут ствии
ногтей и т.д. В силу этого использование дифенина нецеле сообразно.
Вместе с тем, из-за невозможности отказаться при соответ ствующих показаниях от применения противоэпилепт ических
средств менее опасным является применение фенобарбитала, гек самедина или клоназепама. При этом, однако, следует помнить,
что эти препараты могут вызвать коагулопатию у новорожденных.
Для ее профилактики назначают витамин К. Еще раз необходимо
подчеркнуть, что все противосудорожные ЛС могут оказывать по вреждающее воздействие на плод, в том числе вызывать атрезию
ануса, дислокацию бедра, гипоплазию ногтей, неполное закры тие
спинномозгового канала и т.д. Рекомендуемым препаратом для
лечения судорожного синдрома, т.е. препаратом выбора, у
беременных является сульфат магния, однако следует помнить, что
он может вызывать гипокальциемию и неонатальные невро логические расстройства.